CN113952466B - 一种乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法 - Google Patents

一种乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法；包括：步骤1，载体材料的合成：先进行当归多糖‑偶氮苯二甲酸的合成，然后当归多糖‑偶氮苯二甲酸‑二茂铁甲醇的合成，最终形成花生四烯酸‑当归多糖‑偶氮苯二甲酸‑二茂铁甲醇；步骤2，将载体材料进行透析、冻干处理。本发明制备方法中外源性铁二茂铁的引入，铁死亡前体花生四稀酸的引入，及偶氮苯键降解引起的NADPH的消耗，选择性增敏铁死亡，协同促进癌细胞死亡。本发明制备方法中所涉及的偶氮苯键的还原导致肿瘤NADPH的衰竭，进而降低胞内GSH和Trx的浓度，升高胞内ROS浓度，间接促进肿瘤细胞铁死亡。本发明基于当归多糖的肝靶向性及被动靶向性，实现衍生物的精准肿瘤靶向递药的目的。

Description

一种乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于生物医学技术领域；尤其涉及一种乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法。
背景技术
近年来，多糖类化合物是新世纪研究领域最活跃的方向之一，特别是天然大分子的植物多糖的结构和药理活性的研究。当归为伞形科植物，入肝、脾，具有补血活血、保肝护脾等功效，为临床使用频率最高的中药之一，素有“十方九归”之称，而当归多糖是当归主要活性成分。现有的由于当归多糖的肝靶向性，有一定治疗肝癌效果，但是效果不显著。
肿瘤乏氧微环境中的免疫抑制细胞、肿瘤干细胞、循环肿瘤细胞等能介导免疫抑制和免疫耐受，促进肿瘤的发展，导致肿瘤治疗预后差及治疗抗性。基于此，通过当归多糖肝靶向性及肿瘤乏氧微环境相结合，构建乏氧响应肝靶向当归多糖新的衍生物实现肝癌靶向特异性治疗。
发明内容
本发明的目的是提供了一种乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明涉及一种乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，载体材料的合成：先进行当归多糖-偶氮苯二甲酸的合成，然后当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成，最终形成花生四烯酸-当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇；
步骤2，将载体材料进行透析、冻干处理。
优选地，步骤1中，所述当归多糖-偶氮苯二甲酸的合成方法为：以具有肝靶向特性的当归多糖为亲水性嵌段，通过酯化反应连接偶氮苯二甲酸乏氧敏感键，同偶氮苯二甲酸质量比为1:1，制备亲水组分ASP-AZO；偶氮苯二甲酸以溶剂二甲基亚砜DMSO溶解，并加入相应当量的EDC、DMAP，其中ASP、EDC和DMAP的质量比为1:1.2:1，于30℃油浴锅反应2h进行羧基的活化。
优选地，所述当归多糖-偶氮苯二甲酸的合成的方法具体包括：
(1)将54.048mg偶氮苯二甲酸溶于2ml DMSO，超声溶解10min，转移至25ml棕色圆底烧瓶，放入转子，加盖橡胶塞，封口膜封口，置于30℃油浴锅进行反应；EP管称量46mgEDC、24.43mg DMAP,1.5ml DMSO超声溶解，加入棕色圆底烧瓶，反应3h；
(2)称取60mg的ASP于4ml EP管，加入3ml DMSO超声或水浴溶解，直至溶解完全，2ml吸管吸取逐滴加入步骤(1)的棕色圆底烧瓶中，加入40μ的三乙胺，封口继续反应24h，所得即ASP-AZO。
优选地，步骤1中，所述当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成方法为：通过酯化反应，将二茂铁甲醇的羟基与偶氮苯二甲酸的羧基连接，共价连接亲水段，形成主链当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇。
