CN113952513A - 一种抗衰败人工生物瓣膜及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗衰败人工生物瓣膜及其制备方法和应用。人工生物瓣膜制备方法为将瓣膜基底交替放入抗衰败溶液中和戊二醛溶液中浸泡，或者是将瓣膜基底交替放入戊二醛溶液中和抗衰败溶液中浸泡，即得。本发明通过多酚化合物、醛类化合物和胺基化合物制备抗衰败改性剂，并通过这种改性剂与人工生物瓣膜的强氢键作用和共价键作用，以及戊二醛与这种改性剂的共价键作用，提高了人工生物瓣膜的交联程度，有利于提升人工生物瓣膜的力学性能。同时，通过调整多酚化合物、醛类化合物和胺基化合物的种类，可以得到一系列多功能抗衰败改性剂，赋予人工生物瓣膜多种生物学功能，有效减少人工生物瓣膜钙化、凝血和排异反应等不良临床事件的发生。

Description

一种抗衰败人工生物瓣膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医学材料及医疗器械制备技术领域，具体涉及一种抗衰败人工生物瓣膜及其制备方法和应用。
背景技术
当前心血管疾病已成为严重威胁人民身体健康的重大疾病。随着人口老龄化的加速，心血管疾病的威胁还将进一步上升。心脏瓣膜病是发病率第三的心血管疾病，严重心脏瓣膜病患者需要进行瓣膜置换才能挽救患者的生命。外科手术置换瓣膜是治疗严重瓣膜疾病的传统策略。但开胸手术创伤大、恢复慢且风险高，因此近年来越来越多的患者更愿意接受经导管微创瓣膜置换手术，且循证医学证据表明其用于老年重度主动脉瓣狭窄人群的治疗效果不劣于甚至优于外科开胸换瓣手术。遗憾的是不论开胸瓣膜置换手术还是经导管微创瓣膜置换手术所使用的生物瓣膜都为动物源性的膜片，常为猪或牛的心包膜。这些生物瓣膜理论设计寿命10～15年，但随着植入体内时间的推移，将逐渐出现退化衰败，危及患者生活质量与生存时间。此外，随着经导管微创瓣膜置换手术适应症拓展至低危低龄重度瓣膜病患者，其预期生存年限更长，但未来也有更大的瓣膜衰败退化的风险。
目前所使用的人工生物瓣膜为戊二醛交联，植入体内后易发生钙化、凝血和排异反应。生物瓣膜的力学性能是其抗衰败的重要影响因素之一，然而目前缺乏可以在不降低人工生物瓣膜力学性能有效改性策略。因此，在不降低现有人工生物瓣膜力学性能的同时，还赋予其赋予其多种生物学功能，将有效延长现有人工生物瓣膜的抗衰败能看，对延长人工生物瓣膜的使用寿命和提高患者的生活质量具有重要的意义。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供一种抗衰败人工生物瓣膜及其制备方法和应用，以克服上述背景技术中问题，旨在提高人工生物瓣膜的抗衰败能力，延长人工生物瓣膜的使用寿命。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是提供一种抗衰败人工生物瓣膜及其制备方法和应用。抗衰败人工生物瓣膜的制备方法包括以下步骤：
将瓣膜基底交替放入抗衰败溶液中和戊二醛溶液中浸泡，或者是将瓣膜基底交替放入戊二醛溶液中和抗衰败溶液中浸泡，即得；抗衰败溶液由多酚化合物、醛类化合物和胺基化合物在水溶液中形成的混合物，混合物三类化合物的质量比为1～100:1～100:1～100。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，瓣膜基底为脱细胞后的猪心包膜或牛心包膜。
进一步，瓣膜基底在戊二醛溶液中的浸泡过程为：
将瓣膜基底膜浸泡于质量浓度为0.2％～5％、pH值为0.5～12的戊二醛溶液中，于4～40℃下超声振荡2～96h。
进一步，瓣膜基底在抗衰败溶液中的浸泡过程为：
将瓣膜基底浸泡于质量浓度为0.001％～20％、pH值为0.5～12的抗衰败溶液中，于4～40℃下超声振荡2～96h。
进一步，多酚化合物为儿茶素、表儿茶素、没食子酚儿茶素、表没食子酚儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸、茶多酚、花青素、原花青素、虾青素、橙皮素、姜黄素和茶黄素中的至少一种。
进一步，醛类化合物为甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、戊二醛、肉桂醛、香草醛、聚乙二醇醛基、甘油醛和儿茶醛中的至少一种。
进一步，胺基化合物为甘氨酸、丙氨酸、色氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、缬氨酸、谷氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、聚乙二醇胺基、胺基磷酸胆碱、多巴胺、4-氨基-TEMPO、3-氨基-1,2-丙二醇、半胱胺、乙醇胺、丙炔胺、牛磺酸、氮杂二苯并环辛炔胺、3-氨基苯乙炔、4-乙炔基苯胺和2-氨基苯乙炔中的至少一种。
进一步，抗衰败溶液还包括肝素、聚磺酸、透明质酸、精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚精氨酸中的至少一种。本发明在抗衰败溶液中添加上述组分，可以调控瓣膜表面电位，从而提升瓣膜的抗凝作用。
