CN118161340B

CN118161340B - 一种房水引流管

Info

Publication number: CN118161340B
Application number: CN202410592325.7A
Authority: CN
Inventors: 王克敏; 任冬妮
Original assignee: Mingche Biotechnology Suzhou Co ltd
Current assignee: Mingche Biotechnology Suzhou Co ltd
Priority date: 2024-05-14
Filing date: 2024-05-14
Publication date: 2024-07-05
Anticipated expiration: 2044-05-14
Also published as: CN118161340A

Abstract

本发明提供一种房水引流管，涉及医疗器械技术领域；房水引流管包括引流管本体，以及设置于所述引流管本体内的引流通道；所述引流通道为渐扩直径结构；所述引流管本体由A组分与B组分通过醛胺缩合交联反应制备而成；其中，所述A组分包括含氨基的高分子基体与抗粘附单体；所述抗粘附单体中同时包括两性离子、F元素以及氨基结构；所述B组分为醛基结构。本发明提供的房水引流管，引入具有渐扩直径结构的引流通道，使用过程中通过该渐扩直径来提供定向引流作用，提高引流效率。

Description

一种房水引流管

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种房水引流管。

背景技术

房水引流管是一种用于降低眼压的管状结构，可以微创植入；房水引流管内部设置有引流通道，通常房水引流管的外径仅为100-900μm，内径，即引流通道的直径为10-100μm，非常细小且柔软有弹性；将房水引流管植入后，房水通过其管状结构内部的引流通道流出；由于现有的房水引流管内部的引流通道多为等直径管道结构，导致引流效率受限，限制了引流管的应用。

发明内容

为了解决现有技术中房水引流管引流效率较低的问题，本发明提供了一种房水引流管，该房水引流管通过引入具有渐扩直径结构的引流通道来提供定向引流作用，使房水以更快的速率排向结膜下间隙,从而有助于提高房水引流管的引流效率，解决了现有技术中房水引流管引流效率较低的问题。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种房水引流管，包括引流管本体，以及设置于所述引流管本体内的引流通道；所述引流通道为渐扩直径结构；

所述引流管本体由A组分与B组分通过醛胺缩合交联反应制备而成；其中，

所述A组分包括含氨基的高分子基体与抗粘附单体；

所述抗粘附单体中同时包括两性离子、F元素以及氨基结构；

所述B组分为醛基结构。

可选地，所述抗粘附单体按照如下方法制备：

S11：将含丙烯酰氧基的两性离子与氨基酸进行迈克尔加成反应，得到中间产物I；

S12：将所述中间产物I与丙烯酰氧基环氧进行开环反应，得到中间产物II；

S13：将所述中间产物II与全氟酰氯进行取代反应，得到中间产物III；

S14：将所述中间产物III与多氨基结构进行迈克尔加成反应，得到抗粘附单体。

可选地，所述含丙烯酰氧基的两性离子中，阳离子为季铵盐结构。

可选地，所述含丙烯酰氧基的两性离子选自2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱中的至少一种。

可选地，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸中的至少一种。

可选地，步骤S11中所述含丙烯酰氧基的两性离子与所述氨基酸的用量比按丙烯酰氧基与氨基的摩尔比为1:（0.8-1.2）。

可选地，所述丙烯酰氧基环氧为甲基丙烯酸缩水甘油酯；步骤S12中所述中间产物I与丙烯酰氧基环氧的用量比按羧基与环氧基的摩尔比为（0.8-1.2）:1。

可选地，所述全氟酰氯中碳原子数为5-8；步骤S13中所述中间产物II与所述全氟酰氯的摩尔比为（0.8-1.2）:1。

可选地，所述全氟酰氯选自全氟庚酰氯、九氟戊酰氯、全氟辛酰氯中的至少一种。

可选地，所述多氨基结构中的氨基官能团数≥2；步骤S14中所述中间产物III与所述多氨基结构摩尔比为1：（0.8-1.2）。

可选地，所述高分子基体包括明胶。

可选地，所述高分子基体还包括壳聚糖、聚氨基酸中的至少一种。

可选地，所述A组分中含氨基的高分子基体与抗粘附单体的质量比为100：（1-3）。

可选地，所述醛基结构包括碳原子数为4-6的脂肪醛或芳香醛。

可选地，所述醛基结构选自戊二醛、氧化葡聚糖、丁二醛、己二醛、邻苯二甲醛、间苯二甲醛、对苯二甲醛、2,3-萘基二缩醛、2,5-二甲酰基呋喃、2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛、4-叔丁基-2,6-甲酰基苯酚、联苯-2,2-二甲醛中的至少一种。

本发明的有益效果：

本发明提供的房水引流管，在结构上，引入具有渐扩直径结构的引流通道，使用过程中通过该渐扩直径来提供定向引流作用，提高引流效率；在原料上，通过醛胺缩合来制备房水引流管，并在材料中引入抗粘附单体来避免术后细胞增生、细胞粘附影响引流效率；其中通过抗粘附单体在材料中引入可与水形成疏水性水化结合的两性离子结构，使制备的房水引流管具有优异的抗粘附性，再通过F元素来使抗粘附单体向界面迁移并在界面富集，进一步提升抗细胞粘附性，同时通过化学反应将抗粘附单体键合到主体结构中，避免小分子残留的问题。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。

