CN109069279B - 用于支架应用的纤维管状导管 - Google Patents

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Abstract

提供了由聚合物纤维的生物可吸收网络构成的支架，该支架可以在扩张时重排，提供直径扩大而不需要支柱或支柱图案并且为生物导管提供临时支撑。另外，提供了支架，其中，该支架扩张状态的重排纤维网络可以充当用于细胞浸润的骨架并促进自体组织形成。

Description

用于支架应用的纤维管状导管
技术领域
本发明涉及支架和再生医学。特别地，本发明涉及在扩张时具有支架能力的纤维管状导管，其作为用于细胞浸润的微创可输送骨架并触发使用患者自身细胞的组织的产生。
背景技术
支架通常定义为结构元件(一般称为支柱或杆臂)的管状网络，其中，扩张被描述为各个结构元件的运动。在管状结构上产生支柱样式的方法包括激光切割、冲模冲压、化学蚀刻等。一经扩张，支架支柱彼此远离移动，从而引起直径扩大。球囊扩张支架和自扩张支架依赖于支柱的存在以微创地展开并且依赖于基材的机械特性以承受由植入工具和宿主组织施加的力。
再生医学领域的技术进步已经表明，纤维移植物可以诱导自体组织形成。可以植入由生物可吸收聚合物制成的管状纤维结构体，以充当引导组织形成的临时骨架。然而，具有再生能力的移植物不能充当支架。由于它们缺乏支撑能力，它们需要外科手术或必须与另外的支撑装置(例如待植入的支架)组合。
具有高机械性能的生物可吸收聚合物(例如PLA)具有表现出脆性断裂的缺点。由脆性聚合物制成的纤维在它们达到其断裂点之前表现出低形变。然而，由相同材料制成的波状纤维可以首先拉直并且最终拉伸和变形(首先弹性地、然后塑性地)。此外，这些纤维内的互连的存在将导致在拉伸时克服这些互连的可能性。由互连纤维网络制成的管状构造体使得受益于所描述的机制以实现构造体的扩张而不损害其完整性并且在扩张时提供实现结构功能的能力。
本发明通过克服至少一些对于可以在不使用支柱图案的情况下通过纤维网络的重排而展开的支撑装置的当前缺点而推进了现有技术。另外，本发明通过为该支撑装置提供促进自体组织形成的能力(充当再生支架)而推进了现有技术。
发明内容
本发明提供了生物相容的、生物可再吸收的支架。支架是由纤维网络组成的管状构造体，该纤维能够在不依赖支柱图案的情况下重排以在植入部位提供直径扩大。此外，处于其扩张结构的管状构造体能够为宿主组织提供结构支撑、允许微创锚固，并且如果需要的话，用作具有再生、恢复、生长和/或修复能力的骨架，使得能够细胞浸润/粘附/增殖和新组织形成。
术语“纤维网络”是指互连纤维的排列，其中，纤维采用长丝线的形式，并且可以定义两种类型的互连。纤维可以彼此相邻或位于彼此顶部，定义为非粘结的互连纤维。纤维可以在彼此相邻或位于彼此顶部的同时合并，定义为物理粘结的互连纤维。
因为纤维管状网络可以在微创植入后为生物导管提供结构支撑，所以它能够充当支架，但与其他支架的不同之处在于不依赖于由支架支柱的轮廓限定的大孔洞来提供直径扩大，而是完全依赖于其纤维网络的重排。
该支架与其他血管移植物不同，因为它提供了在不需要额外的医疗装置(即，补充的支架)的情况下微创植入的可能性，为移植物提供结构支撑和/或能够使移植物锚固在宿主组织内、防止移动。
本发明同时是支架和组织工程骨架，定义了具有再生能力的纤维生物可吸收支架，或简单定义为再生支架。
具体地，提供支架用于植入生物导管中。支架是由纤维网络制成的可扩张管状构造体。纤维网络经由第一纤维取向确定的管状导管的第一直径来识别第一状态。第一纤维取向的特征在于第一纤维分散值和第一主要角度差、以及第一平均纤维直径。纤维网络进一步经由第二纤维取向确定的管状导管的第二直径来识别第二状态。第二纤维取向的特征在于第二纤维分散值和第二主要角度差、以及第二平均纤维直径。管状导管的第一直径小于管状导管的第二直径。
从第一状态到第二状态的转变仅通过纤维网络中的纤维的重排而提供，并且不依赖于支柱图案。纤维网络从第一状态到第二状态的重排通过以下完成：(i)拉伸纤维网络中的纤维，(ii)通过纤维网络中的纤维互连的滑动、断裂、或其组合，并且可以通过作用于纤维网络的润湿性而促进，或(i)和(ii)的组合。
处于第二状态的纤维网络为生物导管提供机械支撑。处于第二状态的纤维网络可以允许细胞浸润和充当骨架以诱导自体组织形成。
在一个变体中，第一纤维取向是随机纤维的排列，并且在该排列中，第一纤维分散值大于第二纤维分散值。
在另一个变体中，第一纤维取向是受控纤维的排列，并且在该排列中，第一主要角度差等于或大于第二主要角度差。
在又一个变体中，第一纤维直径等于或大于第二纤维直径。
在另一个变体中，纤维网络的重排可以通过作用于纤维网络的润湿性而被促进，以提供从状态1到状态2的转变。
在另一个变体中，管状构造体可以由一个或多个层组成。
在另一个变体中，使管状构造体成型，以诱导几何形状或开口的变化。
在另一个实施方式中，本发明涉及用于用生物可吸收纤维制造支架的方法，该方法包括提供管状模具、在模具上限定纤维聚合物网络、以及将材料与模具分离的步骤。纤维网络可以但不一定是通过电纺丝产生的。
在又一个实施方式中，本发明涉及用于制造瓣膜支架的方法，该方法包括向支架提供瓣叶结构的步骤(通过缝合瓣叶、或通过可以向内弯曲的较不致密的纤维网络成型或限定瓣叶)。
在又一个实施方式中，本发明涉及用于微创缓解阻塞性疾病的方法，该方法包括识别有需要的阻塞的血管或其他管状导管，以及将管状构造体插入所述血管或导管中。该组成可以但不一定允许新组织形成。
在又一个实施方式中，本发明涉及用于血管的组织工程骨架的微创递送的方法，该方法包括识别需要组织修复或组织工程的血管，以及将管状构造体插入血管中。新的血液通道是在天然动脉内设计的。
在又一个实施方式中，本发明涉及用于微创治疗患有心血管疾病的患者的方法，该方法包括识别需要阻塞缓解或组织工程的患者中的血管，以及将管状构造体插入血管中。
在又一个实施方式中，本发明涉及用于微创治疗动脉瘤动脉的方法，该方法包括识别具有动脉瘤的血管，以及将管状构造体插入血管中。新的血液通道是在天然动脉内设计的。
