CN113968876A - 一种利格列汀二聚体杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利格列汀二聚体杂质的制备方法。本发明是以利格列汀粗品为原料，利格列汀在偶氮类催化剂及酸作用下得二聚杂质化合物I。本发明提供的合成方法简单，且该方法所得利格列汀杂质化合物I纯度高，收率高，该杂质化合物可作为利格列汀成品检测标准中的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利格列汀二聚体杂质的制备方法。
背景技术
利格列汀(linagliptin)，化学名为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮；分子式：C25H28N8O2；分子量：472.54； CAS登记号:668270-12-0，结构式如下：
利格列汀是德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物，是一种选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，于2011年5月2日经美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta，2013年4月，利格列汀获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准在中国上市销售，临床结果已经显示该类药物具有良好的降糖效果，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性。。
原研在其专利文献WO200551950公开了一种利格列汀工业化制备工艺，该工艺是以8- 溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤(化合物A)为起始原料，在碱性条件下与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物B)发生亲核取代反应生成8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物C)，基团保护的哌啶衍生物(化合物D)取代化合物C的8位溴原子生成化合物E，最后经过脱保护基，生成终产品利格列汀再精制得利格列汀精品，合成路线如下：
按照上述成盐的方法合成利格列汀时发现了的二聚杂质I，其结构如下所示：
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发高效的杂质合成路线定向合成工艺中所产生的杂质，以便获得杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)也是十分重要的工作。
目前用于利格列汀杂质I对照品主要通过从利格列汀中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定利格列汀杂质化合物I的制备方法，提供合格的对照品，能够对曲格列汀的质量控制起到积极的作用。
目前对于该利格列汀杂质I的制备方法未见文献报道。因此，为利格列汀杂质I探究一种生产成本低，操作简便、收率更高的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种利格列汀杂质化合物I的制备方法，该杂质化合物可作为利格列汀成品检测标准中的杂质对照品，用于利格列汀生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、原料易得、操作简单、样品纯度高。
一种如式I所示的利格列汀杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：室温下，将化合物II溶于混合溶剂中搅拌溶解，加入催化剂及酸，控温搅拌至反应结束，得目标化合物I，合成路线如下：
优选地，所述催化剂选自偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异戊腈、2,2'-二羟基偶氮苯、 4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)中的一种或其组合，其中特别优选偶氮二异丁酸二甲酯。
优选地，所述酸选自盐酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、草酸中的一种或其组合，其中特别优选盐酸。
优选地，所述酸的浓度为1M～4M，其中特别优选2M。
优选地，所述的化合物II、催化剂、酸的投料摩尔比为1：0.08～0.5：1.0～1.8，其中特别优选1：0.1：1.1。
优选地，所述的混合溶剂为下列物质中的一种与二氯甲烷的组合：乙醇、乙腈、甲醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种，其中特别优选二氯甲烷/乙醇的混合溶剂。
优选地，所述的混合溶剂中二氯甲烷和其他溶剂体积比为8～15：1，其中特别优选10： 1。
优选地，所述反应温度为30～50℃。
在一优方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应液减压浓缩至浑浊，降温至15～20℃，加入甲基叔丁基醚，继续搅拌，过滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，45℃真空干燥，得利格列汀二聚体杂质I。
所述的式I化合物可转化为药学上可接受的盐、溶剂化物。
所述的式I化合物，及其盐或溶剂化物可在检测利格列汀中间体、原料药和/或制剂中的应用。
综上，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一条简便高效的制备利格列汀杂质化合物I的方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高。
2.提供的利格列汀二聚杂质化合物I，其可作为杂质对照品，用于生产过程中的利格列汀的质量控制。
附图说明
图1：化合物I的质谱图谱；
图2：化合物I的核磁氢谱；
图3：化合物I的核磁碳谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
化合物I的表征：
化合物I的质谱：MS(ESI+)：957.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(t,2H),7.87(dd,2H),7.75(m,2H),7.51(m,2H),5.52(m,4H),4.83(m,4H),3.63(m,2H),3.63-3.21(m, 8H),3.52(s,3H),3.49(s,3H),3.42(m,2H),3.21(m,2H),2.86(s,3H),2.04-1.59(m,4H), 1.90-1.73(m,4H),1.76(t,3H),1.70(t,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ168.70,168.48, 161.19,160.84,155.95,155.86,154.47,154.39,151.94,151.88,150.16,149.97,147.97,147.92, 133.80,133.41,129.18,128.90,127.37,126.84,124.95,124.16,123.22,122.65,104.76,104.63, 81.64,81.51,73.37,73.16,55.54,53.64,53.50,50.77,46.44,46.36,43.27,35.84,35.77,31.56, 30.98,29.92,29.87,29.32,23.49,22.72,21.83,3.76。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
将化合II即利格列汀(94.51g，0.2mol)加入二氯甲烷和乙醇(400ml，V二氯甲烷：V乙醇＝10:1) 的混合溶剂中搅拌溶解，依次加入偶氮二异丁酸二甲酯(4.61g，0.02mol)，盐酸(110ml， 2.0mol/L)，加热至35℃反应10h左右，减压浓缩至浑浊，降温至15～20℃，加入甲基叔丁基醚(200ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用冷的乙醇(100ml，0～5℃)淋洗，45℃真空干燥 12h，得利格列汀二聚体杂质I，收率97.12％，HPLC纯度99.91％。
实施例2
将化合物II即利格列汀(94.51g，0.2mol)加入二氯甲烷和四氢呋喃(400ml，V二氯甲烷： V四氢呋喃＝10:1)的混合溶剂中搅拌溶解，依次加入偶氮二异丁酸二甲酯(3.68g，0.016mol)，甲酸(220ml，1mol/L)，加热至30℃反应10h左右，减压浓缩至浑浊，降温至15～20℃，加入甲基叔丁基醚(200ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用冷的乙醇(100ml，0～5℃)淋洗， 45℃真空干燥12h，得利格列汀二聚体杂质I，收率93.40％，HPLC纯度99.82％。
实施例3
将化合物II即利格列汀(94.51g，0.2mol)加入二氯甲烷和乙腈(400ml，V二氯甲烷：V乙腈＝10:1)的混合溶剂中搅拌溶解，依次加入偶氮二异丁酸二甲酯(23.03g，0.1mol)，乙酸(110ml，2mol/L)，加热至50℃反应10h左右，减压浓缩至浑浊，降温至15～20℃，加入甲基叔丁基醚(200ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用冷的乙醇(100ml，0～5℃)淋洗，45℃真空干燥12h，得利格列汀二聚体杂质I，收率89.85％，HPLC纯度99.31％。
实施例4
将化合物II即利格列汀(94.51g，0.2mol)加入二氯甲烷和异丙醇(500ml，V二氯甲烷：V异丙醇＝10:1)的混合溶剂中搅拌溶解，依次加入偶氮二异丁酸二甲酯(0.23g，0.001mol)，苯甲酸(55ml，4mol/L)，加热至25℃反应10h左右，减压浓缩至浑浊，降温至15～20℃，加入甲基叔丁基醚(200ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用冷的乙醇(100ml，0～5℃)淋洗， 45℃真空干燥12h，得利格列汀二聚体杂质I，收率82.35％，HPLC纯度98.81％。
实施例5
将化合物II即利格列汀(94.51g，0.2mol)加入二氯甲烷和甲醇(500ml，V二氯甲烷：V甲醇＝10:1)的混合溶剂中搅拌溶解，依次加入偶氮二异丁酸二甲酯(36.84g，0.16mol)，草酸(110ml，2mol/L)，加热至55℃反应8h左右，减压浓缩至浑浊，降温至15～20℃，加入甲基叔丁基醚(200ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用冷的乙醇(100ml，0～5℃)淋洗，45℃真空干燥12h，得利格列汀二聚体杂质I，收率82.85％，HPLC纯度98.99％。
实施例6
将化合物II即利格列汀(94.51g，0.2mol)加入二氯甲烷和乙醇(400ml，V二氯甲烷：V乙醇＝8:1)的混合溶剂中搅拌溶解，依次加入偶氮二异戊腈(3.85g，0.02mol)，盐酸(100ml，2.0mol/L)，加热至35℃反应10h左右，减压浓缩至浑浊，降温至15～20℃，加入甲基叔丁基醚(200ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用冷的乙醇(100ml，0～5℃)淋洗，45℃真空干燥 12h，得利格列汀二聚体杂质I，收率94.33％，HPLC纯度99.83％。
实施例7
将化合物II即利格列汀(94.51g，0.2mol)加入二氯甲烷和乙醇(500ml，V二氯甲烷：V乙醇＝15:1)的混合溶剂中搅拌溶解，依次加入2,2'-二羟基偶氮苯(4.28g，0.02mol)，盐酸(180ml， 2.0mol/L)，加热至35℃反应10h左右，减压浓缩至浑浊，降温至15～20℃，加入甲基叔丁基醚(200ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用冷的乙醇(100ml，0～5℃)淋洗，45℃真空干燥 12h，得利格列汀二聚体杂质I，收率91.11％，HPLC纯度99.60％。
实施例8
将化合物II即利格列汀(94.51g，0.2mol)加入二氯甲烷和乙醇(400ml，V二氯甲烷：V乙醇＝10:1)的混合溶剂中搅拌溶解，依次加入4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)(5.61g，0.02mol)，盐酸(100ml，4.0mol/L)，加热至35℃反应10h左右，减压浓缩至浑浊，降温至15～20℃，加入甲基叔丁基醚(200ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用冷的乙醇(100ml，0～5℃)淋洗， 45℃真空干燥12h，得利格列汀二聚体杂质I，收率87.85％，HPLC纯度99.23％。
Claims (9)
1.一种利格列汀二聚体杂质化合物I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：室温下，将化合物II溶于混合溶剂中搅拌溶解，加入催化剂及酸，控温搅拌至反应结束，得目标化合物I，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异戊腈、2,2'-二羟基偶氮苯、4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、草酸中的一种或其组合。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于所述酸的浓度为1M～4M。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II、催化剂、酸的投料摩尔比为1：0.08～0.5：1.0～1.8。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂为下列溶剂中的一种与二氯甲烷的组合：乙醇、乙腈、甲醇、异丙醇、四氢呋喃。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂中二氯甲烷和其他溶剂体积比为8～15：1。
8.一种权利要求1所述的式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物。
9.一种权利要求1所述的式I化合物及其盐或溶剂化物在检测利格列汀中间体、原料药和/或制剂中的应用。
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