图1是本发明中的房水引流管的剖面图；

图2是本发明实施例1制备的中间产物I的红外图谱；

图3是本发明实施例1制备的中间产物II的红外图谱；

图4是本发明实施例1制备的中间产物III的红外图谱；

图5是本发明实施例1制备的目标产物的红外图谱；

图6是本发明实施例2制备的中间产物I的红外图谱；

图7是本发明实施例2制备的中间产物II的红外图谱；

图8是本发明实施例2制备的中间产物III的红外图谱；

图9是本发明实施例2制备的目标产物的红外图谱；

图10是本发明实施例3制备的中间产物I的红外图谱；

图11是本发明实施例3制备的中间产物II的红外图谱；

图12是本发明实施例3制备的中间产物III的红外图谱；

图13是本发明实施例3制备的目标产物的红外图谱。

图中： 1.引流器，2.引流通道。

具体实施方式

现在对本发明作进一步详细的说明。下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

为了解决现有技术中房水引流管引流效率较低的问题，本发明提供一种房水引流管，参见图1所示，该房水引流管包括引流管本体1，以及设置于引流管本体1内的引流通道2；为提高引流效率，本发明优选引流通道2为渐扩直径结构；本发明中的渐扩直径结构具体是指，引流通道2两端的内径不同，且该内径为逐渐扩大结构。

将该房水引流管植入后，通过引流通道2将房水引流至滤过组织；由于该引流通道2为渐扩直径结构，使用过程中能够提供定向引流作用，随着管道直径的增加，流速降低，压力升高，使房水以更快的速率排向结膜下间隙,因此具有更高的初始引流效率；反之，则压力降低，流速增加，由于前房压力较高，因此能阻碍回流的产生。

为保证引流效果，本发明进一步优选引流通道2中大径端直径为0.05mm-0.3mm，小径端直径为0.03mm-0.15mm；管道直径越小，低眼压出现的概率越低，但管道直径越小，一方面细胞碎屑，血凝块容易对管道造成阻塞，另一方面，治疗效果与引流效率都会降低；从设计的角度来看，对于低眼压的防治，一方面要慎重选择内径尺寸，另一方面要通过合理选择管腔形状抑制低眼压发生，从渐扩引流通道直径来看，前房压力过低时，前房与滤过泡压差降低，这使排放速率降低，此外，随着渐扩直径引流通道引流器直径的增加，流速降低，压力趋向于升高（等直径管沿程压力不变），因前房压力本身较低，会抑制压力升高的趋势，相对于等直径管道，这种抑制会更容易防止低眼压的发生。

本发明中房水引流管的具体尺寸可根据需求而定；本发明优选房水引流管的外径为0.1mm-0.6mm，轴向长度为3-15mm。

为避免房水引流管植入后发生移位，本发明优选引流管本体1的外侧设置有防滑结构，该防滑结构为凸起结构或为凹陷结构；凸起结构为分布在引流管本体1外侧的凸环、凸点、凸棱、凸片或螺纹凸起；凹陷结构可以为分布在引流管本体1外侧的凹点、凹槽或凹陷螺纹结构。

此外，为保证良好的生物相容性，现有的房水引流管多采用高分子材料来进行制备。但由于需长期植入体内，除要求原料使用安全、无毒性、无过敏反应外，还需考虑术后成纤细胞增生堵塞引流管，以及组织液中细胞粘附于引流管导致引流管滤过效果不佳的问题。

基于此，本发明优选引流管本体1由A组分与B组分通过醛胺缩合交联反应制备而成；其中，A组分包括含氨基的高分子基体与抗粘附单体；该抗粘附单体中同时包括两性离子、F元素以及氨基结构；B组分为醛基结构。

通过醛胺缩合交联反应来制备引流管本体1，由于该交联反应为可控反应，因此产品可设计性强，同时有助于提高产品尺寸的稳定性；并且，经A组分引入抗粘附单体，该抗粘附单体中的两性离子易与水形成疏水性水化结合，表现出类似于冰面的超润滑特性，使蛋白质、脂质体等生物成分难以在材料表面上附着，具有优异的防细胞粘附性，可减少术后疤痕化，提高引流滤过效果；F元素具有低原子表面能，可使抗粘附单体向界面迁移并在界面（内壁和外壁）富集，进一步提升抗细胞粘附性；氨基可作为反应位点与醛基交联剂进行反应，键合到体系中，使得制备的房水引流管无小分子释放，安全无毒。

具体的，本发明优选抗粘附单体按照如下方法制备：

该步骤可按如下过程实现：

将含丙烯酰氧基的两性离子、氨基酸、三乙胺A加入到N,N-二甲基甲酰胺A中，在（30-60）℃下搅拌（2-6）h后，减压蒸馏，40℃真空干燥 8h，得到中间产物I。

S12：将中间产物I与丙烯酰氧基环氧进行开环反应，得到中间产物II；

该步骤可按如下过程实现：

将中间产物I、丙烯酰氧基环氧、三苯基膦、对苯二酚加入到N,N -二甲基甲酰胺B中，（100-105）℃下搅拌（12-15）h，降至室温，过滤，取滤液，减压蒸馏，在60℃真空干燥6h，得到中间产物II。

S13：将中间产物II与全氟酰氯进行取代反应，得到中间产物III；

该步骤可按如下过程实现：

将中间产物II、三乙胺B溶于N,N-二甲基甲酰胺C置于反应容器中，将全氟酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺D置于恒压滴液漏斗中，冰浴，搅拌，滴加结束后，控制（0-5）℃下继续搅拌（8-14）h，反应结束后，过滤，减压蒸馏，将浓缩物溶于二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，再用去离子水洗涤3次，分液，取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，80℃真空干燥4h后，得到中间产物III。

该步骤可按如下过程实现：

将多氨基结构、三乙胺C加入到N,N-二甲基甲酰胺E置于反应容器中，中间产物III加入到N,N-二甲基甲酰胺F置于恒压滴液漏斗中，室温下缓慢滴加，搅拌，滴加结束后，继续搅拌（2-4）h，过滤，减压蒸馏，40℃真空干燥 8h，得到目标产物，即抗粘附单体。

本发明针对现有房水引流管存在的不足，开发出一种具有抗细胞增生、抗细胞粘附且无小分子残留的引流管。实现的思路为：设计一种功能性单体，即抗粘附单体，利用适宜的两性离子，与水形成疏水性水化物，使其具有超润滑效应的特点，以及氨基酸具有抗细胞增生的特点，将两性离子、氨基酸进行键合，并设计反应型端基进行与主体结构的键合，降低小分子残留。实现的理论基础在于：丙烯酰氧基与氨基的迈克尔加成反应，羧基与环氧的开环反应以及酰氯与活性氢的取代反应。

