CN107715175A - 一种plga/两性离子复合多孔骨组织工程支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种复合多孔骨组织工程支架，该复合多孔骨组织工程支架包含多孔PLGA支架和与该多孔PLGA支架复合的两性离子水凝胶。本发明还提供制备该复合多孔骨组织工程支架的方法，包括：配制包含两性离子单体、引发剂和交联剂的两性离子水凝胶预聚液，将经等离子体表面处理的多孔PLGA支架在预聚液中浸泡后取出，进行紫外光交联，冷冻干燥。本发明通过将两性离子与多孔PLGA支架复合，避免了常用生物可降解组织工程支架的急剧降解现象，实现了整体支架的稳定降解，从而极大提高支架材料的生物相容性以及生物安全性能；通过两性离子水凝胶与PLGA支架的复合，赋予了整体支架对于生长因子的高效缓释功能。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，特别是一种PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架及其制备方法。
背景技术
随着全球人口的老龄化，骨缺损的修复已成为人类所面临的一个日益严峻的临床和社会经济问题。自体骨(auto-grafts)由于在物理、生理上具有与宿主骨很好的相似性，能有效地与宿主骨结合并促进骨缺损的修复，是现阶段临床骨缺损修复的“黄金标准”。然而，自体骨来源非常有限且容易引起并发症，而异体骨(allo-grafts)虽有较为广泛的来源，却存在导致交叉感染、疾病传递以及排异性等风险。因此，研发有效的可替代性骨修复材料具有重大科学和社会经济意义。
组织工程(tissue engineering)是近二十年发展起来的一门新兴学科，它的出现为寻求生物安全、高效的骨缺损修复材料提供了新的途径。目前，利用生长因子(growthfactors)在支架材料中的持续释放进行骨修复是一种在临床中已被证实的有效的组织工程骨修复手段。聚乳酸与聚羟基乙酸的共聚物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是在骨组织工程研究领域中最为活跃的人工合成高分子材料。PLGA中连接PLA和PGA的酯键易于水解，属非酶性水解，其生物相容性好，降解速率可通过改变PLA和PGA的比例来调控(从周至数年)，PLGA降解小分子产物可通过人体代谢排除体外。然而，纯PLGA材料作为骨组织过程支架存在一些不足之处：降解速率不平稳，存在急剧降解现象，急剧降解现象导致的局部高浓度酸性容易引起组织炎症反应；纯PLGA材料不具备生长因子高效缓释性能。
两性离子是一类新型抗非特异性蛋白吸附的材料。2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)、磺基甜菜碱(SBMA)、羧基甜菜碱(CBMA)以及混合型两性离子聚合物等两性离子材料已被证实具有优异的生物相容性和抗吸附性能，是一类被公认的新型的抗生物粘附的材料。目前，基于两性离子超低粘附性能的应用开发和材料表面改性仍然集中在构建两性离子二维表界面。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备方法简单、降解性能优异，并具有生长因子高效缓释性能的PLGA/两性离子水凝胶复合多孔骨组织工程支架。
本发明的另一目的在于提供制备上述复合多孔骨组织工程支架的方法。
技术方案：本发明一方面提供一种复合多孔骨组织工程支架，包含多孔PLGA支架和与该多孔PLGA支架复合的两性离子水凝胶。
其中，多孔PLGA支架内部贯穿有孔径为20～300μm相互连通的孔隙；为了增强多孔PLGA支架表面的亲水性多孔PLGA支架在与两性离子水凝胶复合前经过等离子体表面处理，等离子体表面处理为空气或氧气等离子体表面处理，等离子体表面处理时间为5～800s。
两性离子水凝胶由磷铵、磺铵或羧铵两性离子单体通过紫外光交联60～3600s制备而成，磷铵、磺铵或羧铵两性离子单体化学结构式如下所示：
磷铵：
磺铵：
羧铵：
n＝1～8 m＝1～12
R：
复合多孔骨组织工程支架可根据具体应用环境制备成多种形貌，如柱状、圆饼状。
本发明另一方面提供一种制备上述复合多孔骨组织工程支架的方法，该方法包括以下步骤：
1)配制PLGA溶液，将所述PLGA溶液置于-20～-80℃冷冻4～36h，然后-50～-80℃真空干燥12～96h，制得多孔PLGA支架；
2)对所述多孔PLGA支架进行等离子体表面处理；
3)配制包含两性离子单体、引发剂和交联剂的两性离子水凝胶预聚液，将步骤2)制得的经等离子体表面处理的多孔PLGA支架在所述两性离子水凝胶预聚液中浸泡后取出，进行紫外光交联，然后在无菌磷酸盐缓冲溶液中25～37℃静置6～24h，除去杂质，最后冷冻干燥，制得所述复合多孔骨组织工程支架。
步骤1)中，配制PLGA溶液使用的溶剂为二氧六环或二氧六环/水混合溶剂，PLGA溶液中PLGA聚合物浓度为2～20wt％；PLGA聚合物的制备方法为：以分子量为100～20000的聚乙二醇作为引发剂，异辛酸亚锡作为催化剂，在20～200℃下进行丙交酯和乙交酯的开环聚合反应，反应时间为2～72h，丙交酯和乙交酯的摩尔比为99∶1～1∶99；开环聚合反应结束后将得到的产物在甲醇中沉降后进行真空干燥。
步骤3)中，两性离子水凝胶预聚液的配制方法为：将0.5～10mmol两性离子单体溶于1～10mL磷酸盐缓冲溶液中，并加入50～500μL质量浓度为10～50mg/mL的偶氮引发剂VA-086和25～100μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯，得到两性离子水凝胶预聚液；多孔PLGA支架在两性离子水凝胶预聚液中浸泡时间为10～1200s，紫外光交联时间为1～60min。
有益效果：本发明通过将两性离子与多孔PLGA支架复合，避免了常用生物可降解组织工程支架的急剧降解现象，实现了整体支架的稳定降解，从而极大提高支架材料的生物相容性以及生物安全性能；通过两性离子水凝胶与PLGA支架的复合，赋予了整体支架对于生长因子的高效缓释功能；针对当前临床中高剂量生长因子的使用带来的严重副作用，高效缓释效应可显著提高支架的生物安全性能的同时能大大降低治疗的费用。本发明的复合多孔骨组织工程支架制备方法简单，反应条件温和，在组织工程领域具有广阔的应用市场前景。
附图说明
图1为饼状PLGA多孔支架等离子体表面处理前后以及PLGA/两性离子复合多孔支架形貌以及水接触角，其中，图a为原始多孔PLGA支架表面孔隙结构及水接触角，图b为等离子体处理后多孔PLGA支架表面孔隙结构及水接触角，图c为多孔PLGA支架与两性离子水凝胶复合后表面孔隙结构，图d为原始多孔PLGA支架宏观形貌及尺寸大小；图a中左下角插图为原始多孔PLGA支架表面的水接触角，显示其表面为疏水性，图b中左下角插图为等离子体处理后多孔PLGA支架表面的水接触角，显示其表面为亲水性；
图2为原始多孔PLGA支架和PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架体外降解曲线；
图3为原始多孔PLGA支架和PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架对于骨形貌发生蛋白-2(rhBMP-2)的缓释效果曲线。
具体实施方式
实施例1
PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架的制备方法为：
(1)制备PLGA聚合物