在又一个实施方式中，本发明涉及用于微创治疗成长期患者的先天性心脏病的方法，该方法包括识别所述患者中的血管，以及将管状构造体插入血管中。新的血液通道是在天然动脉内设计的并且不妨碍躯体成长。
附图说明
图1A至图1C显示根据本发明的示例性实施方式：在阻塞的血管内植入构造体(图1A)，构造体扩张，纤维重组并且来自血液的细胞渗入纤维网格中(图1B)，其中，细胞合成新组织，而纤维在新形成的血管保留后随时间安全地溶解(图1C)。
图2显示根据本发明的示例性实施方式：限定构造体相对于纤维的各个取向(图2)。
图3A至图3B显示根据本发明的示例性实施方式的如何使用电纺丝生成构造体，以及如何获得随机的纤维取向(图3A)和如何获得受控的纤维取向(图3B)的示例。
图4A至图4B显示根据本发明的示例性实施方式：对于从状态1变为状态2的扩大直径的构造体，如何在随机的纤维取向场景中重组纤维(图4A)，以及对于从状态1变为状态2的扩大直径的构造体，如何在受控的纤维取向场景中重组纤维(图4B)。
图5A至图5B显示根据本发明的示例性实施方式：在对显微镜获得的图像进行图像分析之后，当在随机的纤维取向场景中从状态1进入状态2时，构造体的主要角度和分散值如何改变。此处，感兴趣的主要参数是重对准指数Iσ(图5A)。在受控的纤维取向场景中，在图像分析处理后可以识别两个清晰的峰，其中，在该情况下，感兴趣的主要参数是重取向指数IΔα(图5B)。
图6显示根据本发明的示例性实施方式的重对准指数(Iσ)和重取向指数(IΔα)的范围，其将适用于从状态1到状态2的转变(图6)。
图7A至图7F显示根据本发明的示例性实施方式：其中，已经产生了纤维构造体并且其直径扩大以从状态1转变到状态2(图7A)。在该情况下，直径已经从状态1的1299μm扩大到状态2的4099μm(图7B)。当构造体处于状态1和状态2时，通过使用扫描电子显微镜制成纤维的显微照片(图7C至图7D)。使用图像分析软件(Fiji，ImageJ)分析图像，其确定了σ1值＝26.24°并且σ2值＝14.00°(图7E至图7F)。这导致了重对准指数Iσ＝0.53，确定了纤维重组。
图8显示根据本发明的示例性实施方式：在浸入在乙醇溶液中以增强拉伸性的基于PLA的电纺丝骨架转变到状态2之后，如何可以同时获得同时的直径扩大和承载能力，并且在随后乙醇蒸发之后评价压碎力。
图9A至图9D显示根据本发明的示例性实施方式：与基于PLA的固体表面接触的不同的含水醇溶液(图9A至9D)如何影响聚合物表面的润湿性。计算醇液滴在PLA表面上的接触角以确定润湿性。不含醇的纯水具有85°的接触角，通过将水与25％的甲醇混合、接触角下降至60°，与25％的乙醇混合、下降至45°，与25％的1-丙醇混合、下降至20°。此处，使用较长链醇的方法用于在实验室环境中增加PLA构造体的拉伸性。
图10显示根据本发明的示例性实施方式：使用不同的醇，聚合物纤维表面的经调节的润湿性对基于PLA的纤维导管的机械性能的作用。与纯水相比，含有甲醇导致断裂时伸长率增加2.5倍，而乙醇增加3.67倍，1-丙醇甚至防止环破裂。这证实了增加包含纤维网络的聚合物纤维表面的润湿性理解为断裂时伸长率的增加。
图11显示根据本发明的示例性实施方式：使用醇(例如乙醇)临时调节包含纤维网络的纤维表面的润湿性对基于PLA的纤维管状导管的机械性能的作用。测试在这些上进行：i)干电纺丝环，ii)浸入纯水中的环，iii)浸入25％的乙醇溶液中的环和iii)浸入25％的乙醇溶液中、在通过在水中多个洗涤步骤耗尽水之后的环。这表明乙醇具有暂时的作用然后耗尽，机械性能几乎完全恢复。
图12显示根据本发明的示例性实施方式：应变速度对在纯水中出现的基于PLA的纤维管状导管的机械性能的作用。降低应变速度改善纤维重组以增强构造体的拉伸能力。
图13在实施例A中显示基于支柱图案的支架扩张的传统概念。在实心壁管外面，将支柱图案嵌入以使该结构体充当支架。通过支柱图案的几何调整实现从状态1到状态2的扩张，其中，所建立的开放空隙变得更大。根据本发明的示例性实施方式，实施例B显示使用纤维重组以允许支架扩张的概念。从状态1到状态2的扩张仅通过纤维网络中纤维的重组来实现，因此不依赖于支柱图案。状态2中的结构支撑通过在硅模拟血管中实现的所保持的直径扩大来显示。
图14A至14F在图14A中显示根据本发明的示例性实施方式，用微创途径插入的装置固定在气囊导管上。图14B显示在支架展开时经历从状态1到状态2的转变的装置，由此将该装置锚固到动脉中。图14C显示在移除球囊导管之后，该装置保持机械支撑以保持狭窄区域打开。图14D显示构造体的壁的放大图，以显示多孔结构完全由构成纤维网络的堆叠纤维层组成。图14E显示，宿主细胞渗入多孔网格的能力。在该示例中，来自血流的细胞同时附着在腔侧内的纤维，同时也附着在腔侧上的纤维。图14F显示纤维网络被身体吸收，因为细胞合成填充纤维网格内部空隙的新组织。
图15显示根据本发明的示例性实施方式的滑动非粘结互连(i)，其最初位于参考点1处并且在构造体扩张时重新定位。
图16显示根据本发明的示例性实施方式：物理粘结纤维的互连i的完全断裂，使单独的纤维1和纤维2保持完整。
图17显示根据本发明的示例性实施方式：物理粘结纤维1和物理粘结纤维2的互连i的部分断裂，破坏纤维中的一种(即纤维1)。
图18A至图18C显示本发明的示例性实施方式的在大鼠的腹主动脉内植入的再生支架。图18A提供动物模型中再生支架的微创植入的体内证据。图18A还显示支架通过展示开放和打开的动脉在植入后为动脉提供结构支撑。图18B显示在植入大鼠腹主动脉两周后实施方式的外植体的组织学。细胞存在于天然动脉和支架上。宿主衍生细胞的均匀浸润由代表单个细胞的突出点标记。在图18C中显示大鼠腹主动脉内支架的一部分的组织学图片。天然动脉显示在右上方，其中实施方式位于左下方。植入两周后，在整个支架形成新组织的迹象通过暗染色的组织成分的存在而证实。
图19显示根据本发明的示例性实施方式的可以使用再生支架的不同类型的临床相关血管应用。