本发明提供的抗粘附单体，在具有优异的防细胞粘附性的同时，具有一定的分子链长，与主体树脂具有一定的链缠结形成过渡层，避免材料性能缺陷。

本发明优选含丙烯酰氧基的两性离子中，阳离子为季铵盐结构；两性离子以季铵盐为阳离子，一方面，季铵盐具有优异的广谱抗菌性，从而有助于提高房水引流管的抗菌性；另一方面两性离子中氮、磷、硫等元素为人体组成必须元素，具有优异的生物相容性，有助于提高房水引流管的生物相容性。

具体的，本发明优选含丙烯酰氧基的两性离子选自2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱中的至少一种。

本发明优选氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸中的至少一种，并进一步优选氨基酸为赖氨酸。

本发明优选步骤S11中含丙烯酰氧基的两性离子与氨基酸的用量比按丙烯酰氧基与氨基的摩尔比为1:（0.8-1.2），并进一步优选含丙烯酰氧基的两性离子与氨基酸的用量比按丙烯酰氧基与氨基的摩尔比为1:1。

为兼顾反应效率以及经济性，本发明优选步骤S11中氨基酸、三乙胺A、N,N-二甲基甲酰胺A的用量比为0.1mol：（0.1-0.2）mol：200mL。

本发明优选步骤S12中丙烯酰氧基环氧为甲基丙烯酸缩水甘油酯；并优选步骤S12中中间产物I与丙烯酰氧基环氧的用量比按羧基与环氧基的摩尔比为（0.8-1.2）:1，进一步优选摩尔比为1:1。

为兼顾反应效率以及经济性，本发明优选步骤S12中丙烯酰氧基环氧、三苯基膦、对苯二酚、N,N -二甲基甲酰胺B的用量比为1g：0.004g：0.01g：50mL。

为兼顾房水引流管的抗粘附性能与引流效率，本发明优选全氟酰氯中碳原子数为5-8；具体的，若全氟酰氯中碳原子数＜5，抗粘附单体向界面迁移效率较低，影响抗粘附性能；若全氟酰氯中碳原子数＞8，抗粘附单体在界面富集，抗粘附性能优异，但疏水性较高，引流管内壁具有较大的疏水性，房水引流通过效率将大大降低。

本发明进一步优选全氟酰氯选自全氟庚酰氯、九氟戊酰氯、全氟辛酰氯中的至少一种。

本发明优选步骤S13中中间产物II与全氟酰氯的摩尔比为（0.8-1.2）:1，并进一步优选为1：1。

并且，本发明优选步骤S13中中间产物II、三乙胺B、N,N-二甲基甲酰胺C、全氟酰氯、N,N-二甲基甲酰胺D、二氯甲烷、饱和碳酸氢钠溶液、去离子水、无水硫酸钠的用量比为：0.1mol：0.12mol：100mL：0.1mol：50mL：200mL：200mL：200mL：10g。

为避免小分子残留，本发明优选多氨基结构中的氨基官能团数≥2；为确保抗粘附单体为氨基端基的结构，其氨基官能团数需至少比S11中氨基酸的羧基官能团数多1个。由于反应的连贯性，S11中的氨基酸的羧基结构数将对应生成丙烯酰氧基的结构数；而丙烯酰氧基将与氨基进行迈克尔加成反应。举例为，如S11的氨基酸为赖氨酸，则此处的多氨基结构的氨基官能团数≥2，可以为二胺结构、三胺结构或四胺结构等；如S11的氨基酸为谷氨酸，则多氨基结构的氨基官能团数＞2，可以为三胺结构、四胺结构等。

具体的，二胺结构可以选自异佛尔酮二胺、对苯二胺、邻苯二胺、间苯二胺、环己二胺、乙二胺、丙二胺、四亚甲基二胺、戊二胺、己二胺、1,12-二氨基十二烷中的至少一种；并且，优选为异佛尔酮二胺；三胺结构可以选自1,2,3-丙三胺、三聚氰胺、1,3,5-三苯胺中的至少一种；优选四胺结构为季戊四胺。

本发明优选步骤S14中中间产物III与多氨基结构摩尔比为1：（0.8-1.2），并进一步优选摩尔比为1：1。

进一步的，优选步骤S14中多氨基结构、N,N-二甲基甲酰胺E、中间产物III、N,N-二甲基甲酰胺F的用量比为0.1mol：150mL：0.1mol：100mL；优选三乙胺C的用量为反应物总质量的1wt%。

本发明优选A组分中的高分子基体包括明胶；明胶是一种从动物皮肤、骨骼和其他结缔组织中的胶原蛋白部分降解而得到的水溶性蛋白质，它在医药领域中因其生物可降解性、良好的生物相容性和成膜性而被广泛应用；本发明提供的房水引流管通过以明胶为主体，同时添加自制的抗粘附单体，与醛基结构进行醛胺缩合交联形成；不仅有助于提高生物相容性，而且由于明胶与醛基的交联反应为可控反应，产品可设计性强。

本发明优选高分子基体还包括壳聚糖、聚氨基酸中的至少一种；并且，优选壳聚糖和/或聚氨基酸为含氨基的高分子基体的0-10wt%；其中0wt%为未添加壳聚糖和/或聚氨基酸。

为保证房水引流管的抗粘附性能，本发明优选A组分中含氨基的高分子基体与抗粘附单体的质量比为100：（1-3）。

为保证房水引流管的力学性能满足使用需求，本发明优选醛基结构包括碳原子数为4-6的脂肪醛或芳香醛；其中，若醛基结构的碳原子数＜4，交联反应不充分或交联密度较大，材料脆性大；碳原子＞6，则交联密度较低，材料的韧性不佳。