以0.43g分子量为700的聚乙二醇(PEG)作为引发剂，100μL浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过0.1g丙交酯和9.9g乙交酯在200℃温度下反应24h，在甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为2wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-20℃条件下冷冻4h后真空条件下-50℃冷冻干燥12h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在300μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的多孔PLGA支架经空气等离子体处理60s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将0.5mmol磺铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝2，m＝3，R：甲基丙烯酸酯型)溶于1.75mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入50μL偶氮引发剂VA-086(10mg/mL)和25μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磺胺两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磺胺两性离子水凝胶预聚液中10s，取出后经360nm紫外正反面各照射1min，在37℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡12h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
磺铵：
实施例2
PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架的制备方法为：
(1)制备PLGA聚合物
以0.3g分子量为1000的PEG作为引发剂，100μL浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过7.5g丙交酯和2.5g乙交酯在140℃温度下反应24h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为10wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-60℃条件下冷冻12h后真空条件下-60℃冷冻干燥36h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在200μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的多孔PLGA支架经空气等离子体处理300s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将2mmol磷铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝3，m＝4，R：丙烯酸酯型)溶于1.75mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入200μL偶氮引发剂VA-086(20mg/mL)和50μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中600s，取出后经360nm紫外正反面各照射10min，在25℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡24h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
磷铵：
实施例3
PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架的制备方法为：
(1)制备PLGA聚合物
以0.15g分子量为2000的PEG作为引发剂，100μL浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过9.9g丙交酯和0.1g乙交酯在100℃温度下反应72h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为20wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-80℃条件下冷冻36h后真空条件下-80℃冷冻干燥96h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在20μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的多孔PLGA支架经空气等离子体处理600s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将2mmol羧铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝3，m＝5，R：甲基丙烯酰胺酯型)溶于1.75mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入200μL偶氮引发剂VA-086(30mg/mL)和50μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中1200s，取出后经360nm紫外正反面各照射20min，在30℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡15h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
羧铵：
实施例4
PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架的制备方法为：
(1)制备PLGA聚合物
以0.6g分子量为500的PEG作为引发剂，100μL浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过5g丙交酯和5g乙交酯在120℃温度下反应36h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为8wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-20℃条件下冷冻8h后真空条件下-60℃冷冻干燥12h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在100μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的多孔PLGA支架经空气等离子体处理20s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将8mmol磷铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝5，m＝2，R：甲基丙烯酸酯型)溶于8mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入350μL偶氮引发剂VA-086(50mg/mL)和75μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中300s，取出后经360nm紫外正反面各照射1min，在35℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡24h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
磷铵：
实施例5
(1)制备PLGA聚合物
