CN112426185A - 一种含可膨胀涂层的封堵器及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含可膨胀涂层的封堵器及其制备方法。该含可膨胀涂层的封堵器包括盘状网和管状网一体成型的封堵器和可膨胀涂层；可膨胀涂层的设置方式为：方式A：方式A包括方式一或方式二，方式一为：可膨胀涂层形成于盘状网的内端面和管状网的表面，盘状网的内端面是指盘状网中的与管状网直接相连的两个盘面；方式二为：可膨胀涂层形成于整个封堵器的表面；和/或，方式B：可膨胀涂层形成于封堵器中阻流膜的表面。本发明的封堵器在“盘状网的内端面和管状网的表面”或者整个封堵器的表面，和/或阻流膜的表面涂覆可膨胀涂层，可将封堵器与心脏缺损或未闭处接触的表面紧密地进行封堵，极大地减少了术后的残余分流发生率。

Description

一种含可膨胀涂层的封堵器及其制备方法

技术领域

本发明具体涉及一种含可膨胀涂层的封堵器及其制备方法。

背景技术

在心脏封堵器的使用过程中，封堵器的腰径一般会比缺损大2-6mm左右，这是为了让腰径具有足够的强度撑住缺损部位，从而保证封堵器不会发生封堵器脱落等可能存在的风险，并使缺损封堵完全而减少残余分流。尤其在治疗卵圆孔未闭的介入手术中，统计数据显示发生术后残余分流概率大约在20％左右。这可能是由于卵圆孔缺损相比于其他先心病缺损，是不规则的形状，直通道的很少，一般为圆弧形或波浪形等不规则形状。并且卵圆孔未闭封堵器的腰部一般不依靠封堵器的腰部撑在缺损部位，仅仅依靠两边盘面进行封堵。因此如果设计出一种封堵器，在植入后腰部尺寸能够逐渐变大，从而能够更好地使其支撑贴合在缺损处，从而能够大大降低残余分流的发生率。

中国专利文献CN107890357A公开了一种瓣周漏封堵器，其中腰部连接体上缝制外覆膜，所述的外覆膜为聚四氟乙烯，由于聚四氟乙烯具有较大的膨胀系数，根据瓣周漏固有结构形态填充不规则缺口，能够有效防止术后残余分流。该专利只是将聚四氟乙烯通过缝制的方式连接在封堵器的腰部，只能减少中间缺损部分处的部分残余分流，无法有效的减少缺损部位四周的残余分流。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服了现有技术的封堵器术后残余分流的发生率较大的缺陷，而提供了一种含可膨胀涂层的封堵器及其制备方法。本发明的封堵器在封堵器的表面和/或阻流膜的表面涂覆可膨胀涂层，可将封堵器与心脏缺损或未闭处接触的表面紧密地进行封堵，极大地减少了术后的残余分流发生率。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种含可膨胀涂层的封堵器，其包括盘状网和管状网一体成型的封堵器和可膨胀涂层；

所述可膨胀涂层的设置方式为：

方式A：方式A包括方式一或方式二，方式一为：所述的可膨胀涂层形成于盘状网的内端面和管状网的表面，所述盘状网的内端面是指盘状网中的与所述管状网直接相连的两个盘面；或，方式二为：所述的可膨胀涂层形成于整个封堵器的表面；

和/或，方式B：所述的可膨胀涂层形成于所述封堵器中阻流膜的表面。

本发明中，所述的封堵器通常为房间隔缺损封堵器、动脉导管未闭封堵器、室间隔缺损封堵器、卵圆孔未闭封堵器、左心耳封堵器、血管封堵器或腔道栓塞装置。

本发明中，所述封堵器的材质通常为生物可吸收材料或其它非生物可吸收材料，较佳地为生物可吸收材料。其中，所述的生物可吸收材料较佳地包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚羟基丁酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨酯或聚碳酸酯，及其衍生物、两种以上的共混物或相应单体的共聚物。

本发明中，所述盘状网和所述管状网较佳地由单丝编织而成。当所述盘状网和所述管状网由单丝编织而成时，所述盘状网的内端面是指所述盘状网的内端面的单丝表面，所述管状网的表面为所述管状网的单丝表面，所述整个封堵器的表面为所述整个封堵器的单丝表面。

本发明中，当为方式一时，较佳地，所述盘状网的内端面为所述盘状网的内端面的所有表面或为所述盘状网的内端面的外表面；所述管状网的表面为所述管状网的所有表面或为所述管状网的外表面。所述外表面指的是封堵器在体外时人手可直接触摸到的表面或是放置在体内时直接受到血液冲击的表面。

