CN113939329A - 针密度不均匀的微针阵列 - Google Patents
针密度不均匀的微针阵列 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113939329A CN113939329A CN202080042104.2A CN202080042104A CN113939329A CN 113939329 A CN113939329 A CN 113939329A CN 202080042104 A CN202080042104 A CN 202080042104A CN 113939329 A CN113939329 A CN 113939329A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substrate
- microneedle
- microneedle array
- microneedles
- density
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 77
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 14
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 40
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 33
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 17
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 229920005992 thermoplastic resin Polymers 0.000 description 9
- 238000003491 array Methods 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 6
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 6
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 4
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 238000001312 dry etching Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 238000005459 micromachining Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000004215 skin function Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910000601 superalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229920003170 water-soluble synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001039 wet etching Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
- A61M2205/0244—Micromachined materials, e.g. made from silicon wafers, microelectromechanical systems [MEMS] or comprising nanotechnology
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
本发明解决微针阵列的位于中央部的微细针不易插入到皮肤中的问题点。一种微针阵列,其特征在于,其具备基板和纵横配置于基板的1个面上的多根微针,其中,该微针的针间隔和针密度在该基板的周边部和中央部不同。上述微针的针密度优选相比于上述基板的周边部,在中央部更疏,上述微针的针间隔优选相比于上述基板的周边部,在中央部更宽。
Description
技术领域
本发明涉及针密度不均匀的微针阵列的技术。
背景技术
作为向人的体内给予药物的方法,经常使用口服给药和经皮给药。注射是典型的经皮给药法。然而,注射必须由医师、护士之类专家经手,而且伴随着痛苦,应当是不受很多人欢迎的方法。与此相对,最近,利用微针阵列的无痛经皮给药法逐渐受到关注(非专利文献1)。
在药物的经皮给药时,皮肤角质层作为药物透过的屏障而发挥作用,仅仅在皮肤表面涂布药物则透过性未必充分。与此相对,通过使用微小的针、即微针对角质层进行穿孔,从而相比于涂布法,能够显著提高药物透过效率。将在基板上集成多个这种微针而成的阵列即为微针阵列。另外,对微针阵列附加用于使微针阵列附着于皮肤的粘合片、保护粘合面的脱模片等而制成易于使用的产品,此时将其称为微针贴片。
作为微针的原材料,起初使用金属、硅,之后,从加工性的观点出发,各种高分子原材料逐渐受到关注。尤其是,如果使用糖质等在体内通过代谢而消失的物质作为原材料来制作微针,则即使针折断而残留于皮肤内,也不会造成事故。
在专利文献和学术文献等中已知的微针贴片中,微针阵列基板为平面,长度均匀的微细针以均匀的密度垂直竖立于其上。本发明人等目前为止制作并申请专利的微针贴片也属于该范畴(专利文献1、2)。专利文献1和2中公开的微针是(圆)锥型、(圆)锥台型或锥状火山型,记载了微针和微针的间隔优选为0.4~1.0mm。另外,近年来,关于申请专利的微针制剂及其制造方法,出于使微针可靠地穿刺于皮肤的目的(专利文献3、4)、使药剂均匀担载于微针的目的(专利文献5、6)等,也进行了各种改良。
在专利文献3中记载了:针状体器件(微针阵列)中,突起部为棱锥形状,配置成由棱锥形状的2个侧面所形成的尖棱处于以基板表面上的规定位置为中心点的圆的切线方向。
在专利文献4中记载了:含有透明质酸等的溶解型微针制剂中,相邻的针部的距离基本相同,每1mm排列约1~10根针,针部的密度优选每1cm2为100~10000根。
还有如下记载,即:从能够无痛地将规定药剂给药的观点出发,通过专利文献5的微针阵列的制造方法所制造的微针阵列其针的密度优选为1~200根/cm2。
还有如下记载,即:通过专利文献6的微针器件的制造方法所制造的微针器件中,对于针的横列,优选以每1mm约1~10根的密度空出间隔进行设置,对于横列内的针的空间,刚好以相同距离相互分离,具有每1cm2为100~10000根的针密度。
如上所述,专利文献1、2、4~6的微针等间隔地设置在基板上,每单位面积的针密度也是恒定的。另一方面,在专利文献3中,针状体器件(微针阵列)的基板为平面,针状体的尖棱沿圆的切线方向配置,对于其配置图案,公开了从圆中心向外周的放射线状(图3)、从圆中心向外周扩展的螺旋线状(图4)、中心轴起偏离中心的线状(图5(a))、非线对称的多个线状(图5(b))等,在切线方向上相邻的尖棱为等间隔,平衡良好地大致均等地配置于针状体的整个基板。
还有如下记载,即:对于微针的针密度和针的皮肤穿透性,具有900根/cm2的针的微针阵列相比于具有400根/cm2的针的微针阵列,皮肤穿透性更差(非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2009-273872号公报
专利文献2:日本特开2010-029634号公报
专利文献3:日本特开2017-074196号公报
专利文献4:日本特开2016-175853号公报
专利文献5:日本特开2015-109963号公报
专利文献6:日本特开2017-047075号公报
非专利文献
非专利文献1:权英淑、神山文男“微针产品化的道路”、药剂学、社团法人日本药剂学会、平成21年9月、第69卷、第4号、p.272-276.
