CN113925544A - 一种封堵器及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种封堵器及其制备方法，所述封堵器包括支撑体和阻流膜，所述阻流膜包覆在所述支撑体的表面，所述阻流膜的材料为交联型可降解聚合物；所述支撑体由可降解丝编织形成网状，并且所述支撑体包括腰部和设置在所述腰部的一端或两端的封堵件。本发明提供的封堵器无需设计和添加任何锁件结构，就能实现优异的回弹效果和封堵效果；且本发明提供的封堵器，全部采用可降解的材料制作完成，在缺损部位完成内皮化后，封堵器会逐步降解消失，在人体内不留任何潜在的隐患和危害。

Description

一种封堵器及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种封堵器及其制备方法。

背景技术

随着植入性医疗器械和介入心脏病学的不断发展和进步，经导管经皮置入封堵器治疗房间隔缺损(ASD)、卵圆孔未闭(PFO)、室间隔缺损(VSD)及动脉导管(PDA)等先天性心脏病已成为一种广为接受的治疗手段。

目前不可降解的金属封堵器已临床应用十多年，在技术和方法上积累了丰富的经验，包括Amplatzer,Occlutech,Helex,Cera等金属封堵器。这类封堵器具有优异的弹性恢复能力，置入后立刻恢复到所要求的结构形状，牢固地贴紧缺损部位，残余分流小，达到极佳的封堵效果。但这类封堵器一旦置入缺损部位，完成内皮化后将无法取出，永久存留于心脏部位，会带来很多潜在的危害，包括封堵器脱落、瓣膜损伤、血栓形成、镍过敏、残余分流、致心律失常、心脏重构等，而且对于儿童不断生长发育的心脏的影响尚缺乏长期随访资料。而理想的封堵器应该是为心脏自身修复提供一座临时“桥梁”，完成“历史使命”后被机体逐渐降解而消失，不在体内留下任何潜在的隐患。所以研究和开发可降解封堵器成为当下的热点问题。

可降解封堵器不仅可以实现缺损部位的封堵，而且待机体完成内皮化后，封堵器会逐渐降解从体内完全消失，不留任何潜在的隐患。目前完全可降解的封堵器也有部分报道，从综合实验结果综合分析来看，仍存在较多问题，包括存在残余分流、内皮化不平整、部分存在明显血栓和炎症反应、置入操作复杂等。造成这些问题的主要原因就是由于可降解材料的回弹性能明显劣于形状记忆合金，而通过将压缩在导管中的封堵器推出后无法完全恢复初始的形状，导致封堵不完全，从而引起一系列并发症。为了弥补可降解材料回弹性能的不足，大多通过设计锁件结构使封堵器双盘锁合在一起，达到与缺损部位紧密贴合的效果，然而锁件结构往往设计复杂，且含有较多部件，医生置入过程中操作困难，并且可能需要更大的输送导管，易导致血管损伤，另外突出的锁件结构易导致内皮不平整或局部血栓形成，从而也无法实现优异封堵效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种封堵器及其制备方法，解决当前可降解封堵器存在的回弹性不足无法完全封堵、锁件结构复杂、置入操作困难或体积较大易导致内皮不平整的问题。

本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种封堵器，包括支撑体和阻流膜，所述阻流膜包覆在所述支撑体的表面，所述阻流膜的材料为交联型可降解聚合物；所述支撑体由可降解丝编织形成网状，并且所述支撑体包括腰部和设置在所述腰部的一端或两端的封堵件。

优选地，所述腰部的两端分别设置第一封堵件和第二封堵件。

优选地，所述第一封堵件包括相对的第一端面和第二端面，所述第二封堵件包括相对的第三端面和第四端面，所述第二端面和所述第三端面均朝向所述腰部并与所述腰部连接，所述第一端面上设置有第一封端部件，所述第四端面上设置有第二封端部件，所述第一封端部件和所述第二封端部件使所述封堵器的两端形成封闭结构。

优选地，所述可降解丝的材料和/或所述封端部件的材料为聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯中的至少一种，或者，所述可降解丝的材料和/或所述封端部件的材料为乳酸、乙醇酸、己内酯、二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯中至少两种聚合得到的共聚物。

优选地，所述可降解丝的直径范围为0.1mm～0.2mm；所述可降解丝的材料为聚合物，所述可降解丝的重均分子量的范围为10⁵Da～10⁶Da，所述可降解丝的分子量分布宽度为1～3。

优选地，所述阻流膜通过可降解线缝合在所述支撑体上，或者所述阻流膜涂覆于所述支撑体上。

优选地，所述可降解线的材料为丙交酯、己内酯、乙交酯、乙二醇、对二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯中任何一种的均聚物或至少两种的共聚物或共混物。