本发明中，当为方式二时，所述整个封堵器的表面为所述整个封堵器的所有表面，或，为所述整个封堵器的外表面。所述外表面指的是封堵器在体外时人手可直接触摸到的表面或是放置在体内时直接受到血液冲击的表面。

本发明中，所述阻流膜的表面可为阻流膜的两侧表面，或，为所述阻流膜的一侧表面。

其中，所述阻流膜较佳地位于所述盘状网内和/或所述阻流膜位于所述管状网内。

其中，所述阻流膜较佳地与所述盘状网的内端面平行。

本发明中，所述可膨胀涂层的厚度通常为5～1000μm，较佳地为5～500μm。

本发明中，较佳地，所述可膨胀涂层中的可膨胀材料遇水后可膨胀的体积倍数为3～200，更佳地为5～170，例如80。其中，膨胀的体积倍数为可膨胀材料遇水膨胀后的体积与可膨胀材料遇水前的体积的比值。

本发明中，所述可膨胀涂层中的可膨胀材料较佳地包括聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、丙烯酰胺、聚丙烯酸，水解聚丙烯腈、聚乙烯亚胺、乙氧基化聚乙烯亚胺、聚烯丙胺、聚琥珀酰亚胺酯、聚琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇胺、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、三赖氨酸、四臂聚乙二醇胺、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯、透明质酸、壳聚糖、胶原、明胶、纤维蛋白、葡聚糖或琼脂糖，及其衍生物、两种以上的共混物或相应单体的共聚物。

本发明还提供了一种上述的制备方法，将所述方式A中所述的“盘状网的内端面和管状网的表面”，或者所述方式A中所述整个封堵器的表面，和/或所述方式B中所述的阻流膜表面进行等离子处理，得亲水性封堵器；接着将可膨胀材料溶液涂覆于经所述等离子处理之后的封堵器的表面和/或阻流膜的表面后，交联固化、烘干即可。

本发明中，所述等离子处理的时间较佳地为5s～20min。所述的等离子处理能够增加封堵器表面的亲水性。

本发明中，所述可膨胀材料溶液通常为可膨胀材料溶于溶剂所得，所述的溶剂较佳地为水。

本发明中，所述可膨胀材料溶液中可膨胀材料的质量浓度较佳地为3～20％w/v。

本发明中，所述交联固化的方式包括化学反应、温固化、光固化、电磁辐射或电离辐射。

本发明中，所述烘干的温度较佳地为35～60℃。所述烘干的时间较佳地为6小时～8天。

本发明中，较佳地，当所述交联固化的方式为光固化时，所述可膨胀材料溶液中还包括光引发剂。所述光引发剂的质量浓度较佳地为0.05～2％w/v。其中，所述光引发剂的种类较佳地为1-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙烷-1-酮、2-羟基-2-甲基丙苯酚、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰)氧化膦、二苯甲酰二乙基锗烷或四苯甲酰锗烷。上述引发剂的种类对应的英文名称分别为1-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propane-1-one)、2-hydroxy-2-methylpropiophenone、phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphane oxide、dibenzoyldiethylgermane或tetrabenzoylgermane。

本发明中，当所述交联固化的方式为光固化时，所述光固化的操作通常为采用280～400nm的紫外灯照射涂覆有可膨胀材料溶液的封堵器。所述紫外灯照射的时间较佳地为10s～20min，更佳地为30s～16min。

本发明中，当涂覆的封堵器的表面为封堵器的所有表面时或当涂覆封堵器的阻流膜为两侧表面时，所述涂覆较佳地包括喷涂、刷涂、模具填充涂覆、浸涂、辊涂、旋转涂、电沉积或真空气相沉积；或，当涂覆的封堵器的表面为方式A中封堵器的外表面时或当方式B中封堵器中阻流膜的一侧表面时，所述的涂覆为喷涂、刷涂、辊涂、旋转涂、电沉积或真空气相沉积。

其中，所述的喷涂较佳地采用喷涂机进行；较佳地，所述喷涂机的喷涂速率为0.03～0.1mL/min。

采用浸涂的方式时，为了将所述的可膨胀涂层均匀的涂覆在方式A中封堵器的所有表面或方式B中阻流膜的两侧表面，通常在浸入到可膨胀材料溶液中后进行缓慢旋转。

本发明中，当所述的可膨胀涂层形成于所述阻流膜的表面时，较佳地在阻流膜置入所述封堵器的盘状网和管状网前，对所述的阻流膜进行等离子处理和所述涂覆的操作。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。需要说明的是凡是涉及对封堵器中部分或所有零部件，进行可膨胀涂层设置的其他等同替代的方案，例如针对封堵器中易产生渗液的部位，均在本发明的保护范围内。