本发明还公开了一种抗衰败人工生物瓣膜，抗衰败人工生物瓣膜经过上述方法制备得到。
本发明还公开了抗衰败人工生物瓣膜可以用于制备心血管疾病治疗装置。
本发明的有益效果是：
本发明通过多酚化合物、醛类化合物和胺基化合物制备具有多种功能的抗衰败改性剂，并通过这种改性剂与人工生物瓣膜的强氢键作用和共价键作用，以及戊二醛与这种改性剂的共价键作用，提高了人工生物瓣膜的交联程度，有利于提升人工生物瓣膜的力学性能。同时，通过调整多酚化合物、醛类化合物和胺基化合物的种类，可以得到一系列多功能抗衰败改性剂，赋予人工生物瓣膜多种生物学功能，有效减少人工生物瓣膜钙化、凝血和排异反应等不良临床事件的发生。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的技术方案进行描述，显然，所描述实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
一种抗衰败人工生物瓣膜，本实施例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将表没食子儿茶素没食子酸酯、甲醛和3-氨基-1,2-丙二醇按10:1:3的质量比混合，再将混合物共溶于水中形成质量浓度为1％的抗衰败溶液，并将抗衰败溶液的pH值调节至7.4；
S2：将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于抗衰败溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净；
S3：将经过S2处理后的猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH值为7.4的戊二醛溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡48h，然后取出交联后的猪心包瓣膜并用清水清洗干净，制得具有抗衰败能力的人工生物瓣膜。
实施例2
一种抗衰败人工生物瓣膜，本实施例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为5％、pH值为10的戊二醛溶液中，于27℃下以20kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净；
S2：将儿茶素、甲醛和聚乙二醇胺基(分子量1000)按10:2:3的质量比混合，再将混合物共溶于水中形成质量浓度为2％的抗衰败溶液，并将抗衰败溶液的pH值调节至7.4；
S3：将经过S1处理后的猪心包瓣膜浸泡于抗衰败溶液中，于27℃下以20kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净，制得具有抗衰败能力的人工生物瓣膜。
实施例3
一种抗衰败人工生物瓣膜，本实施例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将儿茶素、甲醛和聚乙二醇胺基(分子量1000)按10:2:3的质量比混合，再将混合物共溶于水中形成质量浓度为2％的抗衰败溶液，并将抗衰败溶液的pH值调节至7.4；
S2：将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于抗衰败溶液中，于25℃下以20kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净；
S3：将经过S2处理后的猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH值为7.4的戊二醛溶液中，于25℃下以20kHz的频率超声振荡48h，然后取出猪心包瓣膜并用清水清洗干净；
S4：将经过S3处理后的猪心包瓣膜再次浸泡于S1所得抗衰败溶液中，于25℃下以20kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用清水清洗干净，制得具有抗衰败能力的人工生物瓣膜。
实施例4
一种抗衰败人工生物瓣膜，本实施例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将茶多酚、戊二醛和丙氨酸和肝素按10:1:5的质量比混合，再将混合物共溶于水中形成质量浓度为0.5％的抗衰败溶液，并将抗衰败溶液的pH值调节至1；
S2：将脱细胞牛心包瓣膜浸泡于抗衰败溶液中，于40℃下以10kHz的频率超声振荡24h，然后取出牛心包瓣膜并用生理盐水清洗干净；
S3：将经过S2处理后的猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为0.2％、pH值为1的戊二醛溶液中，于40℃下以10kHz的频率超声振荡12h，然后取出交联后的牛心包瓣膜并用清水清洗干净，制得具有抗衰败能力的人工生物瓣膜。
实施例5