具体的，本发明优选醛基结构选自戊二醛、氧化葡聚糖、丁二醛、己二醛、邻苯二甲醛、间苯二甲醛、对苯二甲醛、2,3-萘基二缩醛、2,5-二甲酰基呋喃、2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛、4-叔丁基-2,6-甲酰基苯酚、联苯-2,2-二甲醛中的至少一种，并进一步优选醛基结构为戊二醛。

本发明中的房水引流管可按照如下方法进行制备：

S1：将A组分加入到PBS溶液中，升温至55℃搅拌至完全溶解后，超声脱气除泡，维持温度将A组分溶液注入到模具中，静置（2-4）h后，缓慢冷却至4℃，取出成型后材料，得到初级引流管。

其中A组分与PBS的用量比为（20-30）g：100mL。

S2：将B组分水溶液加入到乙腈中，加入固体水份干燥剂，密封干燥0.5h后，过滤，得到B组分有机溶液。

其中B组分水溶液、乙腈、固体水份干燥剂的用量比为10-20mL：（480-490）mL：100g。

B组分水溶液的浓度（w/v）为50%。

S3：将初级引流管置于B组分有机溶液中，控制温度25℃，振荡反应（15-24）h，得到交联引流管。

S4：将交联引流管依次置于碱液（2-4）h、37℃下的透析液中振荡透析（20-30）h，期间每4h更换一次透析液，（0-8）℃下保藏，得到最终产品，即房水引流管。

其中透析液为生理盐水或PBS溶液；并且，优选生理盐水。

具体的，为便于理解，本发明以含丙烯酰氧基的两性离子为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱为例，说明抗粘附单体的合成路线如下：

。

本发明通过引入抗粘附单体，并将其加入到以明胶为主的组分中，利用明胶低温凝固的特性，凝固后与醛基为主的组分进行交联定型得到房水引流管。该引流管不仅解决了细胞增生、细胞粘附的问题，同时无小分子残留，且明胶与戊二醛为代表的醛胺缩合反应可设计性强，具有现实操作意义。

综上，本发明提供了一种房水引流管，使用自制的抗粘附单体作为原料之一，其含有两性离子、F元素、氨基结构；首先、两性离子以磷酸胆碱或甜菜碱为基本结构，易与水形成疏水性水化结合，表现出类似于冰面的超润滑特性，使蛋白质、脂质体等生物成分难以在材料表面上附着，具有优异的防细胞粘附性，可减少术后疤痕化，提高引流滤过效果；其次，两性离子以季铵盐为阳离子，季铵盐为优异的广谱抗菌性；并且两性离子中氮、磷、硫等元素为人体组成必须元素，具有优异的生物相容性；再次，F元素具有低原子表面能，可使抗粘附单体向界面迁移并在界面（内壁和外壁）富集，进一步提升抗细胞粘附性；并且氨基可作为反应位点与醛基交联剂进行反应，键合到体系中，无小分子释放，安全无毒；最后，抗粘附单体具有一定的分子链长，分子结构与明胶相似，与主体树脂具有一定的链缠结形成过渡层，避免材料性能缺陷。

本发明提供的房水引流管，以明胶为主体，同时添加自制的抗粘附单体，得到A组分，再通过A组分与为醛基结构的B组分进行醛胺缩合交联形成房水引流管。一方面，明胶与醛基的交联反应为可控反应，产品可设计性强；另一方面，先进行A组分成型再与B组分交联固化工艺，可使抗粘附单体在界面富集到一定程度，形成较好的性能。

本发明提供了一种房水引流管的制备方法，所采用的原料均为生物材料或常用原料，使得制备的房水引流管具有优良的生物适应性。

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面对本发明的具体实施例做详细的说明。

本发明实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品；其中：

2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱：Sigma公司；

甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱：上海源叶生物科技有限公司；

甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵：阿拉丁试剂；

赖氨酸：江西瑞威尔生物科技有限公司；

谷氨酸：江西瑞威尔生物科技有限公司；

丝氨酸：江西瑞威尔生物科技有限公司；

甲基丙烯酸缩水甘油酯：江西瑞祥化工有限公司；

全氟庚酰氯：阿拉丁试剂；

九氟戊酰氯：阿拉丁试剂；

全氟辛酰氯：阿拉丁试剂。

在无特别说明的情况下，本发明各实施例以及对比例中的明胶均为市售的动物源明胶；壳聚糖的脱乙酰度≥95％；本发明各实施例以及对比例中房水引流管的长为6mm，外径为0.2mm，引流通道的大端内径为50μm，小端内径为40μm。

实施例1

本实施例提供一种房水引流管，呈管状结构，包括引流管本体1，以及设置于引流管本体1内的引流通道2；其中引流管本体1由A组分与B组分通过醛胺缩合交联反应制备而成；A组分为含氨基的高分子基体与抗粘附单体按质量比100g：2.0g组成；以及B组分为戊二醛。

含氨基的高分子基体包括明胶与壳聚糖的共混物；且壳聚糖为含氨基的高分子基体的5wt%。

其中抗粘附单体的制备方法包括以下步骤：

S11：将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、赖氨酸、三乙胺A加入到N,N-二甲基甲酰胺A中，在40℃下搅拌 4h后，减压蒸馏，40℃真空干燥 8h，得到中间产物I。

2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与赖氨酸的用量比按丙烯酰氧基与氨基的摩尔比1:1添加。

赖氨酸、三乙胺A、N,N-二甲基甲酰胺A的用量比为0.1mol：0.15mol：200mL。

参见图2所示，其红外数据如下：3300-3500cm^-1：-NH、-OH存在；1710cm^-1、1735cm^-1：-C=O存在；1187cm^-1：-P=O存在；1622 cm^-1、810cm^-1：-C=C-不存在。