非专利文献2:G.Ya,et al.,Evaluation needle length and de nsity ofmicroneedle arrays in the pretreatment of skin for trans dermal drugdelivery,International Journal of Pharmaceutics 391(2010)7-12
发明内容
发明要解决的课题
在为了测试而将目前为止的微针贴片给予至动物皮肤时,利用敷贴器(applicator)从微针贴片的背后进行高速撞击,利用其冲击赋予微针贴片以能量,从而实现微细针插入到皮肤中。迄今已知的敷贴器的冲击微针贴片的面是平面。在使用这种系统对动物或人进行给药的过程中,本发明人等注意到了以下的现象。
1.如果针的密度过高,则难以插入到动物和人体皮肤中(现象1)。
根据本发明人等的见解,如果针密度大于1500根/cm2,则有针难以穿透皮肤的趋势。当然,该数字是被皮肤的硬度、针的细度和强度、敷贴器的冲击强度等大量因素所左右的数字,因而仅仅是大致估计而已。在看重将更大量的高价物质浸渍(溶解型微针的情况下)或涂布(涂布型微针的情况下)于微针从而进一步增大每单位面积的药物含量的微针系统中,能够稳定地插入的针密度是极为重要的微针阵列的结构因素。
在本发明人等之前,非专利文献2记载了具有900根/cm2的针的微针阵列的皮肤穿透性劣于具有400根/cm2的针的微针阵列。
2.对上述现象1进行详细分析,微针阵列的中央部相比于周边部,更加难以插入到皮肤中(现象2)。
对于现象2调查了文献,没有发现指出这样的现象的文献。
本发明的目的在于,解决微针阵列的位于中央部的微细针不易插入到皮肤中的问题点。
用于解决问题的手段
为了解决上述课题,本发明人等使用封口膜(Parafilm)代替皮肤,实施了针对现象2(微细针在中央部难以插入到皮肤中)的模型实验。重叠8张封口膜(厚度140μm),从其上方放置具有针密度不同的微细针的微针贴片(面积=0.8cm2),利用敷贴器(国际公开第2018/124290号、或日本特开2017-185162号公报)进行冲击,详细研究了对封口膜的插入行为。将封口膜作为皮肤替代物来分析微针的插入行为这已经由于文献(Int.J.Pharmaceutics 480(2015)152-157)而为人所知,与皮肤插入行为之间存在可靠的相关关系。
其结果发现,通过使用以针密度在中央部比在周边部更小的方式配置微细针的微针阵列,相比于针密度在整个面上相同的微针阵列,能够增大总针根数并且使所有针均稳定地插入到皮肤中,从而完成了本发明。本发明如下所示。
〔1〕一种微针阵列,其特征在于,其具备基板和纵横配置于基板的1个面上的多根微针,其中,该微针的针间隔和针密度在该基板的周边部和中央部不同。
〔2〕根据〔1〕所述的微针阵列,其中,
相比于上述基板的周边部,上述微针的针密度在中央部更疏。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的微针阵列,其中,
相比于上述基板的周边部,上述微针的针间隔在中央部更宽。
〔4〕根据〔2〕所述的微针阵列,其中,
上述微针的针密度在上述基板的周边部为600~1500根/cm2、在上述基板的中央部为100~800根/cm2,基板的中央部的针密度小于基板的周边部的针密度。
〔5〕根据〔2〕所述的微针阵列,其中,
上述微针的针密度在上述基板的周边部为400~2000根/cm2、在上述基板的中央部为0~99根/cm2。
〔6〕根据〔2〕所述的微针阵列,其中,
上述微针的针密度在上述基板的周边部为400~2000根/cm2,该周边部的微针配置为至少2列,上述微针的针密度在上述基板的中央部为0根/cm2。
〔7〕根据〔1〕~〔6〕中任一项所述的微针阵列,其中,
上述基板的面为圆或椭圆,该基板的中央部为从该圆或该椭圆的中心起算半径的9/10或更短距离的圆周的内部,该基板的周边部为该中央部的外侧。
〔8〕根据〔1〕~〔6〕中任一项所述的微针阵列,其中,
上述基板的面为四边形,该基板的中央部是将从该四边形的中心起算对角线9/10的位置或更短距离的位置的4个点连接的四个边的内部,该基板的周边部为该中央部的外侧。
〔9〕一种微针贴片,其中,在〔1〕~〔8〕中任一项所述的微针阵列上进一步具有粘合片。
〔10〕根据〔9〕所述的微针贴片,其还具有附着于上述粘合片的粘合面的脱模片。
发明效果
本发明的微针阵列通过对微针的针密度设定密度差,由此,相比于针密度均匀的微针阵列,能够使更大量的针可靠地穿刺于皮肤,由此,能够进一步增大每单位面积的药物含量,并且能够可靠地经皮传递药物。
附图说明
图1是具有阶差的微针的示意图。
图2是表示具有脱模片的微针贴片的一个方案的图。
图3是在实施例1中制造的微针阵列的照片。
图4是在实施例1中制造的微针阵列的放大照片。
图5是表示在实施例1中制造的微针阵列的针的形状的显微镜照片。
图6是使在实施例1中制造的微针阵列的针贯穿后的封口膜(Parafilm)的显微镜照片。
图7A是在比较例3中制造的微针阵列的放大照片。
图7B是在实施例2中制造的微针阵列的放大照片。