一种抗衰败人工生物瓣膜，本实施例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH值为10的戊二醛溶液中，于5℃下以40kHz的频率超声振荡72h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净；
S2：将姜黄素、肉桂醛和多巴胺按1:1:1的质量比混合，再将混合物共溶于水中形成质量浓度为5％的抗衰败溶液，并将抗衰败溶液的pH值调节至10；
S3：将经过S1处理后的猪心包瓣膜浸泡于抗衰败溶液中，于5℃下以40kHz的频率超声振荡48h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净，制得具有抗衰败能力的人工生物瓣膜。
实施例6
一种抗衰败人工生物瓣膜，本实施例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将表没食子儿茶素没食子酸酯、甲醛、3-氨基-1,2-丙二醇和肝素按10:1:3:1的质量比混合，再将混合物共溶于水中形成质量浓度为1％的抗衰败溶液，并将抗衰败溶液的pH值调节至7.4；
S2：将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于抗衰败溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净；
S3：将经过S2处理后的猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH值为7.4的戊二醛溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡48h，然后取出交联后的猪心包瓣膜并用清水清洗干净，制得具有抗衰败能力的人工生物瓣膜。
对比例1
一种抗衰败人工生物瓣膜，本对比例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH为7.4的表没食子儿茶素没食子酸酯溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净；
S2：将经过S1处理后的猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH值为7.4的戊二醛溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡48h，然后取出交联后的猪心包瓣膜并用清水清洗干净，制得具有抗衰败能力的人工生物瓣膜。
对比例2
一种抗衰败人工生物瓣膜，本对比例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH为7.4的3-氨基-1,2-丙二醇溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净；
S2：将经过S1处理后的猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH值为7.4的戊二醛溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡48h，然后取出交联后的猪心包瓣膜并用清水清洗干净，制得具有抗衰败能力的人工生物瓣膜。
对比例3
一种抗衰败人工生物瓣膜，本对比例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将表没食子儿茶素没食子酸酯和甲醛10:1的质量比混合，再将混合物共溶于水中形成质量浓度为1％的抗衰败溶液，并将抗衰败溶液的pH值调节至7.4；
S2：将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于抗衰败溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净；
S3：将经过S2处理后的猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH值为7.4的戊二醛溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡48h，然后取出交联后的猪心包瓣膜并用清水清洗干净，制得具有抗衰败能力的人工生物瓣膜。
对比例4
一种抗衰败人工生物瓣膜，本对比例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将表没食子儿茶素没食子酸酯和3-氨基-1,2-丙二醇按10:3的质量比混合，再将混合物共溶于水中形成质量浓度为1％的抗衰败溶液，并将抗衰败溶液的pH值调节至7.4；
S2：将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于抗衰败溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净；
S3：将经过S2处理后的猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH值为7.4的戊二醛溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡48h，然后取出交联后的猪心包瓣膜并用清水清洗干净，制得具有抗衰败能力的人工生物瓣膜。