S12：将中间产物I、甲基丙烯酸缩水甘油酯、三苯基膦、对苯二酚加入到N,N -二甲基甲酰胺B中，100℃下搅拌15h，降至室温，过滤，取滤液，减压蒸馏，在60℃真空干燥6h，得到中间产物II。

中间产物I与甲基丙烯酸缩水甘油酯的用量比按羧基与环氧基的摩尔比1:1添加；

甲基丙烯酸缩水甘油酯、三苯基膦、对苯二酚、N,N -二甲基甲酰胺B的用量比为1g：0.004g：0.01g：50mL。

参见图3所示，其红外数据如下：3300-3500cm^-1：-NH、-OH存在；1735cm^-1：-C=O存在并增强；1187cm^-1：-P=O存在；1620 cm^-1、810cm^-1：-C=C-存在。

S13：将中间产物II、三乙胺B溶于N,N-二甲基甲酰胺C置于反应容器中，将全氟庚酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺D置于恒压滴液漏斗中，冰浴，搅拌，滴加结束后，控制0℃下继续搅拌12h，反应结束后，过滤，减压蒸馏，将浓缩物溶于二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，再用去离子水洗涤3次，分液，取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，80℃的真空干燥4h后，得到中间产物III。

中间产物II、三乙胺B、N,N-二甲基甲酰胺C、全氟庚酰氯、N,N-二甲基甲酰胺D、二氯甲烷、饱和碳酸氢钠溶液、去离子水、无水硫酸钠的用量比为：0.1mol：0.12mol：100mL：0.1mol：50mL：200mL：200mL：200mL：10g。

参见图4所示，其红外数据如下：3386cm^-1：-OH宽峰存在；1735cm^-1：-C=O存在并增强；1187cm^-1：-P=O存在；1620 cm^-1、810cm^-1：-C=C-存在；1311cm^-1：-C-F存在。

S14：将异佛尔酮二胺、三乙胺C加入到N,N-二甲基甲酰胺E置于反应容器中，中间产物III加入到N,N-二甲基甲酰胺F置于恒压滴液漏斗中，室温下缓慢滴加，搅拌，滴加结束后，继续搅拌3h后，过滤，减压蒸馏，40℃真空干燥 8h，得到目标产物，即抗粘附单体。

异佛尔酮二胺、N,N-二甲基甲酰胺E、中间产物III、N,N-二甲基甲酰胺F的用量比为0.1mol：150mL：0.1mol：100mL。

三乙胺C的用量为反应物总质量的1wt%。

参见图5所示，其红外数据如下：3300-3500cm^-1：-OH、-NH存在；1735cm^-1：-C=O存在；1187cm^-1：-P=O存在；1620 cm^-1、810cm^-1：-C=C-不存在；1311cm^-1：-C-F存在。

该房水引流管的制备方法包括如下步骤：

S1：将A组分加入到PBS溶液中，升温至55℃搅拌至完全溶解后，超声脱气除泡，维持温度将A组分溶液注入到模具中，静置3h后，缓慢冷却至4℃，取出成型后材料，得到初级引流管。

A组分与PBS的用量比为25g：100mL。

B组分水溶液、乙腈、固体水份干燥剂的用量比为20mL：480mL：100g。

B组分水溶液的浓度（w/v）为50%。

S3：将初级引流管置于B组分有机溶液中，控制温度25℃，振荡反应20h，得到交联引流管。

S4：将交联引流管置于4℃下0.1M的氢氧化钠溶液3h后，再于37℃下的透析液中振荡透析25h，期间每4h更换一次透析液，4℃下保藏，得到最终产品，即房水引流管；透析液为生理盐水。

实施例2

含氨基的高分子基体包括明胶与壳聚糖的共混物；且壳聚糖为含氨基的高分子基体的10wt%。

其中抗粘附单体的制备方法包括以下步骤：

S11：将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、赖氨酸、三乙胺A加入到N,N-二甲基甲酰胺A中，在60℃下搅拌6h后，减压蒸馏，40℃真空干燥 8h，得到中间产物I。

赖氨酸、三乙胺A、N,N-二甲基甲酰胺A的用量比为0.1mol：0.1mol：200mL。

参见图6所示，其红外数据如下：3300-3500cm^-1：-NH、-OH存在；1710cm^-1、1735cm^-1：-C=O存在；1187cm^-1：-P=O存在；1622 cm^-1、810cm^-1：-C=C-不存在。

S12：将中间产物I、甲基丙烯酸缩水甘油酯、三苯基膦、对苯二酚加入到N,N -二甲基甲酰胺B中，105℃下搅拌12h，降至室温，过滤，取滤液，减压蒸馏，在60℃真空干燥6h，得到中间产物II。

中间产物I与甲基丙烯酸缩水甘油酯的用量比按羧基与环氧基的摩尔比1:1添加。

参见图7所示，其红外数据如下：3300-3500cm^-1：-NH、-OH存在；1735cm^-1：-C=O存在并增强；1187cm^-1：-P=O存在；1620 cm^-1、810cm^-1：-C=C-存在。

S13：将中间产物II、三乙胺B溶于N,N-二甲基甲酰胺C置于反应容器中，将全氟庚酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺D置于恒压滴液漏斗中，冰浴，搅拌，滴加结束后，控制5℃下继续搅拌8h，反应结束后，过滤，减压蒸馏，将浓缩物溶于二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，再用去离子水洗涤3次，分液，取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，80℃的真空干燥4h后，得到中间产物III。

参见图8所示，其红外数据如下：3386cm^-1：-OH宽峰存在；1735cm^-1：-C=O存在并增强；1187cm^-1：-P=O存在；1620 cm^-1、810cm^-1：-C=C-存在；1311cm^-1：-C-F存在。

S14：将异佛尔酮二胺、三乙胺C加入到N,N-二甲基甲酰胺E置于反应容器中，中间产物III加入到N,N-二甲基甲酰胺F置于恒压滴液漏斗中，室温下缓慢滴加，搅拌，滴加结束后，继续搅拌2h后，过滤，减压蒸馏，40℃真空干燥 8h，得到目标产物，即抗粘附单体。