优选地，所述腰部的一端设置第三封堵件，所述第三封堵件包括相对的第五端面和第六端面，所述第五端面朝向所述腰部并与所述腰部连接，所述第六端面上设置有第三封端部件，所述腰部的另一端设置有第四封端部件，所述第三封端部件和所述第四封端部件使所述封堵器的两端形成闭合结构。

本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种封堵器得制备方法，包括如下步骤：S1：使用可降解丝编织形成网管状的支撑体；S2：将可降解聚合物材料与交联剂喷涂在所述支撑体的表面，形成覆膜网管；S3：将所述覆膜网管的一端或两端使用封端部件进行封闭，得到封端后的覆膜网管；S4：将所述封端后的覆膜网管定型后得到所述封堵器。

优选地，所述步骤S2包括：通过静电纺丝方法将所述可降解聚合物材料与所述交联剂喷涂在所述支撑体的表面。

优选地，所述步骤S2中，将可降解聚合物材料与交联剂喷涂在所述支撑体的表面之后，使所述可降解聚合物材料与所述交联剂发生交联反应以形成覆膜网管。

优选地，所述步骤S2中，所述可降解聚合物材料为丙交酯、乙交酯、乙二醇、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯中的至少一种与己内酯聚合得到的共聚物；或所述可降解聚合物材料为己内酯与丙交酯的共聚物、己内酯与乙交酯的共聚物、己内酯与乙二醇的共聚物、己内酯与对二氧环己酮的共聚物、己内酯与三亚甲基碳酸酯的共聚物中的至少一种共混得到的混合物。

优选地，所述交联剂为末端含有双键结构的烯烃类化合物。

优选地，所述交联剂为三烯丙基异氰脲酸酯、三甲代烯丙基异氰酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三缩水甘油基三聚异氰酸酯中的至少一种。

优选地，所述步骤S3中，所述封端部件为管材或丝材，将所述封端部件套设于所述覆膜网管的端部的外表面上，通过加热使所述封端部件与所述覆膜网管熔融粘接在一起，以封闭所述覆膜网管的端部。

优选地，所述步骤S4包括：将所述封端后的覆膜网管装载至封堵器模具中，通过热定型方式得到所述封堵器。

本发明对比现有技术有如下的有益效果：1)本发明提供的封堵器，结构上摒弃了现有技术中的可降解封堵器采用复杂的锁件结构实现双盘的锁定，本发明取而代之采用的是通过形状记忆阻流膜来弥补支撑体的回弹性不足，实现封堵件的自动恢复和锁紧，从而达到优异的封堵效果；2)本发明提供的封堵器采用静电纺丝方法将阻流膜材料一体式均匀喷涂在支撑体上，这种方法制备的阻流膜不仅轻薄、材料用量少，而且可以实现完全阻止血流通过的效果；3)本发明提供的封堵器，阻流膜完整包覆在支撑体外，表面均匀平整，有利于内皮组织细胞更加均匀平整地爬覆和生长，从而会减少血栓形成和相关并发症的产生；4)本发明提供的封堵器，全部采用可降解的材料制作完成，包括可降解的支撑体材料、可降解阻流膜和封端部件，在缺损部位完成内皮化后，封堵器会逐步降解消失，在人体内不留任何潜在的隐患和危害。

附图说明

图1是本发明实施例中72头编织网管正常状态下的结构示意图；

图2是本发明实施例中覆膜编织网管的结构示意图；

图3是本发明实施例中预定型封堵器的结构示意图；

图4是本发明实施例中房间隔封堵器的示意图；

图5是本发明实施例中动脉导管未闭封堵器的示意图。

图中：

1-编织网管，2-覆膜网管，3-封端后的覆膜网管，21-阻流膜，4-房间隔封堵器，5-动脉导管未闭封堵器，40、50-腰部，41-第一封堵件，42-第二封堵件，43-第一封端部件，44-第二封端部件，51-第三封堵件，52-第三封端部件，411-第一端面，421-第四端面，511-第五端面，512-第六端面，53-第四封端部件。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述。

本发明提供一种封堵器及制备方法，所述封堵器为一体式自恢复完全可降解心脏间隔缺损封堵器，主要是采用编织方法将可降解丝材编织成网状支撑体，再结合静电纺丝技术在支撑体表面均匀喷覆一层预交联的可降解阻流膜形成覆膜网管，然后将覆膜网管进行封端，封端后的样品进行定型，完成定型后再通过热/辐射交联处理阻流膜材料，赋予其形状记忆性能。这种方法制备而成的可降解封堵器具有比合金封堵器更加简单的结构，无需设计和添加任何锁件结构，就能实现优异的回弹效果。