具体实施方式
微针阵列的基板
微针阵列的基板的材料、形状和尺寸没有特别限定,可以使用以往以来一直使用的材料、形状和尺寸。
基本上基板和微针的基剂是相同的,但是也可以为不同的基剂。
作为上述基剂,可举出硅、二氧化硅、陶瓷、玻璃、金属(不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴等)和合成或天然的树脂原材料等。作为合成或天然的树脂原材料,可举出聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、己内酯、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙烯醇等水溶性或生物降解性聚合物、或者尼龙、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛、聚对苯二甲酸乙二醇酯、COP(环烯烃聚合物)等非生物降解性聚合物。也可以为透明质酸、透明质酸钠、透明质酸衍生物、普鲁兰多糖、葡聚糖、糊精、硫酸软骨素等多糖类。基剂可以使用这些之中的1种或者混合使用2种以上。
基板的形状可以设为任意的形状。作为一例,可以为以圆形、椭圆形、三角形、四边形、多边形等为基础并且配合适用部位(皮肤)而进一步变形而成的形状。基板的尺寸如果以直径(长径)或一边(长边)的长度为代表来进行表示,通常为0.2~10cm,优选为0.5~5cm。
基板的面积通常为0.05~100cm2,从容易操作的观点出发,优选为0.1~10cm2左右,更优选为0.5~5cm2左右。
基板的厚度也依赖于基剂的材质,但通常为50~2000μm,优选100~1000μm。
微针的形状
对于构成微针阵列的微针,为了可靠地进行药物的经皮吸收,针长度为100μm以上且2000μm以下,优选为200~1000μm。
将针的前端部顶点的尺寸以直径的形式进行表示,此时,为了降低刺入皮肤的容易性和在皮肤上的药物残留,为80μm以下,优选30μm以下。
作为各个微针,可举出底面为圆的圆柱状或圆锥状、底面为椭圆的椭圆柱状或椭圆锥状、底面为三角形的三棱柱或三棱锥、底面为四边形的四棱柱状或四棱锥状、或者底面为多边形的多棱柱或多棱锥。对于底面的尺寸,在椭圆的情况下,以直径来表示长径,短径在能够形成椭圆的前提下短于长径。在三角形或多边形的情况下,也可以以一边作为代表来进行表示,也可以以对角线作为代表来进行表示。微针为圆锥状的情况下,该底面的直径为100~400μm左右,优选为150~300μm左右。
本发明中的微针可以具有阶差。在此,阶差是指,微针的截面积从微针某点起朝向前端方向不连续地缩小,截面呈图1所示的阶梯状。对于具有阶差的微针的形状,参照图1进行说明。在带有阶差的微针中,优选的是,将前端部1的长度设为50~500μm,将其余作为底部3。前端部与底部的阶差的边缘2的尺寸优选大于10μm且小于100μm。更优选设为14~50μm。4表示微针阵列的基板。
需要说明的是,阶差的边缘2是在加工精度的范围内与微针的轴正交的面(与基板平行的面)。而且,阶差的边缘2的尺寸是指,阶差的部分中的前端部与底部的半径之差。前端部和底部根据微针的形状而不同。
作为优选方案,本发明的微针的形状为圆锥形。微针的总长(针长度)优选为70~1000μm左右。在带有阶差的微针中,优选将前端部1的长度设为50~500μm,将其余设为底部(2段针)、或者在3段针中将其余设为中间部和底部。前端部与中间部以及中间部与底部的阶差的边缘2的尺寸优选大于10μm且小于100μm。更优选设为14~50μm。
基板上的微针的配置
本发明的微针阵列具备纵横配置于基板的1个面上的多根微针,微针的针间隔和针密度在基板的周边部和中央部不同。
从针对皮肤的可靠穿刺性的观点出发,优选的是,相比于基板的周边部,微针的针密度在中央部更疏。另外,还优选的是,相比于基板的周边部,微针的针间隔在中央部更宽。
作为适宜的例子,微针的针密度在基板的周边部为600~1500根/cm2、在基板的中央部为100~800根/cm2。更优选的是,在基板的周边部为700~1000根/cm2,在基板的中央部为300~800根/cm2。此处,基板的中央部的针密度选择比基板的周边部的针密度更小的数值。
作为适宜的其他例子,基板的中央部的针密度小于100根/cm2,具体而言可以为0~99根/cm2。这种情况下,在基板的周边部为400~2000根/cm2,更优选为600~1500根/cm2。
微针的针间隔可以根据基板的中央部的面积与周边部的面积的比例、以及微针的针密度设定适当间隔。
如果基于对微针阵列的皮肤插入困难的区域进行观察的结果,则基板的面为圆或椭圆的情况下,优选的是,基板的中央部为从圆或椭圆的中心起算半径的9/10或2/3半径或更短距离的圆周的内部,基板的周边部为该中央部的外侧。
基板的面为四边形的情况下,优选的是,基板的中央部为将从四边形的中心起算对角线9/10的位置或2/3对角线或更短距离的位置的4个点连接的四个边的内部,基板的周边部为该中央部的外侧。
另外,基板的周边部的微针的配置优选为至少存在2列。
微针贴片