三乙胺C的用量为反应物总质量的1wt%。

参见图9所示，其红外数据如下：3300-3500cm^-1：-OH、-NH存在；1735cm^-1：-C=O存在；1187cm^-1：-P=O存在；1620 cm^-1、810cm^-1：-C=C-不存在；1311cm^-1：-C-F存在。

本实施例中房水引流管的制备方法包括如下步骤：

S1：将A组分加入到PBS溶液中，升温至55℃搅拌至完全溶解后，超声脱气除泡后，维持温度将A组分溶液注入到模具中，静置4h后，缓慢冷却至4℃，取出成型后材料，得到初级引流管。

A组分与PBS的用量比为30g：100mL。

B组分水溶液、乙腈、固体水份干燥剂的用量比为10mL：490mL：100g。

B组分水溶液的浓度（w/v）为50%。

S3：将初级引流管置于B组分有机溶液中，控制温度25℃，振荡反应24h，得到交联引流管。

S4：将交联引流管置于4℃下0.1M的氢氧化钠溶液2h后，再于37℃下的透析液中振荡透析30h，期间每4h更换一次透析液，0℃下保藏，得到最终产品，即房水引流管。

透析液为PBS溶液。

实施例3

本实施例提供一种房水引流管，呈管状结构，包括引流管本体1，以及设置于引流管本体1内的引流通道2；其中引流管本体1由A组分与B组分通过醛胺缩合交联反应制备而成；A组分为明胶与抗粘附单体按质量比100g：2.0g组成；以及B组分为戊二醛。

其中抗粘附单体的制备方法包括以下步骤：

S11：将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、赖氨酸、三乙胺A加入到N,N-二甲基甲酰胺A中，在30℃下搅拌2h后，减压蒸馏，40℃真空干燥 8h，得到中间产物I。

赖氨酸、三乙胺A、N,N-二甲基甲酰胺A的用量比为0.1mol：0.2mol：200mL。

参见图10所示，其红外数据如下：3300-3500cm^-1：-NH、-OH存在；1710cm^-1、1735cm^-1：-C=O存在；1187cm^-1：-P=O存在；1622 cm^-1、810cm^-1：-C=C-不存在。

参见图11所示，其红外数据如下：3300-3500cm^-1：-NH、-OH存在；1735cm^-1：-C=O存在并增强；1187cm^-1：-P=O存在；1620 cm^-1、810cm^-1：-C=C-存在。

S13：将中间产物II、三乙胺B溶于N,N-二甲基甲酰胺C置于反应容器中，将全氟庚酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺D置于恒压滴液漏斗中，冰浴，搅拌，滴加结束后，控制5℃下继续搅拌8h，反应结束后；过滤，减压蒸馏，将浓缩物溶于二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，再用去离子水洗涤3次，分液，取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，80℃的真空干燥4h后，得到中间产物III。

参见图12所示，中间产物II、三乙胺B、N,N-二甲基甲酰胺C、全氟庚酰氯、N,N-二甲基甲酰胺D、二氯甲烷、饱和碳酸氢钠溶液、去离子水、无水硫酸钠的用量比为：0.1mol：0.12mol：100mL：0.1mol：50mL：200mL：200mL：200mL：10g。

其红外数据如下：3386cm^-1：-OH宽峰存在；1735cm^-1：-C=O存在并增强；1187cm^-1：-P=O存在；1620 cm^-1、810cm^-1：-C=C-存在；1311cm^-1：-C-F存在。

S14：将异佛尔酮二胺、三乙胺C加入到N,N-二甲基甲酰胺E置于反应容器中，中间产物III加入到N,N-二甲基甲酰胺F置于恒压滴液漏斗中，室温下缓慢滴加，搅拌，滴加结束后，继续搅拌4h后，过滤，减压蒸馏，40℃真空干燥 8h，得到目标产物，即抗粘附单体。

三乙胺C的用量为反应物总质量的1wt%。

参见图13所示，其红外数据如下：3300-3500cm^-1：-OH、-NH存在；1735cm^-1：-C=O存在；1187cm^-1：-P=O存在；1620 cm^-1、810cm^-1：-C=C-不存在；1311cm^-1：-C-F存在。

该房水引流管的制备方法包括如下步骤：

S1：将A组分加入到PBS溶液中，升温至55℃搅拌至完全溶解后，超声脱气除泡后，维持温度将A组分溶液注入到模具中，静置2h后，缓慢冷却至4℃，取出成型后材料，得到初级引流管。

A组分与PBS的用量比为20g：100mL。

B组分水溶液的浓度（w/v）为50%。

S3：将初级引流管置于B组分有机溶液中，控制温度25℃，振荡反应15h，得到交联引流管。

S4：将交联引流管置于4℃下0.1M的氢氧化钠溶液4h后，再于37℃下的透析液中振荡透析20h，期间每4h更换一次透析液，8℃下保藏，得到最终产品，即房水引流管。

透析液为PBS溶液。

实施例4

其他同实施例1，不同之处在于：

将步骤S11中的赖氨酸更换为谷氨酸；并将步骤S14中的异佛尔酮二胺更换为三聚氰胺。

实施例5

其他同实施例1，不同之处在于：

将步骤S11中的赖氨酸更换为丝氨酸。

实施例6

其他同实施例1，不同之处在于：

将步骤S11中的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱更换为甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱。