本发明提供的封堵器包括支撑体、阻流膜、封端部件和显影标记物。

所述支撑体主要是采用编织方法将可降解丝编织形成网状，然后通过热定型方法制备而成的封堵器主体结构，主要包括腰部，以及腰部一端或两端的封堵件，在一实施方式中，如动脉导管未闭封堵器只有一端具有封堵件，在另一实施方式中，所述腰部的两端分别形成有第一封堵件和第二封堵件；封堵件尺寸及腰部尺寸根据封堵部位的类型及缺损尺寸的大小而定。

所述编织方法可采用程控编织机编织不同头数的网管，或采用模具手工编织网管。

所述可降解丝的材料具有较好的力学性能和可控降解周期,可根据不同单体配比来制备。所述可降解丝的材料可选择聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚二氧环己酮和聚三亚甲基碳酸酯中的至少一种，或者，所述可降解丝的材料为乳酸、乙醇酸、己内酯、二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯中至少两种聚合得到的共聚物等，经过精密挤出机挤出成型和熔融纺丝方法得到可降解丝材。特别地，所述可降解丝的直径范围为0.1mm～0.2mm,根据编织要求和封堵器大小选择对应的直径；所述可降解丝的材料为聚合物，所述可降解丝的重均分子量的范围为10⁵Da～10⁶Da，所述可降解丝的分子量分布宽度为1～3。所述重均分子量是按分子重量统计平均的分子量,其值等于每种分子的分子量乘以其重量分数的总和。

所述的热定型方法是指将样品装载至封堵器模具中，通过控制温度和热定型时间来达到想要的定型效果。该样品是指在所述支撑体表面喷涂阻流膜并封端后的样品。

所述阻流膜通过可降解线缝合在所述支撑体上，或者所述阻流膜涂覆于所述支撑体上。优选地，所述阻流膜是通过静电纺丝方法在支撑体表面均匀喷涂一层可降解聚合物材料与交联剂的混合物，包覆在支撑体外层，后通过加热或辐射等方式引发交联反应，形成一体式结构。进一步地，所述可降解聚合物材料与交联剂的混合物中还可添加引发剂，所述引发剂为光引发剂或热引发剂。所述阻流膜是一类交联型可降解聚合物，阻流膜的交联结构赋予一定的弹性恢复能力，补充了支撑体的回弹性不足。所述可降解聚合物材料为己内酯与丙交酯、乙交酯、乙二醇、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯中的至少一种聚合得到的共聚物，或者所述可降解聚合物材料为己内酯与丙交酯的共聚物、己内酯与乙交酯的共聚物、己内酯与乙二醇的共聚物、己内酯与对二氧环己酮的共聚物、己内酯与三亚甲基碳酸酯的共聚物中的至少一种共聚物或共混得到的混合物。由己内酯单体聚合成的聚己内酯聚合物材料具有较好的柔韧性，通过添加适量其它单体共聚后，能够适当加快其降解速率，经交联后则会具有优异的形状记忆恢复性。

所述的阻流膜是将以上制备的可降解聚合物材料与交联剂一起溶于易挥发的有机溶剂中，再通过静电纺丝技术均匀喷涂在支撑体的表面上而制备的一体式阻流膜，后通过热引发交联或辐射交联。

所述交联剂为末端含有双键结构的烯烃类化合物。特别地，所述的交联剂主要是一类多官能团异氰酸酯化合物和烯丙基类化合物。所述交联剂可以为三烯丙基异氰脲酸酯(TAIC)、三甲代烯丙基异氰酸酯(TMAIC)、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)或三缩水甘油基三聚异氰酸酯(TGIC)等，但不限于以上几种，本发明对此不做特别限制。

所述的热引发交联即指在完成支撑体表面喷涂阻流膜后，将封端后的覆膜网管放入封堵器模具中，加热定型，同时热引发交联剂发生交联，得到交联型阻流膜。

所述的热引发交联也可通过添加少量油溶性热引发剂，与可降解聚合物材料和交联剂一起通过静电纺丝喷涂至编织网管上，热定型过程中，分解引发剂后，引发交联剂发生交联。所述的油溶性热引发剂可选用有机过氧化物类或偶氮类，如过氧化二苯甲酰(BPO)、偶氮二异丁氰(AIBN)等。

所述的辐射交联即指在完成支撑体表面喷涂阻流膜后，将封端后的覆膜网管放入封堵器模具中加热定型，再将定型后的封堵器通过电子射线、α射线、β射线或γ射线等引发交联剂发生交联。放射线的能量要根据交联剂种类、添加量以及希望获得的交联度来确定。