本发明的积极进步效果在于：在封堵器的盘状网的内端面和管状网的表面或整个封堵器的表面以及阻流膜的表面设置可膨胀涂层，不必再使用比缺损部位大2-6mm的封堵器，从而降低了使用鞘管的尺寸，并且在缺损部位支撑效果会更佳，封堵器脱落的发生率会进一步降低。从而增加适应症，使更小的幼儿可以接受介入手术。

附图说明

图1为实施例1中的封堵器的单丝的所有表面设有可膨胀涂层的单丝的横截面的涂层分布图。

图2为实施例2中房间隔缺损封堵器植入心脏房间隔缺损部位后的正视图。

图3为实施例2中房间隔缺损封堵器和单丝的放大视图。

图4为实施例3中封堵器的外表面设置可膨胀涂层的单丝的横截面的涂层分布。

图5为实施例4中阻流膜设置在动脉导管未闭封堵器中的视图。

图6为实施例5中阻流膜设置在房间隔缺损封堵器中的视图。

图7为实施例4和5中附有可膨胀涂层的阻流膜的侧面放大图。

图1的附图标记说明：30单丝，50可膨胀涂层；

图2的附图标记说明：1房间隔缺损封堵器；

图3的附图标记说明：10盘状网，101盘状网的外端面，102盘状网的内端面，20管状网，30单丝；

图4的附图标记说明：30单丝，50可膨胀涂层；

图5的附图标记说明：10盘状网，20管状网，601附有可膨胀涂层的阻流膜；

图6的附图标记说明：10盘状网，20管状网，601附有可膨胀涂层的阻流膜；

图7的附图标记说明：50可膨胀涂层，60阻流膜。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1(卵圆孔未闭封堵器，可膨胀涂层设于封堵器的单丝的所有表面)

将卵圆孔未闭封堵器进行等离子化处理15min，以增加卵圆孔未闭封堵器表面的亲水性。卵圆孔未闭封堵器为由聚对二氧环己酮材质的单丝30编织而成的盘状网和管状网一体成型的封堵器。然后配置浓度为7.5％w/v的聚乙二醇二丙烯酸酯溶液，在溶液中加入0.05％w/v的光引发剂1-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙烷-1-酮。将卵圆孔未闭封堵器浸入到溶液中，进行浸涂并缓慢旋转，使用365nm的紫外灯，使得聚乙二醇二丙烯酸酯交联固化，时间为30s，完成后取出并烘干，烘干温度是35℃，时间为8天。其中，可膨胀涂层50的厚度是1000μm，可膨胀涂层50中的可膨胀材料遇水后膨胀的体积倍数为3。

本实施例中的封堵器的单丝30的所有表面设有可膨胀涂层，可减少封堵器与心脏卵圆孔未闭部位的残余分流发生率，附有可膨胀涂层的单丝30的横截面的视图如图1所示。

实施例2(房间隔缺损封堵器，可膨胀涂层设于封堵器的盘状网的内端面的外表面和管状网的外表面)

如图2和图3所示，将房间隔缺损封堵器1进行等离子化处理9min，以增加房间隔缺损封堵器1表面的亲水性。房间隔缺损封堵器1为由聚丙交酯材质的单丝30编织而成的盘状网10和管状网20一体成型的封堵器。然后配置浓度为6％w/v的聚乙二醇二甲基丙烯酸酯溶液，在溶液中加入0.3％w/v的光引发剂2-羟基-2-甲基丙苯酚。将该溶液加入到喷涂机中，对房间隔缺损封堵器1中的盘状网的内端面102的外表面和管状网20的外表面进行喷涂，喷涂速率为0.1mL/min。其中，盘状网的内端面102是指盘状网10中的与管状网20直接相连的两个盘面，在封堵器植入房间隔缺损处时，管状网位于房间隔缺损位置；盘状网的内端面102的外表面和管状网20的外表面指的是单丝30编织完成后形成的封堵器在体外时人手可直接触摸到的盘状网的内端面102和管状网20的表面或是放置在体内时直接受到血液冲击的盘状网的内端面102的表面和管状网20的表面。待喷涂完毕后，使用280nm的紫外灯，使得聚乙二醇二甲基丙烯酸酯交联固化，时间为20min，完成后烘干即可，烘干温度是60℃，时间为6小时。其中，可膨胀涂层50的厚度是500μm，可膨胀涂层50中的可膨胀材料遇水后膨胀的体积倍数为80。