图20A至图20E显示根据本发明的示例性实施方式的制造瓣膜支架的方法。瓣膜支架具有用作支架的纤维聚合物管状导管(1)(厚度T1且长度L1)(图20A)和用作瓣膜骨架的纤维聚合物管(2)(厚度T2且长度L1)(图20B)。可以将瓣膜骨架置于支架内部或外部(图20C)。将瓣膜骨架向内翻转以产生支架内的瓣膜(图20D)。可以将约束件(例如生物可吸收缝合线)或插入件可以置于骨架上，限定瓣膜的瓣叶(图20E)。在该情况下，产生三瓣叶瓣膜支架。
图21A至图21D显示根据本发明的示例性实施方式：在植入后，纤维导管可以位于分叉或其他开口的前面。
具体实施方式
术语“管状”属于圆柱体的近似形状，并且可以包括圆锥形状或其他变体，例如弯曲、侧分支、分叉、窦形、椭圆形、凹形和凸形区段。
术语“生物导管”是指循环系统的一部分(包括与动脉、静脉和毛细血管相关的心血管系统(肺循环和体循环，即与心脏相关的脉管系统，例如冠状血管以及外周血管系统)、神经血管系统和淋巴系统)、消化系统的部分(包括胃肠道)、泌尿系统的部分、或其任何相关器官、或生物系统的任何其他部分，在该生物系统中可以界定管道并且管道适于接收根据本发明的实施方式的支架。
术语“结构支撑”是指打开生物导管的能力，该生物导管在弹回后导致直径增大或保持生物导管的原始直径，防止塌陷和/或维持通畅。评估结构支撑能力的一种方法是确定垂直压缩或径向压缩后的力。
术语“骨架(scaffold)”是指能够渗入、附着和/或生长细胞和/或组织的结构。
术语“支架(stent)”是指在自扩张或球囊扩张时为生物导管提供结构支撑的结构体。
术语“构造体”是指可以充当骨架或支架的管状形状。例如，骨架可以定义为不一定提供结构支撑的构造体。
术语“再生支架”是指同时用作骨架和支架的管状纤维构造体。
本发明描述了一种管状构造体，其由具有互连纤维层的生物可吸收纤维网络构成。可以将构造体微创地递送到生物导管中。一旦在介入位置(图1A)，构造体将经历从状态1(图14A)到状态2(图14B)的转变，诱导纤维在扩张时增强朝向圆周方向的重排(图2)，使构造体的直径扩大。构造体可以在状态2中为生物导管提供结构支撑，其用作不依赖于支柱图案以实现扩张的支架(图14C)。因为孔的纤维性，在结构体中界定了孔(图14D)并且来自血液和邻近组织的细胞可以渗入构造体中(图1B和图14E)。渗入的细胞可以合成新的组织(图14F)。随着时间，纤维网络可以安全地溶解在体内。这将最终导致重建的组织(图1C)。心血管应用的额外益处在于，由于一致的多孔结构，可以预期构造体的逐步和均匀的降解，并且将减轻内皮化，降低炎症和血栓形成的风险。此外，由于支架轮廓中缺少支柱图案，预期将预防剧烈的湍流。
通过结合由纤维网络构成的完全生物可降解的支架的优点和再生骨架的优点，该装置可以允许：微创递送，大的扩张比，膨胀时的结构支撑，临时支撑，增强的再吸收，内部渗漏的预防，完全病变的覆盖，细胞浸润，天然组织形成，构造体收缩的预防，均匀的内皮化，湍流的预防，低的轮廓的构造体，增强的灵活性，疾病的消退，恢复的生物导管的功能和生物导管的自然生长，或其组合。
在一些实施方式中，直径扩大将促进纤维的周向对准。这将增强支架的承载能力并有益于天然样组织形成。细胞可以沿构造体的纤维对准，并在相同的方向上产生类似于天然结构的组织成分(例如胶原)。
在一些实施方式中，纤维网络的重排可以导致纤维拉伸。因此，纤维可以伸长而不导致在扩张时引起构造体故障的易碎行为。通过对准聚合物链，纤维拉伸可以在分子水平上有益于局部机械纤维性质，这会导致纤维的加强效果。
制造方法
在示例性实施方式中，纤维管状导管可以通过使用电纺丝技术生产。生物可降解的聚合物可以溶解在溶剂中以获得聚合物溶液。该溶液可以含有单一聚合物或成为共混物的多种聚合物。将聚合物溶液导向电纺丝设备的喷嘴。转动芯轴以预定距离位于喷嘴前面。在喷嘴和芯轴上施加电压差，由此在喷嘴前面形成泰勒锥。从该泰勒锥，连续的聚合物射流朝向芯轴喷射。由于芯轴转动，聚合物纤维缠绕在目标周围。通过在目标的长度上后退和前进地移动喷嘴，可以界定电纺丝骨架的长度(图3A)。
为了控制纤维在目标上从随机结构到对准结构的取向，可以调整电纺丝设置。有多种可能的参数组合以达到该状态。一个实例是增加芯轴的转动速度，由此纤维将在目标上更周向地对准(图3B)。为了控制纤维相对于目标的对称轴线的角度，可以调节喷嘴的移动速度同时纺丝对准的纤维。通过限定芯轴的旋转速度，可以计算喷嘴的适当移动速度，以达到受控的纤维角度。可以单独设定前进和后退方向的移动速度，以产生一个或多个主纤维角度。当优选时，多个喷嘴可以在不同条件下在同一目标上纺丝以同时使用多种聚合物材料。通过改变来自多个喷嘴的各自的条件，随机的纤维和对准的纤维也可以同时纺丝到一个目标上。通过设定纺丝时间，可以控制骨架的壁厚。可以调节电纺丝设置、溶剂的组成以及聚合物溶液的浓度以控制纤维直径和孔径。
生产类似纤维构造体的其他生产方法可以是：乳液电纺丝、同轴电纺丝、熔融电纺丝、静电拉伸、编织、纺织、针织、增材制造、3D打印、生物打印、电喷涂、聚合物喷射、注塑、铸造或任何其他纤维生产方法、或其组合。
在制造之后，纤维网络会需要退火步骤。退火是可以改变材料的物理性质和/或化学性质的热处理。在某些情况下，纤维网络将被加热到Tg以上。退火温度将保持一段规定的时间，然后是冷却阶段。退火可以分几个步骤进行，每个步骤可以在循环之间和重复之间具有各种重复和持续时间。
制造构造体的最佳材料取决于其将插入的生物导管和待治疗疾病的性质。
生物可相容材料可以包括：
·生物可吸收聚合物(例如聚乳酸(PLA)，包括聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)，以及聚乙醇酸(PGA)，聚己内酯，聚二恶烷酮，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(4-羟基丁酸酯)，聚(酯酰胺)(PEA)，聚氨酯，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(乙二醇)，聚(乙烯醇)，聚乙烯吡咯烷酮，及其共聚物)，