所述的经过交联的阻流膜具有较好的形状记忆性，与支撑体贴合紧密能够增强支撑体的回弹性；若贴合不紧密，可通过可降解线缝合，增加阻流膜与支撑体的贴合紧密型。所述的可降解线可由丙交酯、己内酯、乙交酯、乙二醇、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯等的均聚物或共聚物制备而成。

所述的封端部件可采用聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚二氧环己酮和聚三亚甲基碳酸酯中的至少一种，或者，所述的封端部件可采用乳酸、乙醇酸、己内酯、二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯中至少两种聚合得到的共聚物，或者，镁合金、锌合金等类似可降解材料制备而成的管材或丝材。

特别地，所述的封端是先通过将管材套住或丝材锁住覆膜网管的两端，再通过热熔方法将封端部件与覆膜网管牢固熔融粘接在一起，达到封锁覆膜网管侧端的目的。

所述封堵件上设置有显影材料，所述的显影材料可选择非金属物质，如泛影酸、碘化钠、碘海醇、碘克沙醇、碘佛醇、硫酸钡、泛影葡胺、碱式碳酸铋、氧化钛、氧化锆等；也可选择金属物质，如金、铼、铱、钼、钨、铂、铑等。所述的显影材料可采用缝线固定在封堵器两侧封堵件对应位置上。

综上，本发明提供的封堵器的主要结构均由可降解材料制作而成，具有良好的生物相容性，另外，本发明提供的封堵器中的部分组成结构涉及多种实施方案，均可自由组合搭配，制作成一个完整的封堵器。

与现有技术相比，本发明提供的封堵器采用一体式结构设计，通过形状记忆阻流膜弥补编织网管的回弹性不足，从而可以舍弃复杂的锁件结构设计，就能够赋予可降解封堵器优异的回弹效果。主要解决当前可降解封堵器存在的回弹性不足无法完全封堵、锁件结构复杂、置入操作困难或体积较大易导致内皮不平整等问题。这种方法为介入治疗先天性结构心脏病提供一种新的策略。

下面以房间隔封堵器的其中一种制备过程为例，具体示意图请参阅图1、图2a、图2b、图3和图4。

本实施例提供的封堵器主要包括支撑体、阻流膜、封端部件及显影材料。其中支撑体是由可降解单丝通过程控编织机编织成的网状结构，包括腰部及设置在腰部两端的第一封堵件和第二封堵件。所述第一封堵件包括相对的第一端面和第二端面，所述第二封堵件包括相对的第三端面和第四端面，所述第二端面和所述第三端面均朝向所述腰部并与所述腰部连接。阻流膜是通过静电纺丝喷涂在支撑体表面，后通过交联赋予形状记忆性能，形成覆膜网管。所述第一端面上设置有第一封端部件，所述第四端面上设置有第二封端部件，所述第一封端部件和所述第二封端部件用于使所述封堵器的两端形成封闭结构，防止散脱。显影材料固定在封堵器两侧第一封堵件和第二封堵件的对应位置上。

支撑体的主体材料采用可降解高分子材料通过挤出、拉伸、编织、热定形等方法得到，本实施例采用左旋丙交酯与己内酯的共聚物(PLCL)制备直径为0.15mm的可降解单丝，并编制成外径为20mm的72头编织网管1，如图1所示。将编织网管1固定在芯棒上，放在静电纺丝喷头对准的正中央，匀速旋转芯棒，在所述编织网管1的表面喷涂一层阻流膜21，阻流膜21厚度为30μm，得到覆膜网管2，如图2a和图2b所示，喷出的阻流膜材料是己内酯与乙交酯共聚物(PGCL)、交联剂三烯丙基异氰脲酸酯(TAIC)以及引发剂过氧化二苯甲酰(BPO)的混合物。截取长4cm的覆膜网管2，选用对应大小的PLLA管材(左旋聚乳酸)将所述覆膜网管2的两端套住，并通过点焊熔融封锁两端，得到如图3所示的封端后的覆膜网管3。选用第一封堵件、第二封堵件的直径分别为20mm和16mm、腰长为2mm的房间隔封堵器定型模具，将封端后的覆膜网管3样品装载到模具中，置入恒温热烘箱中热定型，形成腰长为2mm的腰部40，腰部40的两端分别形成第一封堵件41和第二封堵件42，第一封堵件41的第一端面411上设置有第一封端部件43，第二封堵件42的第四端面421上设置有第二封端部件44，第一封端部件43和第二封端部件44使所述房间隔封堵器4的两端形成封闭结构，同时阻流膜21发生交联固化，获得优异的形状记忆性能。再在第一封堵件41、第二封堵件42对应的地方缝上显影标记物。最终得到一体式自恢复房间隔封堵器4，如图4所示。