以0.1g分子量为3000的PEG作为引发剂，100μL浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过6g丙交酯和4g乙交酯在50℃温度下反应72h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为15wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-20℃条件下冷冻48h后真空条件下-70℃冷冻干燥72h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在50μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的PLGA多孔支架经空气等离子体处理800s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将2mmol磺铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝4，m＝6，R：苯乙烯)溶于1.75mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入20μL偶氮引发剂VA-086(25mg/mL)和50μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中900s，经360nm紫外正反面各照射20min，在28℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡14h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
磺铵：
实施例6
(1)制备PLGA聚合物
以0.06g分子量为5000的PEG作为引发剂，浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过丙交酯和乙交酯在180℃温度下反应48h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为6wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-20℃条件下冷冻6h后真空条件下-55℃冷冻干燥48h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在100μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的PLGA多孔支架经空气等离子体处理150s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将10mmol羧铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝6，m＝3，R：乙烯基型)溶于10mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入500μL偶氮引发剂VA-086(35mg/mL)和100μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中90s，经360nm紫外正反面各照射15min，在37℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡8h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
羧铵：
实施例7
(1)制备PLGA聚合物
以0.03g分子量为10000的PEG作为引发剂，浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过3.5g丙交酯和6.5g乙交酯在160℃温度下反应24h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为8wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-60℃条件下冷冻8h后真空条件下-60℃冷冻干燥24h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在100μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的PLGA多孔支架经空气等离子体处理500s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将2mmol磷铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝3，m＝5，R：丙烯酰胺酯型)溶于2mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入200μL偶氮引发剂VA-086(40mg/mL)和50μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中1000s，经360nm紫外正反面各照射40min，在37℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡12h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
磷铵：
实施例8
(1)制备PLGA聚合物
以0.06g分子量为5000的PEG作为引发剂，浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过8.5g丙交酯和1.5g乙交酯在80℃温度下反应48h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为16wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-20℃条件下冷冻12h后真空条件下-55℃冷冻干燥48h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在45μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的PLGA多孔支架经空气等离子体处理300s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将2mmol磺铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝5，m＝10，R：乙烯基型)溶于1.75mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入200μL偶氮引发剂VA-086(8％w/v)和50μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中800s，经360nm紫外正反面各照射20min，在25℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡12h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
磺铵：
实施例9
PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架的制备方法为：
(1)制备PLGA聚合物
以0.6g分子量为500的PEG作为引发剂，100μL浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过9g丙交酯和1g乙交酯在120℃温度下反应36h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为13wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-80℃条件下冷冻10h后真空条件下-80℃冷冻干燥36h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在75μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的多孔PLGA支架经空气等离子体处理550s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将8mmol羧铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝6，m＝9，R：丙烯酰胺酯型)溶于8mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入250μL偶氮引发剂VA-086(38mg/mL)和75μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中300s，取出后经360nm紫外正反面各照射15min，在32℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡17h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
羧铵：
实施例10
PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架的制备方法为：
(1)制备PLGA聚合物
以0.015g分子量为20000的PEG作为引发剂，100μL浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过5g丙交酯和5g乙交酯在200℃温度下反应15h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为20wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-70℃条件下冷冻8h后真空条件下-70℃冷冻干燥96h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在50μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的多孔PLGA支架经空气等离子体处理600s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将7mmol磺铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝5，m＝12，R：甲基丙烯酸酯型)溶于10mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入300μL偶氮引发剂VA-086(20mg/mL)和70μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中1000s，取出后经360nm紫外正反面各照射20min，在37℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡20h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
磺铵：
实施例11
(1)制备PLGA聚合物
以0.03g分子量为10000的PEG作为引发剂，浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过丙交酯和乙交酯在180℃温度下反应48h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为5wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-20℃条件下冷冻48h后真空条件下-55℃冷冻干燥48h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在260μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的PLGA多孔支架经空气等离子体处理150s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将3mmol羧铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝8，m＝6，R：丙烯酸酯型)溶于7mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入500μL偶氮引发剂VA-086(50mg/mL)和100μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中800s，经360nm紫外正反面各照射20min，在26℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡18h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
羧铵：
实施例12
(1)制备PLGA聚合物
以0.3g分子量为1000的PEG作为引发剂，浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过丙交酯和乙交酯在100℃温度下反应48h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为10wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-20℃条件下冷冻48h后真空条件下-65℃冷冻干燥48h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在190μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的PLGA多孔支架经空气等离子体处理150s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将4mmol磷铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝7，m＝11，R：甲基丙烯酸酯型)溶于8mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入150μL偶氮引发剂VA-086(45mg/mL)和50μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中880s，经360nm紫外正反面各照射30min，在37℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡10h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
磷铵：
实施例13
(1)制备PLGA聚合物
以0.15g分子量为2000的PEG作为引发剂，浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过丙交酯和乙交酯在110℃温度下反应50h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为20wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-20℃条件下冷冻48h后真空条件下-50℃冷冻干燥48h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在20μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的PLGA多孔支架经空气等离子体处理400s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将10mmol磺铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝4，m＝7，R：乙烯基型)溶于5mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入150μL偶氮引发剂VA-086(45mg/mL)和50μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中900s，经360nm紫外正反面各照射18min，在37℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡15h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
磺铵：
实施例14
(1)制备PLGA聚合物