·非生物可吸收材料(例如聚丙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、聚芳醚酮、尼龙、氟化乙烯丙烯、聚丁酯(polybutester)、硅酮、或其共聚物)，
·生物成分(例如透明质酸、胶原、明胶、壳聚糖、海藻酸盐、芦荟/果胶、纤维素或其他源自自体来源、过敏来源或异种来源的组织的生物材料)，
·或其组合。
聚合物可以是D-同种型、L-同种型或两者的混合物。可以将多种聚合物和共聚物混合并且共混成不同比例。聚合物纤维可以交联。一些实施方式可以包括超分子化学(包括超分子聚合物)、连接机构或基团。一些实施方式可以包括形状记忆聚合物。
在一些实施方式中，可以组合具有不同密度的多个纤维层。通过调节纤维层的孔隙率，可以防止或实现细胞浸润，从而防止或实现组织形成。调整纤维间距和/或纤维直径和层厚度可以改变细胞浸润的条件。以这种方式，可以用致密结构化层控制细胞浸润和迁移，所述结构化层面向构造体的外侧和/或腔侧。
基于致密填充的纤维(其是具有高表面张力的多孔结构)或无孔网络可以添加不渗透层，以防止流体泄漏；出于例如需要关闭的病变或管道的目的。
在一些实施方式中，通过作用于聚合物的分子量、使聚合物具有不同固有生物再吸收速度和/或改变纤维网络的孔隙率、纤维直径和/或堆叠纤维的层数，可以调节生物再吸收的速度。
测试/评估的方法
为了评估来自纤维网络的纤维的纤维分布和取向，可以例如通过使用扫描电子显微镜获得显微图像。在获得宏观图像后，可以使用图像分析软件以计算所获得的纤维分布和取向。免费图像分析软件的一个实例是Fiji(ImageJ)。通过使用方向性插件，通过使用傅里叶分量或通过计算局部梯度方向来分析图像，计算纤维取向和分布。该软件将拟合数据的数学分布，其在标准配置中是高斯分布。以这种方式，可以获得纤维分散值(σ)以及主要纤维角度(α)，其中纤维角度是中心，分散值是高斯拟合的标准偏差。
为了实现构造体的微创植入和锚固，一旦将其定位于生物导管内的期望位置，就需要扩大直径。通过利用构成该构造体的纤维网络的纤维重组，促进构造体的直径扩大。
为了区分初始状态和扩张状态，我们将状态1定义为生产后的构造体，将状态2定义为直径扩大后的同一构造体。当达到状态2时，构造体可以充当支架。为了能够扩大直径，必须诱导状态1和状态2之间的纤维重组。状态1中构造体的纤维网络可以具有随机的纤维组织(场景A)或受控的纤维组织(场景B)、或其组合。
场景A：随机的纤维取向
状态1：定义为有随机取向的纤维的骨架(图4A)。方向性直方图描述了具有若干最大高强度的宽峰区域，其限定了相当平坦的高斯拟合曲线(图5A)。这是由相对较高的纤维分散值σ捕获的。在该情况下，纤维角度α仅描述高斯曲线的中心，而没有真正的物理相关性。
状态2：来自状态1的骨架的直径已经扩大，形成状态2，这导致纤维的重对准(图4A)。方向性直方图描述了围绕一个优选取向的变窄的峰面积(图5A)。这通过降低的σ值和α值而捕获，α值接近90度，此处定义为周向方向(图2)。
此处的相关参数是σ。为了证明纤维对准，通过比较状态1的σ(σ1)和状态2的σ(σ2)来量化纤维分散程度，得到重对准指数，其定义为Iσ＝σ2除以σ1，并且可以描述无对准(Iσ＝1)或完全对准(Iσ＝0)之间的任何范围。任何Iσ<1证实了引起纤维重组以使得能够从状态1转变到状态2(图6)。
为了清楚起见，即使很小程度的重对准也是至关重要的，因为它可以在不需要支柱图案的情况下实现直径扩大，这与通常依赖于大孔以实现扩张的传统支架不同。此处，较低的重对准指数值预期具有有利的机械性能。
场景B：受控的纤维取向
状态1：定义为具有在一个或多个主要方向上分布的纤维的骨架。通过界定主要角度α1和α2的两个窄峰，该实例中的方向性直方图描述了两个主要的取向。纤维分散值σ1和σ2很低(与在两个方向上的纤维对准的高程度一致)。
状态2：来自状态1的骨架的直径已经扩大，得到状态2，这导致纤维的重取向。方向性直方图描述了两个窄峰，它们已经变得更接近90度，描述了周向对准。显然，此处的相关参数是α。然而，主要角度差(Δα)描述了两个纤维族的存在，并且状态之间Δα的减小描述了对准。重取向指数定义为IΔα＝Δα2除以Δα1，并且可以描述无重取向(IΔα＝1)或完全重取向(IΔα＝0)之间的任何范围。任何IΔα<1证实诱导了纤维重取向以使得能够从状态1转变到状态2(图6)。
该构造体可以是球囊可扩张的。此处，可以生产管状构造体以满足状态1。该构造体安装在球囊导管的球囊上。该构造体可以在球囊上退火以促进构造体的适当固定。在植入时，球囊将膨胀并且构造体将展开入生物导管中。在球囊放气时，构造体将达到状态2。
该构造体可以是自扩张的。此处，可以生产更大直径的构造体并且卷曲到达到状态1。将支架装入隔绝的导管装置中。一经植入，将移除隔绝物并将支架展开入生物导管中以达到状态2。
在本发明的一个实施方式中，纤维在扩张时将暴露于周向应变。纤维将周向地拉伸并且将克服互连，导致结构的直径扩大而不表现出易碎行为。以这种方式，纤维网络重排以使得直径增大。在状态2中，扩大的构造体将支撑已经植入的生物导管的负载以用作支架，这将通过适当选择防止结构坍塌的材料和机械特性来实现。
对比
本领域现有支架中的纤维在支架直径扩大时不/不会重取向和/或重对准、拉伸和/或拉直。由于通过打开支柱图案而转动，这些纤维可能改变取向。然而，在这些纤维在状态1中随机取向的情况下，它们将在状态2中保持随机。这使得Iσ＝1。此外，在状态1中这些纤维受控取向(在周向上对准)的情况下，它们将在状态2中变得较不周向对准。在那种情况下，IΔα>1。
克服互连
如上所述，纤维管状导管可以微创地植入以支撑生物导管。一经扩张，纤维重组对于实现直径扩大而不损害构造体的完整性是必要的，然后重取向的纤维需要保证构造体的适当锚固和生物导管的通畅。出于该目的，不仅需要考虑单个纤维的机械行为，还需要考虑纤维之间的相互作用。