在其它实施例中，以动脉导管未闭封堵器为例，如图5所示，仅在所述腰部50的一端设置第三封堵件51，第三封堵件51包括相对的第五端面511和第六端面512，所述第五端面511朝向所述腰部50并与所述腰部50连接，所述第六端面512上设置有第三封端部件52，腰部50的另一端设置有第四封端部件53，第三封端部件52和第四封端部件53使动脉导管封堵器5的两端形成闭合结构。

虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。

Claims (16)

1.一种封堵器，其特征在于，包括支撑体和阻流膜，所述阻流膜包覆在所述支撑体的表面，所述阻流膜的材料为交联型可降解聚合物；所述支撑体由可降解丝编织形成网状，并且所述支撑体包括腰部和设置在所述腰部的一端或两端的封堵件。

2.根据权利要求1所述的封堵器，其特征在于，所述腰部的两端分别设置第一封堵件和第二封堵件。

3.根据权利要求2所述的封堵器，其特征在于，所述第一封堵件包括相对的第一端面和第二端面，所述第二封堵件包括相对的第三端面和第四端面，所述第二端面和所述第三端面均朝向所述腰部并与所述腰部连接，所述第一端面上设置有第一封端部件，所述第四端面上设置有第二封端部件，所述第一封端部件和所述第二封端部件使所述封堵器的两端形成封闭结构。

4.根据权利要求1所述的封堵器，其特征在于，所述可降解丝的材料和/或所述封端部件的材料为聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯中的至少一种，或者，所述可降解丝的材料和/或所述封端部件的材料为乳酸、乙醇酸、己内酯、二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯中的至少两种聚合得到的共聚物。

5.根据权利要求1所述的封堵器，其特征在于，所述可降解丝的直径范围为0.1mm～0.2mm；所述可降解丝的材料为聚合物，所述可降解丝的重均分子量的范围为10⁵Da～10⁶Da，所述可降解丝的分子量分布宽度为1～3。

6.根据权利要求1所述的封堵器，其特征在于，所述阻流膜通过可降解线缝合在所述支撑体上，或者所述阻流膜涂覆于所述支撑体上。

7.根据权利要求6所述的封堵器，其特征在于，所述可降解线的材料为丙交酯、己内酯、乙交酯、乙二醇、对二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯中任何一种的均聚物或至少两种的共聚物或共混物。

8.根据权利要求1所述的封堵器，其特征在于，所述腰部的一端设置第三封堵件，所述第三封堵件包括相对的第五端面和第六端面，所述第五端面朝向所述腰部并与所述腰部连接，所述第六端面上设置有第三封端部件，所述腰部的另一端设置有第四封端部件，所述第三封端部件和所述第四封端部件使所述封堵器的两端形成闭合结构。

9.一种封堵器的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：使用可降解丝编织形成网管状的支撑体；

S2：将可降解聚合物材料与交联剂喷涂在所述支撑体的表面，形成覆膜网管；

S3：将所述覆膜网管的一端或两端使用封端部件进行封闭，得到封端后的覆膜网管；

S4：将所述封端后的覆膜网管定型后得到所述封堵器。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括：通过静电纺丝方法将所述可降解聚合物材料与所述交联剂喷涂在所述支撑体的表面。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，将可降解聚合物材料与交联剂喷涂在所述支撑体的表面之后，使所述可降解聚合物材料与所述交联剂发生交联反应以形成覆膜网管。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述可降解聚合物材料为丙交酯、乙交酯、乙二醇、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯中的至少一种与己内酯聚合得到的共聚物；或所述可降解聚合物材料为己内酯与丙交酯的共聚物、己内酯与乙交酯的共聚物、己内酯与乙二醇的共聚物、己内酯与对二氧环己酮的共聚物、己内酯与三亚甲基碳酸酯的共聚物中的至少一种共混得到的混合物。

13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述交联剂为末端含有双键结构的烯烃类化合物。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述交联剂为三烯丙基异氰脲酸酯、三甲代烯丙基异氰酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三缩水甘油基三聚异氰酸酯中的至少一种。

15.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述封端部件为管材或丝材，将所述封端部件套设于所述覆膜网管的端部的外表面上，通过加热使所述封端部件与所述覆膜网管熔融粘接在一起，以封闭所述覆膜网管的端部。

16.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4包括：将所述封端后的覆膜网管装载至封堵器模具中，通过热定型方式得到所述封堵器。

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