实施例7

其他同实施例1，不同之处在于：

将步骤S13中的全氟庚酰氯更换为九氟戊酰氯。

实施例8

其他同实施例1，不同之处在于：

将步骤S13中的全氟庚酰氯更换为全氟辛酰氯。

实施例9

其他同实施例1，不同之处在于：

A组分为含氨基的高分子基体与抗粘附单体按质量比100g：1.0g组成。

实施例10

其他同实施例1，不同之处在于：

A组分为含氨基的高分子基体与抗粘附单体按质量比100g：3.0g组成。

实施例11

其他同实施例1，不同之处在于：

B组分为丁二醛。

实施例12

其他同实施例1，不同之处在于：

B组分为己二醛。

对比例1-11提供的房水引流管均与实施例1进行对比。

对比例1

其他同实施例1，不同之处在于：

本对比例提供一种房水引流管，呈管状结构，包括引流管本体1，以及设置于引流管本体1内的引流通道2；其中引流管本体1由A组分与B组分通过醛胺缩合交联反应制备而成；A组分为含氨基的高分子基体；以及B组分为戊二醛。

对比例2

其他同实施例1，不同之处在于：

将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱替换成甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵。

对比例3

其他同实施例1，不同之处在于：

将抗粘附单体的制备方法中，S11步骤替换成如下步骤：

S11：将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、巯基乙酸加入到N,N-二甲基甲酰胺A中，在UV下辐射30min，UV光强为400mJ/cm²，撤去光源后在室温下继续搅拌 2h后，减压蒸馏，40℃真空干燥 8h，得到中间产物I。

2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与巯基乙酸的用量比按丙烯酰氧基与巯基的摩尔比1:1添加。

巯基乙酸、N,N-二甲基甲酰胺A的用量比为0.1mol： 200mL。

其红外数据如下：3440cm^-1：-OH存在；1710cm^-1、1735cm^-1：-C=O存在；1187cm^-1：-P=O存在；1622 cm^-1、810cm^-1：-C=C-不存在；2550cm^-1：-SH不存在。

对比例4

其他同实施例1，不同之处在于：

将全氟庚酰氯替换成庚酰氯。

对比例5

其他同实施例1，不同之处在于：

将全氟庚酰氯替换成全氟丁酰氯。

对比例6

其他同实施例1，不同之处在于：

将全氟庚酰氯替换成全氟壬酰氯。

对比例7

其他同实施例1，不同之处在于：

将异佛尔酮二胺替换成环己胺。

对比例8

其他同实施例1，不同之处在于：

将戊二醛替换成乙二醛。

对比例9

其他同实施例1，不同之处在于：

将戊二醛替换成辛二醛。

对比例10

其他同实施例1，不同之处在于：

房水引流管的制备方法包括如下步骤：

S1：将A组分加入到PBS溶液中，升温至55℃搅拌至完全溶解后，待用。

A组分与PBS的用量比为25g：100mL。

B组分水溶液的浓度（w/v）为50%。

S3：将S21的A组分溶液与S22的B组分有机溶液共混搅拌3h，超声脱气除泡后，控制温度25℃注入到模具中，缓慢冷却至4℃，取出成型后材料，得到交联引流管；

S4：将交联引流管置于4℃下0.1M的氢氧化钠溶液3h后，再于37℃下的透析液中振荡透析25h，期间每4h更换一次透析液，4℃下保藏，得到最终产品，即房水引流管。

透析液为生理盐水。

对比例11

其他同实施例1，不同之处在于：

一种房水引流管，呈管状结构，包括引流管本体1，以及设置于引流管本体1内的引流通道2；引流管本体1由管状基材结构与表面抗粘附涂层组成；表面抗粘附涂层涂覆于基材外壁内壁以及上下同心圆面。

引流管本体1由A组分与B组分通过醛胺缩合交联反应制备而成。

A组分为含氨基的高分子基体；以及B组分为戊二醛。

涂层通过抗粘附单体与基材表面的醛基进行醛胺缩合反应制备。

该房水引流管的制备方法包括如下步骤：

S1：将A组分加入到PBS溶液中，升温至55℃搅拌至完全溶解后，超声脱气除泡后，维持温度将A组分溶液注入到模具中，静置3h后，缓慢冷却至4℃，取出成型后材料，得到初级引流管。

A组分与PBS的用量比为25g：100mL。

B组分水溶液的浓度（w/v）为50%。

S3：将初级引流管置于B组分有机溶液中，控制温度25℃，振荡反应20h，得到交联引流管基材。

S4：将交联引流管基材置于抗粘附单体溶液中，控制温度25℃，振荡反应10h，得到交联引流管成品。

抗粘附单体溶液的浓度（w/v）为25%。

S5：将交联引流管成品置于4℃下0.1M的氢氧化钠溶液3h后，再于37℃下的透析液中振荡透析25h，期间每4h更换一次透析液，4℃下保藏，得到最终产品，即房水引流管。

透析液为生理盐水。

分别测定本发明实施例1-12、对比例1-11制备的房水引流管的物理性能，结果如表1所示。

表1各实施例以及对比例房水引流管物理测试性能

首先，从表1实施例1-12可以看出，本发明各实施例制备的房水引流管具有优异的引流效率、抗细胞粘附性能以及低单体残留等特点。

第二、从实施例1与对比例1可以观察到，本发明的房水引流管中自制的抗粘附单体具有优异的抗细胞粘附、低单体材料以及较好的抗细胞增生的性能；从实施例1与对比例2-7可以观察到，两性离子结构具有优异的抗细胞粘附功能；氨基酸结构具有一定的抗细胞增生作用；F元素具有合适的使用范围，较低F含量会影响抗粘附单体的界面富集从而影响性能、较高的F含量会形成较大的疏水界面，影响房水的传输效率；端氨基结构有助于与醛进行交联，降低单体残留；从实施例1与对比例8-9可以观察到，交联剂醛基的分子结构要求具有一定的分子链长，分子链太小会提高局部交联密度，材料脆性增大；分子链太长会降低交联密度，材料韧性降低；从实施例1与对比例10-11可以观察到，制备工艺对材料性能具有较大影响，A组分与B组分直接混合将抗粘附单体固定在材料中，降低材料的性能；而涂层结构由于单体的交联密度大，材料脆性较大。