通过纤维互连结合在一起的纤维可以形成管状构造体。纤维可以彼此相邻或位于彼此顶部，定义为非粘结的互连纤维。纤维可以在彼此相邻或位于彼此顶部的同时合并，定义为物理粘结的互连纤维。为了在直径扩大时使纤维重排容易，可以克服纤维互连。在直径扩大期间克服纤维互连可以增强纤维的移动性，允许它们伸直、重取向、伸长和/或滑动；改善管状构造体的拉伸性。
本申请中的术语“克服互连”意味着：
a)滑动非粘结纤维，互连将重新定位。如图15所示，两个纤维最初在点(1)处互连，其中互连由圆圈(i)表示。最初(1)和(i)是重合的。当拉伸施加于纤维网络时，互连(i)滑动到不同的位置，相对于点(1)的位置不同。
b)断开粘结纤维的互连，其中粘结互连可以被视为预定的断裂点。在该情况下，应变将在互连处累积，这将最终：
b1)完全破坏：保持两个纤维完整。如图16所示，两个纤维(1)和(2)在互连(i)处粘结。当拉伸施加于纤维网络时，互连消失并且纤维变得独立；
b2)部分破坏：分割纤维中的一个。如图17所示，两个纤维(1)和(2)在互连(i)处粘结。当拉伸施加于纤维网络时，互连被破坏并且纤维(1)分成两个分段。
重新定位互连对于扩张的纤维移植物的机械完整性可以是必要的。
润湿性
润湿性是可以影响含水环境中纤维网络的重排能力的重要因素。调节纤维网络的润湿性可以影响纤维的机械性能和生物相互作用、以及降解速度和互连，由此可以使纤维网络的重排容易。纤维结构的润湿性必须以这种方式调整：其允许在直径扩大时存在于纤维网络中的纤维的重排，而且还需要允许重排的纤维网络保持由生物导管施加的机械负荷。
在纤维水平上，调节润湿性可以影响(但不限于)；
·水渗入聚合物中的能力，因此可以影响：
o聚合物(共聚物)的Tg和Tm，机械特性由此可以被改变。
o由本体水解引起的聚合物降解速度
·生物物质(例如但不限于细胞、蛋白质和酶)粘附到纤维或限制/防止粘附以作为防污表面的能力；
·由表面水解引起的聚合物降解速度。
在纤维互连的水平上，调整润湿性可以影响(但不限于)：
·非物理粘结纤维的滑动能力，通过该能力将改变纤维之间的摩擦力以充当润滑剂并有利于单个纤维的流动性
·由疏水表面之间的吸引力引起的非物理粘结纤维的滑动能力。
·水渗透到纤维互连中的能力，因此可以充当增塑剂/溶剂，由此可以克服物理粘结纤维。
在植入之前、之时或之后重新定位非粘结互连或生成新的物理粘结互连可以有益于改善机械支撑和出于成型目的以包括例如窦形、凸/凹形状、弯曲和/或、成型孔以能够接近侧分支等。另外，这将是预成型其他类型的纤维结构(例如心脏瓣膜几何形状)的有吸引力的方法。成型会需要额外的约束件以诱导所期望的几何形状，并且会需要额外的退火步骤。新互连的重新定位或生成可以通过几种方式实现，但不限于：体内或体外的热处理、化学处理、光活化或超声活化等。
本发明还描述了调节纤维网络的润湿性和促进纤维重排的方法。
促进纤维网络重排的方法
表面处理
纤维网络可以经历高能表面处理(例如等离子体、紫外线或辐射)以在聚合物表面上引起化学和物理水平的改变。当暴露于含水环境时，这增加了表面润湿性。这将使纤维网络的重排容易。
表面涂层
除了表面处理之外，用亲水性材料涂覆纤维还可以在暴露于含水环境时增加润湿性。应该考虑的是，涂覆涂层可以极大地影响纤维导管的机械完整性，其中，涂层在涂覆于纤维移植物应用时可以充当润滑剂或胶粘剂。
温度升高
发生纤维导管直径扩大的环境温度也影响水溶液在聚合物纤维表面上的润湿性，其中，较高的温度将改善该效果。水溶液可以是水或血液，与醇混合或不与醇混合。与高的醇浓度和长链醇相比，温度对润湿性的影响对低的醇浓度和短链醇的影响更大。因此，临时增强植入侧的温度可以使纤维网络的重排更容易。
醇作为水溶液的添加剂
醇是增加疏水聚合物表面在水溶液中的润湿性的良好添加剂。较长的醇链可以通过降低水溶液的表面张力和/或将醇分子与纤维的缺损的结合来逐渐增强该效果。换句话说，通过向水溶液中添加醇，将在纤维表面上形成溶剂膜，这将增强纤维的流动性，使纤维重排容易并且有利于导管的直径扩大。当达到优选的直径时，可以从醇更换或去除介质以逆转该效果。
使用醇(例如乙醇)也可以在几种聚合物的表面具有溶胀效果；从而在应变施加之前或期间破坏粘结纤维的接头。这可以改善纤维流动性并且使纤维网络的重排容易，允许它们相互滑动，并且应该理解为构造体的拉伸性的显著增加。在从水溶液中除去醇后，溶胀将被逆转并且可以恢复纤维的粘结，这是由溶剂的蒸发和伴随的锚固位点处的溶剂化聚合物链之间的粘附和相互作用引起的。以这种方式，在直径扩大期间可以暂时增加纤维导管的拉伸性，并且在从介质中除去醇之后可以恢复结构支撑。
此外，使用醇可以通过影响玻璃化转变温度(Tg)和/或熔融温度(Tm)和各自的熔化焓(ΔHm)而对材料具有增塑作用。这可以增强纤维的柔韧性并有助于使构造体更可拉伸。
通过将移植物浸入含水醇溶液中、或通过在结构体内掺入醇凝胶，可以将醇掺入纤维管状构造体内。通过将除了基础材料纤维(即PLA)之外的基于聚(乙二醇)(PEG)的聚合物(其具有形成水凝胶的能力)的单独纤维纺丝并将构造体浸入含水醇溶液中可以生产这种凝胶，以在植入之前形成凝胶。醇凝胶的益处在于它在植入过程中在构造体内保持稳定一段时间，促进结构体的拉伸性以允许直径扩大。在最终直径处和通过凝胶溶解，该结构体将恢复其承载功能。
调整聚合物组合物
通过作用于聚合物组合物，可以使纤维网络的重排容易。包括具有不同机械性能(例如断裂伸长率或弹性模量)的组分可以增强拉伸性能。
另外，可以掺入共混聚合物或混合聚合物或产生具有不同疏水特性或亲水特性的组分的共聚物，以改变纤维的润湿性，使纤维重排简单而不损害构造体的结构能力。该方法与体内场景更一致，其中在扩张时添加醇是较不优选的。
使纤维网络重排容易而不影响纤维网络的润湿性的其他方法是在植入期间降低导管直径扩大期间的应变速度。降低应变速度将使纤维网络的重排容易
测试/评估的方法