优选地，所述当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成方法具体步骤为：
称取41.60mg的二茂铁甲醇于4ml EP管，2ml DMSO进行超声溶解至溶解完全，用2ml吸管逐滴加入装有ASP-AZO的棕色圆底烧瓶中，并加入40μ的三乙胺，封口并调整温度至35℃，反应5h，所得即ASP-AZO-Fc。
优选地，步骤1中，所述花生四烯酸-当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成方法为：
将花生四烯酸中加入EDC、HOBt，其中AA、EDC和HOBt的质量比为1:1.5:1.2，进行2h的羧基活化，转移至上述装有SP-AZO-Fc的棕色圆底烧瓶中继续反应5h，形成最终载体材料AA-ASP-AZO-Fc。
优选地，步骤2中，所述透析具体为：剪取8cm左右长度的透析袋(3000Da),放入1000ml的大烧杯，加入适量烧开的去离子水，浸泡透析袋30min至其变软；
以双股线对透析袋一端进行封口处理，进而用吸管吸取烧瓶内AA-ASP-AZO-Fc的反应溶液转移入透析袋，对另一端进行封口，并添加去离子水至800ml；
放入3cm橄榄球磁转子，置于恒温磁力搅拌器上，外罩黑色塑料袋，进行避光透析。开始2h换一次水，换3-4次，之后4h换一次水，直至透析至无味道存在。
优选地，步骤2中，所述冻干具体为：将透析好的AA-ASP-AZO-Fc的反应液转移至10mlEP管，1500rpm,离心5min，取上清，并过0.8μm滤膜，转移至蒸发皿，覆以保鲜膜，并进行扎空处理，-20℃冰箱预冻24h,进行冷冻干燥。
本发明方法的原理：基于当归多糖的肝靶向性，以其为亲水端，对其进行结构修饰；偶氮苯键为乏氧敏感键，二茂铁为疏水端，实现肿瘤微环境低氧及ROS双响应敏感；同时侧链共价连接花生四烯酸，结合二茂铁的引入，选择性增敏铁死亡。
本发明具有以下优点：
(1)本发明制备方法中外源性铁二茂铁的引入，铁死亡前体花生四稀酸的引入，及偶氮苯键降解引起的NADPH的消耗，选择性增敏铁死亡，协同促进癌细胞死亡。
(2)本发明制备方法中所涉及的偶氮苯键的还原导致肿瘤NADPH的衰竭，进而降低胞内GSH和Trx的浓度，升高胞内ROS浓度，间接促进肿瘤细胞铁死亡。
(3)本发明制备的AA-ASP-AZO-Fc，基于当归多糖的肝靶向性及被动靶向性，实现衍生物的精准肿瘤靶向递药的目的。
(4)本发明制备方法响应肿瘤细胞缺氧微环境，偶氮苯键乏氧响应降解，实现药物释放。
附图说明
图1为本发明制备方法中ASP-AZO的合成路线图；
图2为本发明制备方法中ASP-AZO-Fc的合成路线图；
图3为本发明制备方法中AA-ASP-AZO-Fc的合成路线图；
图4为本发明所涉及的多糖衍生物核磁谱图；其中，a为ASP；b为AA-ASP；c为AA-ASP-AZO-Fc；
图5为本发明所涉及的多糖衍生物的电镜图；
图6为本发明所涉及的多糖衍生物的效果展示图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。应当指出的是，以下的实施实例只是对本发明的进一步说明，但本发明的保护范围并不限于以下实施例。
实施例
本实施例涉及一种乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，载体材料的合成：先进行当归多糖-偶氮苯二甲酸的合成，然后当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成，最终形成花生四烯酸-当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇；
步骤2，将载体材料进行透析、冻干处理。
优选地，步骤1中，所述当归多糖-偶氮苯二甲酸的合成方法为：见图1所示：以具有肝靶向特性的当归多糖为亲水性嵌段，通过酯化反应连接偶氮苯二甲酸乏氧敏感键，同偶氮苯二甲酸质量比为1:1，制备亲水组分ASP-AZO；偶氮苯二甲酸以溶剂二甲基亚砜DMSO溶解，并加入相应当量的EDC、DMAP，其中ASP、EDC和DMAP的质量比为1:1.2:1，于30℃油浴锅反应2h进行羧基的活化。
优选地，所述当归多糖-偶氮苯二甲酸的合成的方法具体包括：
(1)将54.048mg偶氮苯二甲酸溶于2ml DMSO，超声溶解10min，转移至25ml棕色圆底烧瓶，放入转子，加盖橡胶塞，封口膜封口，置于30℃油浴锅进行反应；EP管称量46mgEDC、24.43mg DMAP,1.5ml DMSO超声溶解，加入棕色圆底烧瓶，反应3h；
(2)称取60mg的ASP于4ml EP管，加入3ml DMSO超声或水浴溶解，直至溶解完全，2ml吸管吸取逐滴加入步骤(1)的棕色圆底烧瓶中，加入40μ的三乙胺，封口继续反应24h，所得即ASP-AZO。
优选地，步骤1中，所述当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成方法为：见图2所示：通过酯化反应，将二茂铁甲醇的羟基与偶氮苯二甲酸的羧基连接，共价连接亲水段，形成主链当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇。
优选地，所述当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成方法具体步骤为：
称取41.60mg的二茂铁甲醇于4ml EP管，2ml DMSO进行超声溶解至溶解完全，用2ml吸管逐滴加入装有ASP-AZO的棕色圆底烧瓶中，并加入40μ的三乙胺，封口并调整温度至35℃，反应5h，所得即ASP-AZO-Fc。
优选地，步骤1中，所述花生四烯酸-当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成方法为：见图3所示。
将花生四烯酸中加入EDC、HOBt，其中AA、EDC和HOBt的质量比为1:1.5:1.2，进行2h的羧基活化，转移至上述装有SP-AZO-Fc的棕色圆底烧瓶中继续反应5h，形成最终载体材料AA-ASP-AZO-Fc。
优选地，步骤2中，所述透析具体为：剪取8cm左右长度的透析袋(3000Da),放入1000ml的大烧杯，加入适量烧开的去离子水，浸泡透析袋30min至其变软；
以双股线对透析袋一端进行封口处理，进而用吸管吸取烧瓶内AA-ASP-AZO-Fc的反应溶液转移入透析袋，对另一端进行封口，并添加去离子水至800ml；
放入3cm橄榄球磁转子，置于恒温磁力搅拌器上，外罩黑色塑料袋，进行避光透析。开始2h换一次水，换3-4次，之后4h换一次水，直至透析至无味道存在。
优选地，步骤2中，所述冻干具体为：将透析好的AA-ASP-AZO-Fc的反应液转移至10mlEP管，1500rpm,离心5min，取上清，并过0.8μm滤膜，转移至蒸发皿，覆以保鲜膜，并进行扎空处理，-20℃冰箱预冻24h,进行冷冻干燥。
本实施例方法制备得到的多糖衍生物的表征
用T-IR、1H-NMR对其结构进行表征，见图4所示。
由图4可知，氢谱中3.287的峰来自ASP,且此处峰明显变弱，说明ASP中羟基参与了反应；4附近及2.805处为二茂铁Fc特征峰，7-8间特征峰来自偶氮苯二甲酸；ASP与AA-ASP的氢谱比较得，0.5-2.5及8附近的峰为花生四烯酸的特征峰；相较于AA-ASP-AZO-Fc，AA-ASP中8.01及8.16处羧基的特征峰消失，说明其羧基发生了反应，花生四烯酸合成成功。
本实施例所涉及的方法制备的多糖衍生物AA-ASP-AZO-Fc的电镜图见图5所示；其效果展示图见图6所示。
本发明方法的原理：基于当归多糖的肝靶向性，以其为亲水端，对其进行结构修饰；偶氮苯键为乏氧敏感键，二茂铁为疏水端，实现肿瘤微环境低氧及ROS双响应敏感；同时侧链共价连接花生四烯酸，结合二茂铁的引入，选择性增敏铁死亡。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明制备方法中外源性铁二茂铁的引入，铁死亡前体花生四稀酸的引入，及偶氮苯键降解引起的NADPH的消耗，选择性增敏铁死亡，协同促进癌细胞死亡。本发明制备方法中所涉及的偶氮苯键的还原导致肿瘤NADPH的衰竭，进而降低胞内GSH和Trx的浓度，升高胞内ROS浓度，间接促进肿瘤细胞铁死亡。本发明制备的AA-ASP-AZO-Fc，基于当归多糖的肝靶向性及被动靶向性，实现衍生物的精准肿瘤靶向递药的目的。本发明制备方法利用偶氮苯键的乏氧响应，实现肿瘤微环境响应释放特性。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质。

Claims (3)

1.一种乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，载体材料的合成：
先进行当归多糖-偶氮苯二甲酸的合成，
然后当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成，
最终形成花生四烯酸-当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇；
步骤2，将载体材料进行透析、冻干处理；
步骤1中，所述当归多糖-偶氮苯二甲酸的合成的方法具体包括：
（1）将54.048 mg偶氮苯二甲酸溶于2ml DMSO，超声溶解10min，转移至25ml棕色圆底烧瓶，放入转子，加盖橡胶塞，封口膜封口，置于30℃油浴锅进行反应；EP管称量46mg EDC、24.43mg DMAP,1.5ml DMSO超声溶解，加入棕色圆底烧瓶，反应3h；
（2）称取60 mg的ASP于4 ml EP管，加入3 ml DMSO超声或水浴溶解，直至溶解完全，2ml吸管吸取逐滴加入步骤（1）的棕色圆底烧瓶中，加入40μ的三乙胺，封口继续反应24h，所得即ASP-AZO；
步骤1中，所述当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成方法为：通过酯化反应，将二茂铁甲醇的羟基与偶氮苯二甲酸的羧基连接，共价连接亲水段，形成主链当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇；所述当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成方法具体步骤为：称取41.60 mg的二茂铁甲醇于4ml EP管，2ml DMSO进行超声溶解至溶解完全，用2ml吸管逐滴加入装有ASP-AZO的棕色圆底烧瓶中，并加入40μ的三乙胺，封口并调整温度至35℃，反应5h，所得即ASP-AZO-Fc；
步骤1中，所述花生四烯酸-当归多糖-偶氮苯二甲酸-二茂铁甲醇的合成方法为：将花生四烯酸中加入EDC、HOBt，其中AA、EDC和HOBt的质量比为1:1.5:1.2，进行2h的羧基活化，转移至上述装有ASP-AZO-Fc的棕色圆底烧瓶中继续反应5h，形成最终载体材料AA-ASP-AZO-Fc。
2.如权利要求1所述的乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述透析具体为：剪取8cm长度的透析袋,放入1000 ml的大烧杯，加入适量烧开的去离子水，浸泡透析袋30 min至其变软；
以双股线对透析袋一端进行封口处理，进而用吸管吸取烧瓶内AA-ASP-AZO-Fc的反应溶液转移入透析袋，对另一端进行封口，并添加去离子水至800 ml；
放入3cm橄榄球磁转子，置于恒温磁力搅拌器上，外罩黑色塑料袋，进行避光透析；开始2h换一次水，换3-4次，之后4h换一次水，直至透析至无味道存在。
3.如权利要求1所述的乏氧响应增敏铁死亡的当归多糖衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述冻干具体为：将透析好的AA-ASP-AZO-Fc的反应液转移至10 mlEP管，1500rpm, 离心5min，取上清，并过0.8 μm滤膜，转移至蒸发皿，覆以保鲜膜，并进行扎空处理，-20℃冰箱预冻24h，进行冷冻干燥。
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