本发明的微针贴片中,在上述微针阵列上进一步具有粘合片。典型而言,粘合片是在使用聚氨酯、聚乙烯、聚酯、纸等作为膜的基材并成形为厚度5~50μm左右的膜上,涂布5~50μm左右的丙烯酸系或橡胶系粘合剂而成。粘合片的形状没有特别限定,优选使其类似于微针阵列的形状而呈圆形、椭圆形、勾玉形等。
为了保护粘合片的粘合面、保持柔软的微针阵列且容易操作,本发明的微针贴片可以进一步具有附着于粘合片的粘合面的脱模片。
对于脱模片,可以使用在日本特开2014-028108号公报中公开的保护脱模片。将具有脱模片的微针贴片的一个具体例在图2中示出。
保持于微针的药物
本发明的微针阵列中,在微针的基剂为水溶性高分子的情况下,可以在基剂中含有药物。或者,本发明的微针阵列可以在微针的前端部具有药物涂布层。
在此,药物包括所有作用于皮肤或者透过皮肤而产生某种有益作用的化合物。作为适合本发明的目的的药物的例子,例如可举出:生理活性肽类及其衍生物、核酸、寡核苷酸、各种抗原蛋白、细菌、病毒的片断等。作为上述生理活性肽类及其衍生物,例如可举出:降钙素、促肾上腺皮质激素、副甲状腺素(PTH)、hPTH(1→34)、胰岛素、艾塞那肽(Exendin)、促胰液素、催产素、血管紧张素、β-内啡肽、胰高血糖素、血管升压素、生长抑素、胃泌素、促黄体生成素释放激素、脑啡肽、神经降压素、心房利钠肽、生长激素、生长激素释放素、缓激肽、P物质、强啡肽、促甲状腺激素、催乳素、干扰素、白细胞介素、G-CSF、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、去氨加压素、生长调节素、内皮素、以及它们的盐等。作为抗原蛋白,可举出流感抗原、HBs表面抗原、HBe抗原等。
药物也可以为化妆品。
在微针的前端部具有药物涂布层的微针阵列的情况下,药物涂布层的下端为从针的根部起50μm以上,上端根据药物的涂布量可以为任意高度。优选上端是微针的前端,但是不一定必须涂布至前端的边缘。药物涂布层的长度典型而言为50μm以上且800μm以下,优选150μm以上且600μm以下。
药物涂布层的下端和上端是,对于涂布药物后的微针的下端和上端,从微针阵列的基板起沿垂直方向分别测定而求出的值。药物涂布层的长度以涂布药物后的微针的下端和上端之差进行表示。
另一方面,药物涂布层的厚度根据药物涂布液和涂布次数而不同。
将微针的前端在药物水溶液中浸渍而在微针前端涂布药物时,期望的是,预先在药物水溶液中溶解基材物质,在涂布后的干燥时,药物与基材物质一起被保持在微针中。作为基材物质,需要是不损害药物的稳定性的物质,例如可举出透明质酸、糊精、葡聚糖、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐等高分子多糖类、胶原蛋白等蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等水溶性合成高分子等高分子物质、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖等低分子糖类、或者它们的混合物。适合的是添加有上述基材物质和水溶性盐的药物水溶液。
此处,对于水溶性盐,氯化钠、氯化锌等水溶性盐是适宜的。
基材物质在药物水溶液中的浓度期望为2质量%至60质量%。低于2质量%的浓度的情况下,药物水溶液的粘度小、浸渍时的涂布附着量少。而且,60质量%以上的情况下,药物水溶液的浓度过大从而药物涂布不稳定。基材中的高分子与低分子糖类的比例可以根据药物的性质进行改变。药物为高分子药物的情况下,基剂可以为所有低分子糖类。
在药物水溶液中,根据需要可以加入抗氧化剂、表面活性剂等。另外,也可以加入甘油、乙二醇及其低分子聚合物来进一步提高药物的皮肤内溶解。
微针阵列的制造方法
(1)模具的加工
本发明的微针阵列的制造中使用的模具可以通过使用硅基板的湿式蚀刻加工或干式蚀刻加工、使用金属或树脂的精密机械加工(电火花加工、激光加工、热压花加工、注射成型加工等)、机械切削加工等进行制造。
(2)微针阵列的成形工序
以水溶性高分子作为原材料的微针阵列可以使用铸模(模具)来进行大量生产。例如,可举出如下方法,即:将包含水溶性高分子、根据需要的药物以及其他成分的水溶液进行流延并进行干燥后加以剥离的方法(日本特开2009-273872号公报[0029]-[0031])。
以能够注射成型的高分子作为原材料的微针可以使用模具对原材料进行注射成型来进行制造(日本特开2003-238347号公报[0017]、[0018])。注射成型用模具可以使用不锈钢、耐热钢、超合金等。为了制作微针的形状,模具具有与每1平方cm为100个~1500个的微针对应的凹部。要制作凹部,可以使用激光、电火花加工等微细加工方法。
作为以能够进行注射成型的高分子(例如热塑性树脂)作为原材料的微针阵列的制造方法的一个方案,可举出如下方法,即:将由热塑性树脂材料形成的颗粒供给至安装有微针注射成型用模具的注射成型机,在料筒温度230~280℃、模具温度60~130℃、注射压力1000~1500KPa的条件下进行注射成型。