通过分析液滴在固体表面上的接触角(Θ)可以测量润湿程度。高的接触角意味着表面是疏水的。低的接触角意味着表面是亲水的，表明表面相对于液体的良好润湿性。通过将液滴放置在固体表面上，可以通过显微镜可视化Θ并通过成像定量Θ。使用机械分析(例如单轴拉伸测试)可以评估拉伸性的改善。改善的拉伸性预期导致断裂伸长率增强和拉伸纤维结构所需的力减小。此外，通过植入在动物模型中和随后的随访可以评估构造体的合适性能和功能，其中构造体必须证明与可以微创地递送的支架一样有能力并且与能够诱导组织形成的骨架一样有能力，因此作为再生支架。
实施例1
将2mm电纺丝基于PLA的管式移植物浸入乙醇溶液中，随后用球囊扩张，加倍其直径。将管干燥，使醇蒸发，结构体显示出与文献中报道的类似尺寸的金属支架替代物相当的承载能力(图8)。
实施例2
为了评估醇对PLA在含水环境中的润湿性的影响，将包括在制备时链长增加的醇的溶液和在固体PLA表面上形成的所得接触角与纯水比较。在PLA基底上添加纯水导致85°的接触角(图9A)，该接触角在包含25％的甲醇后降低至60°(图9B)，用25％的乙醇时降低至45°(图9C)，用25％的1-丙醇时降低至20°(图9D)。
实施例3
通过室温下的单轴拉伸试验评价醇对基于PLA的纤维管状导管的拉伸性的影响。纺丝1小时后，从20mm电纺丝PLA管获得0.5mm宽的环。将样品浸入纯水和25％的感兴趣的醇溶液中，并在2.33mm/s的应变速度下测试。与纯水相比，添加甲醇导致断裂伸长率增加2.5倍，而添加乙醇增加3.67倍，添加1-丙醇甚至防止环破裂(图10)。
实施例4
在室温下使用单轴拉伸试验研究了醇对醇耗尽后基于PLA的纤维管状导管的机械性能的影响。测试在这些上进行：i)干电纺丝环，ii)浸入纯水中的环，iii)浸入25％的乙醇溶液中的环和iii)浸入25％的乙醇溶液中、在通过在水中多个洗涤步骤耗尽水之后的环。该实施例表明乙醇对基于PLA的纤维管状导管的机械性能有影响，这在一定程度上是可逆的(图11)。测试基于PLA的干燥环证明了电纺丝技术对拉伸性的优势。与主体PLA断裂时的伸长率相比，电纺丝PLA增加了两个数量级。当样品浸入水中时，力降低，当浸入乙醇溶液中时甚至呈现更显著的降低。在耗尽乙醇之后，力恢复到与浸水相当的值。
实施例5
应变速度在基于PLA的骨架的机械性能中起重要作用。重复基于PLA的环的单轴拉伸试验，将拉伸速度降低至0.023mm/s(图12)。降低应变速度可以使纤维重组和松弛，改善构造体的拉伸能力。
实施例6
再生支架，通过向构造体扩张的水溶液添加醇来增强构造体的拉伸性(图7A)。构造体可以从状态1转变到状态2，而不在扩张时损害其完整性(图7A)。在图7B中绘出在球囊膨胀时实现的直径扩大。对应于两种状态的纤维分散值和直方图在图7C、图7D、图7E和图7F中绘出。
实施例7
再生支架，通过作用于在大鼠的腹主动脉中经由球囊扩张微创地递送的聚合物组合物，增强了构造体的拉伸性(图18A至18C)。该实施例说明了用本发明的一个实施方式治疗血管疾病的方法。通过微创方法已将支架成功地展开在天然动脉中(图18A)。此外，细胞能够渗入构造体并在植入已经两周后开始产生组织(图18B至图18C)。再生支架已经扩张而不依赖于支柱图案，并且在植入后保持其支撑能力而不损害其完整性。
使用方法
各种临床适应症可以从不存在支柱图案的再生支架和生物可吸收支架高度获益(图19)。每个特定适应症具有要考虑的独特特征和要求，为了清楚起见，其应该逐个评估，在一些示例中进一步阐明。
实施例1
动脉粥样硬化是由于脂肪物质(例如胆固醇)在动脉中沉积而发展的疾病，其引起血管壁的硬化和动脉的狭窄。据信，动脉粥样硬化的触发和进展与保留的低密度脂质(LDL)颗粒相关的血管壁的内皮细胞和/或平滑肌细胞中的炎症过程有关。目前的假设认为覆盖薄帽纤维脂质斑块将诱导斑块消退并形成覆盖组织的厚隔绝体。由于再生支架将在纤维帽顶部开始形成组织层，因此它可以促进斑块消退。
实施例2
动脉瘤是血管中向外凸出的局部薄弱区域。当它们充满血液并经受持续的循环压力时，动脉瘤随着时间长大并变得越来越弱，最终它们破裂并导致内出血。再生支架可以完全隔绝动脉瘤并接管动脉负荷。当动脉瘤内的血流受阻时，可以形成血栓以填充腔。随着时间，将产生新的动脉，而动脉瘤将随着血栓被吸收安全地消退。一些实施方式可以包含能够充当流动转向装置的纤维网络。
变体
在一些实施方式中，在植入之前、期间或之后。可以掺入标记物以通过成像装置增强可追溯性。在一些实施方式中，可以包括造影剂。在一些实施方式中，通过在腔侧、纤维网格内或外侧包括细胞捕获部分，可以进一步功能化该装置。
在一些实施方式中，可以掺入药剂(例如药物或治疗剂)，其可以是免疫调节性抗炎药(例如类固醇)、抗增殖药(例如依维莫司)、或者是治疗剂、预防剂或诊断剂。药剂可以是抗肿瘤剂、抗血小板剂、抗凝血剂、抗纤维蛋白剂、抗血栓剂、抗有丝分裂剂、抗生素剂、抗过敏剂、抗氧化剂、抗感染剂和抑制细胞剂。
在一些实施方式中，药剂可以影响生物过程，包括但不限于来自整个的生物化合物的生物活性剂(例如生物来源或合成来源的细胞因子、趋化因子或其他酶或其肽)。
在一些实施方式中，构造体可以用作药剂载体。通过在进行生产之前将药剂混合到聚合物溶液中，可以将药剂掺入纤维中。在进行生产之后，可以将药剂涂覆在纤维表面上。药剂可以与纤维网络化学连接。通过使用超分子化学，可以将药剂化学地连接。
在一些实施方式中，一经植入，药剂将释放。当纤维被吸收和/或当纤维上的涂层随着时间吸收时，可以释放药剂。通过调节聚合物/涂层的降解速度可以控制药物的分泌速度。同样改变所包含的药剂的浓度将影响释放曲线。当将药剂化学地连接时，随着化学连接体被破坏可以释放药剂。破坏化学连接可以通过温度、pH、超声波、添加剂或细胞释放的细胞因子被破坏。破坏化学连接可以在没有进一步干扰的情况下发生，或者可以通过特异性地诱导引发化学连接破坏的触发被控制。
在一些实施方式中，可以将药剂掺入实施方式中以作用于：细胞浸润、细胞粘附、组织形成、组织组成、选择性细胞募集、新内膜组织形成、内皮细胞粘附、巨噬细胞极化、细胞活化、诱导血管生成、诱导斑块在动脉粥样硬化区域中消退、激活细胞收缩性、和/或诱导组织降解。