以3g分子量为100的PEG作为引发剂，浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过丙交酯和乙交酯在70℃温度下反应40h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为9wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-80℃条件下冷冻4h后真空条件下-80℃冷冻干燥12h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在280μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的PLGA多孔支架经空气等离子体处理400s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将7.5mmol羧铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝3，m＝10，R：甲基丙烯酸酯型)溶于9mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入100μL偶氮引发剂VA-086(30mg/mL)和35μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中400s，经360nm紫外正反面各照射25min，在25℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡15h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
羧铵：
实施例15
(1)制备PLGA聚合物
以0.03g分子量为10000的PEG作为引发剂，浓度为8％w/v的异辛酸亚锡作为催化剂，通过0.3g丙交酯和9.7g乙交酯在130℃温度下反应36h，经甲醇中沉降后真空条件下干燥，从而得到PLGA聚合物。
(2)制备多孔PLGA支架
将步骤(1)制得的PLGA聚合物溶解于1，4-二氧六环中配成浓度比为18wt％的溶液，溶解后注入聚四氟乙烯饼状模具中，-60℃条件下冷冻8h后真空条件下-60℃冷冻干燥24h，从而得到多孔PLGA支架，孔径在270μm左右。
(3)对多孔PLGA支架进行等离子体表面处理
将步骤(2)制得的PLGA多孔支架经空气等离子体处理480s。
(4)复合多孔PLGA支架和两性离子水凝胶
将2mmol磷铵两性离子单体(结构如下式所示，n＝6，m＝11，R：丙烯酸酯型)溶于2mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，并加入200μL偶氮引发剂VA-086(40mg/mL)和50μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯形成磷铵两性离子水凝胶预聚液。将步骤(3)处理后的多孔PLGA支架浸泡在磷铵两性离子水凝胶预聚液中1000s，经360nm紫外正反面各照射13min，在30℃无菌磷酸盐缓冲溶液中浸泡15h，冷冻干燥除去水后即得PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架。
磷铵：
结构与性能表征：
图1为等离子体表面处理前后的饼状PLGA多孔支架等以及PLGA/两性离子复合多孔支架形貌以及水接触角，其中，图a为原始多孔PLGA支架表面孔隙结构及水接触角，图b为等离子体处理后多孔PLGA支架表面孔隙结构及水接触角，图c为多孔PLGA支架与两性离子水凝胶复合后表面孔隙结构，图d为原始多孔PLGA支架宏观形貌及尺寸大小；图a中左下角插图为PLGA支架表面的水接触角，结果显示其表面为疏水性，图b中左下角插图为PLGA支架表面的水接触角，结果显示其表面为亲水性；图c结果表明PLGA与两性离子水凝胶复合后，整体支架材料仍然具有内部相互连通的多孔结构。
图2为PLGA多孔支架和PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架体外降解曲线。原始多孔PLGA支架的质量在第28天至第35天内发生急剧下降，支架材料在五周内完全降解；而PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架质量下降呈现一个持续、稳定降解的趋势。由此可见，本发明通过将两性离子与多孔PLGA支架复合，避免了常用生物可降解组织工程支架的急剧降解现象，实现了整体支架的稳定降解，从而极大提高支架材料的生物相容性以及生物安全性能。
图3为PLGA多孔支架和PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架对于骨形貌发生蛋白-2(rhBMP-2)的缓释效果曲线。原始多孔PLGA支架在2h内已经释放出65％左右的rhBMP-2，而PLGA/两性离子复合多孔骨组织工程支架在2h内的释放量不到10％，且在72h的长时间内总释放量仍处在20％以下。由此可见，通过两性离子水凝胶与PLGA支架的复合，赋予了整体支架对于生长因子的高效缓释功能。
Claims (10)
1.一种复合多孔骨组织工程支架，其特征在于，该复合多孔骨组织工程支架包含多孔PLGA支架和与该多孔PLGA支架复合的两性离子水凝胶。
2.根据权利要求1所述的复合多孔骨组织工程支架，其特征在于，所述多孔PLGA支架内部贯穿有孔径为20～300μm的相互连通的孔隙。
3.根据权利要求1所述的复合多孔骨组织工程支架，其特征在于，所述多孔PLGA支架在与两性离子水凝胶复合前经过等离子体表面处理。
4.根据权利要求3所述的复合多孔骨组织工程支架，其特征在于，所述等离子体表面处理为空气或氧气等离子体表面处理，等离子体表面处理时间为5～800s。
5.根据权利要求1所述的复合多孔骨组织工程支架，其特征在于，所述两性离子水凝胶由磷铵、磺铵或羧铵两性离子单体通过紫外光交联60～3600s制备而成，所述磷铵、磺铵或羧铵两性离子单体化学结构式如下所示：
磷铵：
磺铵：
羧铵：
R：
6.一种制备权利要求1～5所述的复合多孔骨组织工程支架的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)配制PLGA溶液，将所述PLGA溶液置于-20～-80℃冷冻4～36h，然后-50～-80℃真空干燥12～96h，制得多孔PLGA支架；
2)对所述多孔PLGA支架进行等离子体表面处理；
3)配制包含两性离子单体、引发剂和交联剂的两性离子水凝胶预聚液，将步骤2)制得的经等离子体表面处理的多孔PLGA支架在所述两性离子水凝胶预聚液中浸泡后取出，进行紫外光交联，然后在无菌磷酸盐缓冲溶液中25～37℃静置6～24h，除去杂质，最后冷冻干燥，制得所述复合多孔骨组织工程支架。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1)中，配制PLGA溶液使用的溶剂为二氧六环或二氧六环/水混合溶剂，所述PLGA溶液中PLGA聚合物浓度为2～20wt％。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述PLGA聚合物的制备方法为：以分子量为100～20000的聚乙二醇作为引发剂，异辛酸亚锡作为催化剂，在20～200℃下进行丙交酯和乙交酯的开环聚合反应，反应时间为2～72h，丙交酯和乙交酯的摩尔比为99∶1～1∶99；开环聚合反应结束后将得到的产物在甲醇中沉降后进行真空干燥。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述两性离子水凝胶预聚液的配制方法为：将0.5～10mmol两性离子单体溶于1～10mL磷酸盐缓冲溶液中，并加入50～500μL质量浓度为10～50mg/mL的偶氮引发剂VA-086和25～100μL交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯，得到两性离子水凝胶预聚液。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3)中，多孔PLGA支架在两性离子水凝胶预聚液中浸泡时间为10～1200s，紫外光交联时间为1～60min。
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