作为热塑性树脂材料,可以将聚乙醇酸、聚乳酸、或它们的共聚物单独使用或制成混合物使用。此外,在不阻碍本发明的目的的范围内,可以使用配合有无机填料、其他热塑性树脂等的组合物。
作为适宜的一个具体例,可以使用相对于聚乙醇酸100质量份配合0~20质量份的无机填料、0~30质量份的其他热塑性树脂等而成的组合物(复合物)。如果无机填料或其他热塑性树脂超过20质量份,则所得到的注射成型物的耐冲击强度、强韧性不足,另外,熔融加工性有可能下降。
作为无机填料,可举出二氧化硅、氧化钛、碳酸钙、硅酸钙等。它们各自可以单独使用,或者组合使用2种以上。
作为其他热塑性树脂,可举出ε-己内酯的均聚物和共聚物、TPX等。这些热塑性树脂各自可以单独使用,或者组合使用2种以上。其他热塑性树脂的用量例如相对于聚乙醇酸100质量份,通常为0~30质量份的比例。
通过注射成型所得到的微针阵列在冷却后从模具中取出。
实施例
以下示出本发明的实施例,本发明不限定于实施例。
实施例1
将模具安装于注射成型机(发那科株式会社),将聚乙醇酸熔融并进行注射成型。在料筒温度235℃、注射压力1350kPa、模具温度120℃的条件下进行注射成型,将乳白色的直径10mm的微针阵列取出(图3)。将放大图在图4中示出。
针密度在基板的中心部和周边部不同。中心部的直径约5mm的圆形部的针密度为750根/cm2,具有总计169根的2段微针。周边部(距中心5mm~外径(10mm)的部分)的针密度为960根/cm2,具有总计576根的2段微针。将表示针的形状的显微镜照片在图5中示出。是前端部的长度为30μm的2段针。
将本微针阵列安装于弹簧式敷贴器。敷贴器的弹簧常数为0.516N/mm2。将封口膜(LMS公司制、厚度:170μm)在厚度1cm的硅板上叠合5张来当做皮肤模型,从其上方通过敷贴器对微针阵列进行冲击给药。将微针阵列从封口膜剥离,利用显微镜观察针对于从表面起的第2张的贯穿状况。贯穿第2张则可预测针到达距皮肤约350μm的深度。将结果在图6示出。根据图6可知,所有针均已贯穿。
比较例1、2
除了在实施例1中使用与实施例1不同的模具(比较例1的情况下,针密度为750根/cm2且均匀,比较例2的情况下,针密度为960根/cm2且均匀)以外,进行与实施例1同样的操作,制造了微针阵列。使用所得到的微针阵列,与实施例1同样地进行了封口膜贯穿试验。将实施例1以及比较例1和2的结果在表1中示出。
[表1]
○:所有针均贯穿2张封口膜。
×:一部分的针未贯穿2张封口膜。
比较例1和2为不具备密度差的微针阵列。阵列的直径均为10mm。如实施例1所示,通过对微针的针密度设定密度差,由此得到了预测更大量的针可靠地穿刺于皮肤的结果。
实施例2、3、4、比较例3、4
将模具安装于注射成型机(发那科株式会社),将聚乙醇酸进行熔融并进行注射成型。在料筒温度235℃、注射压力1350kPa、模具温度120℃的条件下进行注射成型,制造了4种乳白色的直径10mm的微针阵列。针的总长均为600μm。将放大的显微镜照片在图7A和图7B中示出。
No.1是针间隔为650μm且整体上均匀配置针的微针阵列(比较例3、图7A)。No.2是针间隔为400μm且针集中配置于外周的微针阵列(实施例2、图7B)。No.1和No.2的针的根数统一为193根。
No.3是针间隔为400μm且整体上均匀配置针的微针阵列(比较例4)。No.4是针间隔为350μm且针集中配置于外周的微针阵列(实施例3)。No.3和No.4的针的根数统一为489根。
No.5是针间隔为400μm且针集中配置于外周的2列的微针阵列(实施例4)。针根数为110根,根据用途考虑针根数少的微针阵列的必要性,进行了制作、评价。
将本微针阵列安装于弹簧式敷贴器。敷贴器的弹簧常数为0.516N/mm2。将封口膜(LMS公司制、厚度:130μm)在厚度1cm的硅板上叠合5张来当做皮肤模型,利用敷贴器从其上方对微针阵列进行冲击给药。将微针阵列从封口膜剥离,利用显微镜观察针对于从表面起的第1~4张膜的贯穿状况。贯穿第3张则预测针到达距皮肤约390μm的深度。将结果在表2示出。
[表2]
实施例2和比较例3的微针阵列的针根数是相同的。针均匀配置的比较例3中,所有针均贯穿至第3张封口膜,但是针集中配置于外周的实施例2中,所有针均贯穿至第4张封口膜,得到了如下结果,即:将中央部的针密度设为0,由此预测可靠地穿刺于皮肤。
同样地,实施例3和比较例4的微针阵列的针根数也相同,但是针密度高于实施例2和比较例3。针均匀配置的比较例4中,贯穿第3张封口膜的针的数量减少至总体的1/4,但是针集中配置于外周的实施例3中,贯穿第3张封口膜的针的数量为总体的约3/4。即使是针密度高的微针阵列,也得到了如下结果,即:使针集中配置于外周,由此预测更多针可靠地穿刺于皮肤。
实施例4的针间隔和针密度与实施例2相同,但是设定较少的针根数并集中于外周2列。与实施例2同样地,所有针均贯穿至第4张封口膜,得到了如下结果,即:将中央部的针密度设为0,由此预测可靠地穿刺于皮肤。
符号说明
1 前端部
2 阶差的边缘
3 底部
4 微针阵列的基板
11 微针阵列
12 脱模片
13 粘合片
14 孔
15 切断线
16 间隙。
Claims (10)