纤维导管可以在植入后定位在分叉或其他开口的前面，这会妨碍生物组分的通过。为了促进受阻区域的通畅，可以调整纤维构造体的壁。在一些实施方式中，医疗装置能够从内部穿透壁到外部以到达分叉处(图21A)。医疗装置可以是球囊导管，其能够膨胀并且诱导纤维网络在分叉位置处的局部重排(图21B)。在移除医疗装置后，分叉仍然是开放的。在另一个实施方式中，在植入之前或之后在纤维网络的壁内产生小孔。孔位于分叉处前面并提供通畅。当优选时，该孔可以通过类似的医疗装置(例如球囊导管)再成型。
在示例性的实施方式中，两个构造体可以安装在球囊导管上，其中与另一个之间存在间隔(图21C)。在植入支架后，该间隔部分可以放置在分叉的前面以保持通畅(图21A)。在另一个实施方式中，两个构造体可以安装在球囊导管上，其中与另一个之间存在间隔，并且可以包括快速吸收的材料层以覆盖该间隔。在植入支架后，具有被快速吸收材料覆盖的间隔的部分可以定位在分叉的前面，其中快速吸收层可以在吸收后保持对分叉的通畅。
支架可以包含另外的实施方式。
附加实施方式1：
支架可包括瓣膜构造体。瓣膜可以包含一个、两个、三个或多个瓣叶。瓣膜可以是机械的、生物的、或合成的。合成瓣膜可以包括纤维网络。生物心脏瓣膜可以是同种异体移植物、自体移植物或异种移植物。经组合的支架加瓣膜的实施方式可以用于微创地替代瓣膜结构体(例如心脏或静脉中的)。示例性瓣膜支架的组件示于图20A至图20E。瓣膜支架可以由一层或多层组成，并且会需要使用特殊的芯轴和模具以成型瓣叶、以及表面处理和退火步骤。
附加实施方式2：
支架可以包括横截面的膜。膜可以是生物的、金属的或合成的。膜可以是可渗透的或不可渗透的。膜可以促进或防止流体交换。膜可以促进或防止细胞通过或选择性地过滤细胞。通过调节膜的孔径可以实现过滤。基团可以包含在膜中以选择性地粘附于细胞、酶或蛋白质。膜可以触发组织形成。经组合的支架加膜的实施方式可以用作过滤器、闭合管道或诱导生物导管中的阻塞。

Claims (17)

1.一种用于植入到生物导管中的支架，所述支架包括：由纤维网络制成的可扩张的管状构造体，
其中，所述纤维网络分为：
(i)第一状态，具有由第一纤维取向确定的所述管状构造体的第一直径，所述第一纤维取向的特征在于第一纤维分散值和第一主要角度差、以及第一平均纤维直径，和
(ii)第二状态，具有由第二纤维取向确定的所述管状构造体的第二直径，所述第二纤维取向的特征在于第二纤维分散值和第二主要角度差、以及第二平均纤维直径，
其特征在于：
从所述第一状态到所述第二状态的转变仅通过所述纤维网络中的纤维的重排而提供；和
处于所述第二状态的纤维网络为所述生物导管提供结构支撑，
附带条件是所述转变不依赖于支柱图案。
2.根据权利要求1所述的支架，其中，所述管状构造体由生物可吸收的纤维网络制成。
3.根据权利要求1或2所述的支架，其中，所述管状构造体的所述第一直径小于所述管状构造体的第二直径。
4.根据权利要求1所述的支架，其中，处于所述第二状态的纤维网络充当骨架。
5.根据权利要求1所述的支架，其中，处于所述第二状态的纤维网络允许细胞浸润和/或诱导自体组织形成。
6.根据权利要求1所述的支架，其中，所述纤维网络由堆叠的一个或多个纤维层组成。
7.根据权利要求6所述的支架，其中，所述堆叠的一个或多个纤维层具有不同的密度。
8.根据权利要求1所述的支架，其中，所述第一纤维取向是：
-随机纤维的排列，并且其中，所述第一纤维分散值大于所述第二纤维分散值；
-受控纤维的排列，并且其中，所述第一主要角度差等于或大于所述第二主要角度差；或者
-所述随机纤维和所述受控纤维的组合。
9.根据权利要求1所述的支架，其中，所述第一平均纤维直径等于或大于所述第二平均纤维直径。
10.根据权利要求1所述的支架，其中，完成所述纤维网络从所述第一状态到所述第二状态的重排是通过：
(i)拉伸和/或拉直所述纤维网络中的纤维；
(ii)所述纤维网络中的纤维互连的滑动、断裂、或其组合；
(iii)所述纤维网络中的纤维的重取向；或者
(iv)由(i)、(ii)和/或(iii)的组合。
11.根据权利要求1所述的支架，其中，完成所述纤维网络从所述第一状态到所述第二状态的重排是通过：
(i)拉伸和/或拉直所述纤维网络中的纤维；
(ii)所述纤维网络中的纤维互连的滑动、断裂、或其组合；
(iii)所述纤维网络中的纤维的重对准；或者
(iv)由(i)、(ii)和/或(iii)的组合。
12.根据权利要求1所述的支架，其中，所述纤维网络的重排是通过作用于所述纤维网络的润湿性而被促进，以提供从所述第一状态到所述第二状态的转变。
13.根据权利要求1所述的支架，其中，所述纤维的周向对准是通过所述管状构造体的直径扩大而被促进的。
14.根据权利要求1所述的支架，其中，所述支架包括瓣膜构造体或横截面的膜。
15.根据权利要求1所述的支架，其中，所述管状构造体的壁是通过诱导所述纤维网络的局部重排而被调整的。
16.根据权利要求1所述的支架，其中，所述纤维网络中的纤维的重排导致所述纤维中的聚合物链对准。
17.根据权利要求1所述的支架，其中，使所述管状构造体成型，以诱导几何形状或开口的变化。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11028502B2 (en) * 2017-11-02 2021-06-08 Wake Forest University Health Sciences Vascular constructs
WO2022167651A1 (en) 2021-02-08 2022-08-11 Stentit Bv Crimping of fibrous implants by heat treatment
EP4186477A1 (en) * 2021-11-24 2023-05-31 Stentit BV Method of preforming an implantable polymeric endoluminal support structure