综上所述，本发明提供的房水引流管具有优异的抗细胞粘附、抗细胞增生、低单体残留等优异的性能，在眼科治疗上具有重要的现实意义。

其中测试方法如下：

（1）细胞抑制影响测试：

通过细胞的响应来评价细胞抑制的影响，原代成纤维细胞（10个细胞/孔）用含有质量分数10%胎牛血清的法尔孔培养基（DMEM）培养。在成纤维细胞沉淀后，迁移试验插入青光眼引流器，使其完全沉浸在介质中。培养5天后，用活/死染色和CCK-8检测成纤维细胞的状态，计算5天成纤细胞（HTFs）活/死比，成纤细胞活性越高，疤痕化越严重。

（2）细胞黏附测试：

3T3小鼠胚胎溴母细胞在T-75 Falcon细胞培养中保存，使用无菌杜尔贝科改良的法尔孔培养基（DMEM），含质量分数10%胎牛血清（FBS）和100单位/ml青霉素和0.1mg/ml链霉素。每种覆盖物的6个样本（共36个样本）放入6孔组织培养板中，在紫外线下照射10-15分钟。将细胞以大约11000个细胞/厘米的密度接种到覆盖膜上。然后将细胞在37℃、5%二氧化碳下孵育24 h，然后倒出培养基，用PBS轻轻冲洗一次。贴壁细胞数定义为每100*场的活细胞数。控制的百分比通过将处理过的底物上的活细胞百分比与未处理过的底物上的活细胞百分比之比乘以100来计算粘附力。测定每个样品组的平均对照粘附率，并按上述方法进行活力测定的统计比较。

（3）单体残留测试：使用气相色谱测试。单体残留表示方法：＜1ppm记为“OK”；＞1ppm记为“NG”。

（4）力学强度测试：将引流器进行对折后，观察有无裂痕折痕现象。力学强度的表示方法：无裂痕无折痕记为“☆”；无裂痕轻微折痕可恢复，记为“○”；无裂痕有折痕记为“◎”，有裂痕有折痕记为“●”。

（5）引流效率：以实施例1作为基准，各实施例及对比例统计同样规格引流管的引流时间，时间越短效率越高。其中，引流效率，n为实施例，t为时间。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims

1.一种房水引流管，其特征在于，包括引流管本体（1），以及设置于所述引流管本体（1）内的引流通道（2）；所述引流通道（2）为渐扩直径结构；

所述引流管本体（1）由A组分与B组分通过醛胺缩合交联反应制备而成；其中，

所述A组分包括含氨基的高分子基体与抗粘附单体；

所述抗粘附单体中同时包括两性离子、F元素以及氨基结构；

所述B组分为醛基结构；

所述抗粘附单体按照如下方法制备：

S14：将所述中间产物III与多氨基结构进行迈克尔加成反应，得到抗粘附单体；

所述含丙烯酰氧基的两性离子选自2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱中的至少一种；

所述丙烯酰氧基环氧为甲基丙烯酸缩水甘油酯；

所述全氟酰氯中碳原子数为5-8；

所述多氨基结构中的氨基官能团数≥2，且所述多氨基结构中的氨基官能团数需至少比S11中所述氨基酸的羧基官能团数多1个；

所述高分子基体包括明胶；

所述高分子基体还包括壳聚糖、聚氨基酸中的至少一种；所述A组分中含氨基的高分子基体与抗粘附单体的质量比为100：（1-3）；

所述醛基结构包括碳原子数为4-6的脂肪醛或芳香醛；

所述房水引流管按照如下方法进行制备：

S1：将A组分加入到PBS溶液中，升温至55℃搅拌至完全溶解后，超声脱气除泡，维持温度将A组分溶液注入到模具中，静置（2-4）h后，缓慢冷却至4℃，取出成型后材料，得到初级引流管；

其中A组分与PBS的用量比为（20-30）g：100mL；

S2：将B组分水溶液加入到乙腈中，加入固体水份干燥剂，密封干燥0.5h后，过滤，得到B组分有机溶液；

其中B组分水溶液、乙腈、固体水份干燥剂的用量比为10-20mL：（480-490）mL：100g；

B组分水溶液的浓度（w/v）为50%；

S3：将初级引流管置于B组分有机溶液中，控制温度25℃，振荡反应（15-24）h，得到交联引流管；

S4：将交联引流管依次置于碱液（2-4）h、37℃下的透析液中振荡透析（20-30）h，期间每4h更换一次透析液，（0-8）℃下保藏，得到房水引流管；所述透析液为生理盐水或PBS溶液。

2.如权利要求1所述的房水引流管，其特征在于，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸中的至少一种。

3.如权利要求1所述的房水引流管，其特征在于，步骤S11中所述含丙烯酰氧基的两性离子与所述氨基酸的用量比按丙烯酰氧基与氨基的摩尔比为1:（0.8-1.2）。

4.如权利要求1所述的房水引流管，其特征在于，步骤S12中所述中间产物I与丙烯酰氧基环氧的用量比按羧基与环氧基的摩尔比为（0.8-1.2）:1。

5.如权利要求1所述的房水引流管，其特征在于，步骤S13中所述中间产物II与所述全氟酰氯的摩尔比为（0.8-1.2）:1。

6.如权利要求1所述的房水引流管，其特征在于，所述全氟酰氯选自全氟庚酰氯、九氟戊酰氯、全氟辛酰氯中的至少一种。

7.如权利要求1所述的房水引流管，其特征在于，步骤S14中所述中间产物III与所述多氨基结构摩尔比为1：（0.8-1.2）。

8.如权利要求1所述的房水引流管，其特征在于，所述醛基结构选自戊二醛、氧化葡聚糖、丁二醛、己二醛、邻苯二甲醛、间苯二甲醛、对苯二甲醛、2,3-萘基二缩醛、2,5-二甲酰基呋喃、2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛、4-叔丁基-2,6-甲酰基苯酚、联苯-2,2-二甲醛中的至少一种。