1.一种微针阵列,其特征在于,其具备基板和纵横配置于基板的1个面上的多根微针,其中,该微针的针间隔和针密度在该基板的周边部和中央部不同。
2.根据权利要求1所述的微针阵列,其中,
相比于所述基板的周边部,所述微针的针密度在中央部更疏。
3.根据权利要求1或2所述的微针阵列,其中,
相比于所述基板的周边部,所述微针的针间隔在中央部更宽。
4.根据权利要求2所述的微针阵列,其中,
所述微针的针密度在所述基板的周边部为600根/cm2~1500根/cm2、在所述基板的中央部为100根/cm2~800根/cm2,基板的中央部的针密度小于基板的周边部的针密度。
5.根据权利要求2所述的微针阵列,其中,
所述微针的针密度在所述基板的周边部为400根/cm2~2000根/cm2、在所述基板的中央部为0根/cm2~99根/cm2。
6.根据权利要求2所述的微针阵列,其中,
所述微针的针密度在所述基板的周边部为400根/cm2~2000根/cm2,该周边部的微针配置为至少2列,所述微针的针密度在所述基板的中央部为0根/cm2。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的微针阵列,其中,
所述基板的面为圆或椭圆,该基板的中央部为从该圆或该椭圆的中心起算半径的9/10或更短距离的圆周的内部,该基板的周边部为该中央部的外侧。
8.根据权利要求1~6中任一项所述的微针阵列,其中,
所述基板的面为四边形,该基板的中央部是将从该四边形的中心起算对角线9/10的位置或更短距离的位置的4个点连接的四个边的内部,该基板的周边部为该中央部的外侧。
9.一种微针贴片,其中,在权利要求1~8中任一项所述的微针阵列上进一步具有粘合片。
10.根据权利要求9所述的微针贴片,其还具有附着于所述粘合片的粘合面的脱模片。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019-117926 | 2019-06-25 | ||
JP2019117926 | 2019-06-25 | ||
JP2019219179A JP2021003547A (ja) | 2019-06-25 | 2019-12-03 | 針密度が不均一なマイクロニードルアレイ |
JP2019-219179 | 2019-12-03 | ||
PCT/JP2020/024859 WO2020262473A1 (ja) | 2019-06-25 | 2020-06-24 | 針密度が不均一なマイクロニードルアレイ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113939329A true CN113939329A (zh) | 2022-01-14 |
Family
ID=74061667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080042104.2A Pending CN113939329A (zh) | 2019-06-25 | 2020-06-24 | 针密度不均匀的微针阵列 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220241569A1 (zh) |
EP (1) | EP3991778A4 (zh) |
KR (1) | KR20220024157A (zh) |
CN (1) | CN113939329A (zh) |
AU (1) | AU2020303770A1 (zh) |
CA (1) | CA3143920A1 (zh) |
WO (1) | WO2020262473A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2022306407A1 (en) * | 2021-07-07 | 2024-02-22 | The Regents Of The University Of California | Wearable, non-intrusive microneedle sensor |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009240409A (ja) * | 2008-03-28 | 2009-10-22 | Toppan Printing Co Ltd | 針状体アレイおよびそのアレイ製造方法 |
JP2010532219A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | カボチョン、エステティクス、インコーポレイテッド | 細胞を選択的に崩壊させるための装置および方法 |
JP2012055343A (ja) * | 2010-09-03 | 2012-03-22 | Toray Eng Co Ltd | マイクロニードルシート及びその製造方法 |
JP2014147837A (ja) * | 2012-06-27 | 2014-08-21 | Kosumedei Seiyaku Kk | マイクロニードルパッチの保護離型シート |