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4151130A (en) * 1978-02-02 1979-04-24 American Can Company Polymer modified cellulose fibers and method of producing
CA1292218C (en) * 1987-06-23 1991-11-19 Danny Raymond Moore Twisted, stiffened cellulosic fibers and absorbent structures made therefrom
US5628788A (en) * 1995-11-07 1997-05-13 Corvita Corporation Self-expanding endoluminal stent-graft
US5843158A (en) * 1996-01-05 1998-12-01 Medtronic, Inc. Limited expansion endoluminal prostheses and methods for their use
US6245103B1 (en) 1997-08-01 2001-06-12 Schneider (Usa) Inc Bioabsorbable self-expanding stent
EP1186309B1 (en) * 1999-05-31 2008-03-19 Sumitomo Electric Industries, Ltd. Prosthesis for blood vessel
US6702848B1 (en) * 1999-07-20 2004-03-09 Peter Paul Zilla Foam-type vascular prosthesis with well-defined anclio-permissive open porosity
US7947069B2 (en) * 1999-11-24 2011-05-24 University Of Washington Medical devices comprising small fiber biomaterials, and methods of use
DE60139484D1 (de) 2000-11-30 2009-09-17 Kyoto Iryo Sekkei Kk Stent fur ein blutgefass und material fur eine vaskulare endoprothese
US7789908B2 (en) * 2002-06-25 2010-09-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Elastomerically impregnated ePTFE to enhance stretch and recovery properties for vascular grafts and coverings
JP2005168757A (ja) 2003-12-10 2005-06-30 Marui Seni Kikai Kk 生体管腔臓器用ステント及び３次元生体足場
US8048150B2 (en) * 2006-04-12 2011-11-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis having a fiber meshwork disposed thereon
WO2008062414A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Inspiremd Ltd. Optimized stent jacket
WO2008154608A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Nanovasc, Inc. Stents
US7824601B1 (en) 2007-11-14 2010-11-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Process of making a tubular implantable medical device
JPWO2009072172A1 (ja) 2007-12-03 2011-04-21 株式会社グッドマン ステント及びその製造方法
US8142501B2 (en) * 2008-04-21 2012-03-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Artificial ligaments and tendons comprising multifilaments and nanofibers and methods for making
US20130268062A1 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Zeus Industrial Products, Inc. Composite prosthetic devices
US20140172074A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 480 Biomedical, Inc. Stent with reinforced joints
CN104027842B (zh) * 2014-06-20 2016-06-08 东华大学 一种轴向取向纳米纤维神经导管的制备方法
CN107206121B (zh) * 2014-11-13 2020-09-08 新加坡国立大学 组织支架装置和用于制造其的方法

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