对比例5
一种抗衰败人工生物瓣膜，本对比例中的抗衰败人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
S1：将表没食子儿茶素没食子酸酯、甲醛和3-氨基-1,2-丙二醇按10:1:3的质量比混合，再将混合物共溶于水中形成质量浓度为1％的抗衰败溶液，并将抗衰败溶液的pH值调节至7.4；
S2：将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于抗衰败溶液中，于25℃下以40kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净，即得。
对比例6
一种交联人工生物瓣膜，本对比例中的交联人工生物瓣膜经过以下步骤制得：
将脱细胞猪心包瓣膜浸泡于质量浓度为1％、pH值为7.4的戊二醛溶液中，于27℃下以20kHz的频率超声振荡24h，然后取出猪心包瓣膜并用生理盐水清洗干净，即得。
结果分析
测定上述各实施例和对比例所得人工生物瓣膜的强度，结果列于表1中。
表1人工生物瓣膜的拉伸断裂应力
拉伸断裂应力
实施例1 37Mpa
对比例6 35Mpa
将上述各实施例和对比例所制得的人工生物瓣膜通过皮下植入手术植入到SD大鼠皮下，3个月后处死SD大鼠，并取出膜片，膜片消解后，通过电感耦合等离子光谱发生仪(ICP)测定钙离子的含量。结果列于表2中。
表2人工生物瓣膜的拉伸断裂应力
钙含量(钙离子重量/膜片重量)
实施例1 1.57μg/mg
对比例6 192.7μg/mg
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗衰败人工生物瓣膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将瓣膜基底交替放入抗衰败溶液中和戊二醛溶液中浸泡，或者是将瓣膜基底交替放入戊二醛溶液中和抗衰败溶液中浸泡，即得；所述抗衰败溶液由多酚化合物、醛类化合物和胺基化合物在水溶液中形成的混合物，混合物三类化合物的质量比为1～100:1～100:1～100。
2.根据权利要求1所述的抗衰败人工生物瓣膜的制备方法，其特征在于：所述瓣膜基底为脱细胞后的猪心包膜或牛心包膜。
3.根据权利要求1所述的抗衰败人工生物瓣膜的制备方法，其特征在于，瓣膜基底在戊二醛溶液中的浸泡过程为：
将瓣膜基底膜浸泡于质量浓度为0.2％～5％、pH值为0.5～12的戊二醛溶液中，于4～40℃下超声振荡2～96h。
4.根据权利要求1所述的抗衰败人工生物瓣膜的制备方法，其特征在于，瓣膜基底在抗衰败溶液中的浸泡过程为：
将瓣膜基底浸泡于质量浓度为0.001％～20％、pH值为0.5～12的抗衰败溶液中，于4～40℃下超声振荡2～96h。
5.根据权利要求1所述的抗衰败人工生物瓣膜的制备方法，其特征在于，所述多酚化合物为儿茶素、表儿茶素、没食子酚儿茶素、表没食子酚儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸、茶多酚、花青素、原花青素、虾青素、橙皮素、姜黄素和茶黄素中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的抗衰败人工生物瓣膜的制备方法，其特征在于，所述醛类化合物为甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、戊二醛、肉桂醛、香草醛、聚乙二醇醛基、甘油醛和儿茶醛中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的抗衰败人工生物瓣膜的制备方法，其特征在于，所述胺基化合物为甘氨酸、丙氨酸、色氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、缬氨酸、谷氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、聚乙二醇胺基、胺基磷酸胆碱、多巴胺、4-氨基-TEMPO、3-氨基-1,2-丙二醇、半胱胺、乙醇胺、丙炔胺、牛磺酸、氮杂二苯并环辛炔胺、3-氨基苯乙炔、4-乙炔基苯胺和2-氨基苯乙炔中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的抗衰败人工生物瓣膜的制备方法，其特征在于，所述抗衰败溶液还包括肝素、聚磺酸、透明质酸、精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚精氨酸中的至少一种。
9.采用权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的抗衰败人工生物瓣膜。
10.如权利要求9所述的抗衰败人工生物瓣膜在制备心血管疾病治疗装置中的应用。
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