JP2015226649A (ja) * | 2014-05-30 | 2015-12-17 | 株式会社ワークス | マイクロニードル構造体及びマイクロニードル構造体の製造方法 |
US20160151617A1 (en) * | 2013-07-16 | 2016-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hollow microneedle array article |
JP2017074196A (ja) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | 凸版印刷株式会社 | 針状体デバイス及びこれを備えるアプリケータ |
CN106669025A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-05-17 | 清华大学 | 空心金属微针阵列以及注射针头、注射器、预灌装注射器 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4090018B2 (ja) | 2002-02-18 | 2008-05-28 | For Head株式会社 | 機能性マイクロパイル及びその製造方法 |
JP4427691B2 (ja) | 2008-04-14 | 2010-03-10 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルアレイ |
JP4521492B2 (ja) | 2008-07-01 | 2010-08-11 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルアレイ及びその製造方法 |
JP5903016B2 (ja) | 2012-06-27 | 2016-04-13 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルパッチの保護離型シート |
WO2014105458A1 (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | 3M Innovative Properties Company | Article with hollow microneedles and method of making |
SG11201600330XA (en) * | 2013-07-16 | 2016-02-26 | 3M Innovative Properties Co | Article comprising a microneedle |
JP2015109963A (ja) | 2013-10-30 | 2015-06-18 | 帝人株式会社 | 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法 |
JP6369992B2 (ja) | 2015-03-19 | 2018-08-08 | ライオン株式会社 | 溶解型マイクロニードル製剤 |
JP6652352B2 (ja) | 2015-09-04 | 2020-02-19 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイスの製造方法 |
JP6726512B2 (ja) | 2016-03-31 | 2020-07-22 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルアプリケータ |
CN110035792A (zh) | 2016-12-28 | 2019-07-19 | 考司美德制药株式会社 | 涂布含药成分的微针制剂 |
CN108328567B (zh) * | 2018-01-08 | 2020-07-14 | 东南大学 | 一种获得高密度不等高晶体微针阵列的方法 |
-
2020
- 2020-06-24 WO PCT/JP2020/024859 patent/WO2020262473A1/ja unknown
- 2020-06-24 CA CA3143920A patent/CA3143920A1/en active Pending
- 2020-06-24 CN CN202080042104.2A patent/CN113939329A/zh active Pending
- 2020-06-24 KR KR1020217042063A patent/KR20220024157A/ko unknown
- 2020-06-24 US US17/596,403 patent/US20220241569A1/en active Pending
- 2020-06-24 AU AU2020303770A patent/AU2020303770A1/en active Pending