实施例3(动脉导管未闭封堵器，可膨胀涂层设于封堵器的盘状网的内端面的外表面和管状网的外表面)

将动脉导管未闭封堵器进行等离子化处理3min，以增加动脉导管未闭封堵器表面的亲水性。动脉导管未闭封堵器为由聚己内酯材质的单丝30编织而成的盘状网和管状网一体成型的封堵器。然后配置浓度为20％w/v的聚乙烯醇溶液，在溶液中加入2％w/v的光引发剂苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰)氧化膦。将该溶液加入到喷涂机中，对动脉导管未闭封堵器中的盘状网的内端面的外表面和管状网的外表面进行喷涂，喷涂速率为0.03mL/min。其中，盘状网的内端面是指盘状网中的与管状网直接相连的两个盘面，在封堵器植入动脉导管未闭处时，管状网位于动脉导管未闭的位置；盘状网的内端面的外表面和管状网的外表面指的是单丝30编织完成后形成的封堵器在体外时人手可直接触摸到的盘状网的内端面和管状网的表面或是放置在体内时直接受到血液冲击的盘状网的内端面和管状网的表面。待喷涂完毕后，使用400nm的紫外灯，使得聚乙烯醇交联固化，时间为16min，完成后烘干即可，烘干温度是40℃，时间为12小时。其中，可膨胀涂层50的厚度是5μm，可膨胀涂层50中的可膨胀材料遇水后膨胀的体积倍数为200。盘状网的内端面的外表面和管状网的外表面附有可膨胀涂层的单丝30的横截面的视图如图4所示。

实施例4(动脉导管未闭封堵器，可膨胀涂层设于封堵器的阻流膜表面)

将封堵器的阻流膜60表面进行等离子化处理5s，以增加阻流膜60表面的亲水性。然后配置浓度为12％w/v的四臂聚乙二醇胺和12％w/v的四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯溶液，把阻流膜浸用该溶液进行辊涂。待辊涂完毕后，使得四臂聚乙二醇胺和四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯交联固化，完成后烘干，烘干温度是50℃，时间为1天，即得两侧面均附有可膨胀涂层的阻流膜601，如图7所示为附有可膨胀涂层的阻流膜的侧面放大示意图。其中，阻流膜每个侧面的可膨胀涂层50的厚度是5μm，每个侧面的可膨胀涂层50中的可膨胀材料遇水后膨胀的体积倍数为170。动脉导管未闭封堵器为由聚乙丙酯材质制成的盘状网10和管状网20一体成型的封堵器。上面做好的附有可膨胀涂层的阻流膜601被置入封堵器的盘状网10和管状网20中，如图5所示，即得带有可膨胀涂层阻流膜的封堵器。

实施例5(房间隔缺损封堵器，可膨胀涂层设于封堵器的阻流膜表面)

将封堵器的阻流膜60表面进行等离子化处理20min，以增加阻流膜60表面的亲水性。然后配置浓度为3％w/v的四臂聚乙二醇胺和3％w/v的四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丁二酸酯溶液，把阻流膜60用该溶液进行旋转涂。待旋转涂完毕后，使得四臂聚乙二醇胺和四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丁二酸酯交联固化，完成后烘干，烘干温度是45℃，时间为3天，即得两侧面均附有可膨胀涂层的阻流膜601，如图7所示为附有可膨胀涂层的阻流膜的放大示意图。其中，阻流膜每个侧面的可膨胀涂层50的厚度是300μm，每个侧面的可膨胀涂层50中的可膨胀材料遇水后膨胀的体积倍数为5。房间隔缺损封堵器为由聚羟基丁酸酯材质制成的盘状网10和管状网20一体成型的封堵器。上面做好的附有可膨胀涂层的阻流膜601被置入封堵器的盘状网10和管状网20中，如图6所示，即得带有可膨胀涂层阻流膜的封堵器。

实施例2～5的封堵器也可达到较好的减少封堵器与缺损未闭处的残余分流发生率的效果。

Claims (10)

1.一种含可膨胀涂层的封堵器，其特征在于，其包括盘状网和管状网一体成型的封堵器和可膨胀涂层；

所述可膨胀涂层的设置方式为：

方式A：方式A包括方式一或方式二，方式一为：所述的可膨胀涂层形成于盘状网的内端面和管状网的表面，所述盘状网的内端面是指盘状网中的与所述管状网直接相连的两个盘面；或，方式二为：所述的可膨胀涂层形成于整个封堵器的表面；

和/或，方式B：所述的可膨胀涂层形成于所述封堵器中阻流膜的表面。

2.如权利要求1所述的封堵器，其特征在于，所述的封堵器为房间隔缺损封堵器、动脉导管未闭封堵器、室间隔缺损封堵器、卵圆孔未闭封堵器、左心耳封堵器、血管封堵器或腔道栓塞装置；

和/或，所述封堵器的材质为生物可吸收材料或其它非生物可吸收材料，较佳地为生物可吸收材料；更佳地，所述的生物可吸收材料包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚羟基丁酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨酯或聚碳酸酯，及其衍生物、两种以上的共混物或相应单体的共聚物；

和/或，所述盘状网和所述管状网由单丝编织而成。

3.如权利要求1所述的封堵器，其特征在于，当为方式一时，所述盘状网的内端面为所述盘状网的内端面的所有表面或为所述盘状网的内端面的外表面；所述管状网的表面为所述管状网的所有表面或为所述管状网的外表面；

或，当为方式二时，所述整个封堵器的表面为所述整个封堵器的所有表面，或，为所述整个封堵器的外表面；

和/或，所述阻流膜的表面为阻流膜的两侧表面，或，为阻流膜的一侧表面。

4.如权利要求3所述的封堵器，其特征在于，所述阻流膜位于所述盘状网内和/或所述阻流膜位于所述管状网内；

和/或，所述阻流膜与所述盘状网的内端面平行。

5.如权利要求1所述的封堵器，其特征在于，所述可膨胀涂层的厚度为5～1000μm，较佳地为5～500μm；

和/或，所述可膨胀涂层中的可膨胀材料遇水后膨胀的体积倍数为3～200，较佳地为5～170。

6.如权利要求1所述的封堵器，其特征在于，所述可膨胀涂层中的可膨胀材料包括聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、丙烯酰胺、聚丙烯酸，水解聚丙烯腈、聚乙烯亚胺、乙氧基化聚乙烯亚胺、聚烯丙胺、聚琥珀酰亚胺酯、聚琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇胺、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、三赖氨酸、四臂聚乙二醇胺、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯、透明质酸、壳聚糖、胶原、明胶、纤维蛋白、葡聚糖或琼脂糖，及其衍生物、两种以上的共混物或相应单体的共聚物。

7.一种如权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，将所述方式A中所述的“盘状网的内端面和管状网的表面”，或者所述方式A中所述整个封堵器的表面，和/或所述方式B中所述的阻流膜表面进行等离子处理，得亲水性封堵器；接着将可膨胀材料溶液涂覆于经所述等离子处理之后的封堵器的表面和/或阻流膜表面后，交联固化、烘干即可。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述等离子处理的时间为5s～20min；

和/或，所述可膨胀材料溶液中可膨胀材料的质量浓度为3～20％w/v；

和/或，所述交联固化的方式包括化学反应、温固化、光固化、电磁辐射或电离辐射；

和/或，所述烘干的温度为35～60℃；

和/或，所述烘干的时间为6小时～8天。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，当所述的交联固化为光固化时，所述可膨胀材料溶液中还包括光引发剂；所述光引发剂的质量浓度较佳地为0.05～2％w/v；

其中，所述的光引发剂的种类为1-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙烷-1-酮、2-羟基-2-甲基丙苯酚、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰)氧化膦、二苯甲酰二乙基锗烷或四苯甲酰锗烷；

和/或，当所述的交联固化为光固化时，所述的光固化为采用280～400nm的紫外灯照射涂覆有可膨胀材料溶液的封堵器；所述紫外灯照射的时间为10s～20min，较佳地为30s～16min。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当涂覆的封堵器的表面为封堵器的所有表面时或当涂覆封堵器的阻流膜为两侧表面时，所述涂覆包括喷涂、刷涂、模具填充涂覆、浸涂、辊涂、旋转涂、电沉积或真空气相沉积；或，当涂覆的封堵器的表面为方式A中封堵器的外表面时或当方式B中封堵器中阻流膜的一侧表面时，所述的涂覆为喷涂、刷涂、辊涂、旋转涂、电沉积或真空气相沉积；

其中，所述的喷涂较佳地采用喷涂机进行；较佳地，所述喷涂机的喷涂速率为0.03～0.1mL/min。

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