- 2020-06-24 EP EP20831004.5A patent/EP3991778A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010532219A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | カボチョン、エステティクス、インコーポレイテッド | 細胞を選択的に崩壊させるための装置および方法 |
JP2009240409A (ja) * | 2008-03-28 | 2009-10-22 | Toppan Printing Co Ltd | 針状体アレイおよびそのアレイ製造方法 |
JP2012055343A (ja) * | 2010-09-03 | 2012-03-22 | Toray Eng Co Ltd | マイクロニードルシート及びその製造方法 |
JP2014147837A (ja) * | 2012-06-27 | 2014-08-21 | Kosumedei Seiyaku Kk | マイクロニードルパッチの保護離型シート |
US20160151617A1 (en) * | 2013-07-16 | 2016-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hollow microneedle array article |
JP2015226649A (ja) * | 2014-05-30 | 2015-12-17 | 株式会社ワークス | マイクロニードル構造体及びマイクロニードル構造体の製造方法 |
JP2017074196A (ja) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | 凸版印刷株式会社 | 針状体デバイス及びこれを備えるアプリケータ |
CN106669025A (zh) * | 2017-01-12 | 2017-05-17 | 清华大学 | 空心金属微针阵列以及注射针头、注射器、预灌装注射器 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220241569A1 (en) | 2022-08-04 |
CA3143920A1 (en) | 2020-12-30 |
EP3991778A1 (en) | 2022-05-04 |
AU2020303770A1 (en) | 2022-01-06 |
WO2020262473A1 (ja) | 2020-12-30 |
KR20220024157A (ko) | 2022-03-03 |
EP3991778A4 (en) | 2023-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210213265A1 (en) | Drug-holding microneedle array and manufacturing method thereof | |
JP6928735B2 (ja) | 斜角開口部を有する中空マイクロニードル | |
EP4159266A1 (en) | High-performance micro-needle array | |
CN104321105B (zh) | 微针和微针阵列 | |
CN111212675B (zh) | 用于将微针阵列施用于皮肤的施用装置 | |
AU2017388969B2 (en) | Microneedle array coated with drug | |
CN109310854B (zh) | 微针阵列 | |
US20170304603A1 (en) | Transdermal administration device | |
JP6325082B2 (ja) | マイクロニードル・シート | |
CN103298520A (zh) | 微针 | |
CN106853271B (zh) | 微结构体的制造方法 | |
JP5688752B2 (ja) | 経皮吸収製剤およびその製造方法 | |
CN113939329A (zh) | 针密度不均匀的微针阵列 | |
CN107427671B (zh) | 一种微针及其制造方法 | |
JP7306666B2 (ja) | 撥水コーティングマイクロニードルアレイ | |
JP2021003547A (ja) | 針密度が不均一なマイクロニードルアレイ | |
EP3701997B1 (en) | High-density microneedle | |
CN114828936A (zh) | 微针阵列的制造方法 | |
CN113171551B (zh) | 一种微针及其制造方法 | |
Alam et al. | An innovation in clinical practice by microneedles: A review |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |