CN113912868A - 一种具有温度响应特性的水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种具有温度响应特性的水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有温度响应特性的水凝胶及其制备方法，包括：将海藻酸钠和泊洛沙姆加入去离子水中，室温搅拌，得到混合溶液；将催化剂加入混合溶液中，室温搅拌，得到反应溶液；对反应溶液进行沉淀，离心，透析和冷冻干燥，得到具有温度响应特性的高分子；将具有温度响应特性的高分子溶解于去离子水中，并通过氯化钙溶液进行交联，得到具有温度响应特性的水凝胶。本发明通过将泊洛沙姆接枝到海藻酸钠上，使得制备出的高分子既具备海藻酸钠的可交联特性，又具备泊洛沙姆的温度响应特性。高分子交联形成的水凝胶作为载体负载药物的同时具有基于温度变化控制释放药物的能力，且使用的原材料均有良好的生物相容性，满足临床使用要求。

Description

一种具有温度响应特性的水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，具体涉及一种具有温度响应特性的水凝胶及其制备方法。
背景技术
海藻酸钠是褐藻类天然线性多糖，广泛用于化妆品、食品及药物制剂，具有无毒、无刺激的特点，可以口服和外用。海藻酸钠水溶液在钙离子交联下形成的凝胶结构具有较好生物相容性和稳定性，能够很好的作为药物载体。但由于凝胶结构稳定，现有海藻酸钠水溶液在钙离子交联下形成的凝胶结构作为药物载体时，无法实现间歇性药物释放。
因此，需要制备具备外界刺激响应的海藻酸钠材料，构建能够负载药物并实现控制释放的医用水凝胶。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种具有温度响应特性的水凝胶及其制备方法，旨在解决现有海藻酸钠水溶液在钙离子交联下形成的水凝胶作为药物载体时，无法实现间歇性药物释放的问题。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：一种具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其中，包括：
将海藻酸钠和泊洛沙姆加入去离子水中，室温搅拌，得到混合溶液；
将催化剂加入所述混合溶液中，室温搅拌，得到反应溶液；
对所述反应溶液进行沉淀，离心，透析和冷冻干燥，得到具有温度响应特性的高分子；
将所述具有温度响应特性的高分子溶解于去离子水中，并通过氯化钙溶液进行交联，得到具有温度响应特性的水凝胶；其中，溶解于去离子水中的具有温度响应特性的高分子的质量百分比为1-5wt％，所述氯化钙溶液中氯化钙的质量百分比为0.1～10wt％，所述交联时间为0.1～6h。
所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其中，所述将海藻酸钠和泊洛沙姆加入去离子水中，室温搅拌，得到混合溶液的步骤具体包括：
将海藻酸钠加入去离子水中，室温搅拌，得到海藻酸钠水溶液；
将泊洛沙姆加入所述海藻酸钠水溶液，室温搅拌，得到混合溶液。
所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其中，所述去离子水的体积为100～200mL，所述海藻酸钠的质量为0.1～1g，所述泊洛沙姆的质量为5.9～11.8g。
所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其中，所述将催化剂加入所述混合溶液中的步骤之后包括：
向所述混合溶液中加入盐酸，通过所述盐酸将所述混合溶液的pH值调节至5.5～6.5。
所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其中，所述催化剂为对甲苯磺酸、氧化锌和DMAP/DCC中的一种或多种。
所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其中，所述将催化剂加入所述混合溶液中，室温搅拌，得到反应溶液的步骤中，所述室温搅拌的搅拌速率为800～1500rpm，所述室温搅拌的搅拌时间为18～24h。
所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其中，对所述反应溶液进行沉淀，离心，透析和冷冻干燥，得到具有温度响应特性的高分子的步骤包括：
将所述反应溶液加入丙酮溶液中，沉淀，离心，得到一次沉淀；
将所述一次沉淀溶解于去离子水中，并将溶解于去离子水中的一次沉淀加入丙酮溶液中，沉淀，离心，得到二次沉淀；
将所述二次沉淀溶解于去离子水中，并将溶解于去离子水中的二次沉淀加入透析袋中进行透析，并对透析后得到的液体进行冷冻干燥，得到具有温度响应特性的高分子。
所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其中，所述沉淀时的搅拌速率为800～1500rpm，所述离心的速率为2000～5000rpm。
所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其中，所述透析条件为：透析3～7天，每天换水1～3次；所述冷冻干燥条件为：-80℃冷冻干燥3～7天。
一种具有温度响应特性的水凝胶，其中，采用所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法制备而成。
有益效果：本发明通过将泊洛沙姆接枝到海藻酸钠上，使得制备出的高分子既具备海藻酸钠的可交联特性，又具备泊洛沙姆的温度响应特性。高分子交联形成的水凝胶，作为载体负载药物的同时具有基于温度变化控制释放药物的能力，且使用的原材料均有良好的生物相容性，满足临床使用要求。
附图说明
图1是本发明实施例制备的具有温度响应特性的水凝胶的生物相容性测试图；
图2是本发明实施例制备的具有温度响应特性的高分子的NMR测试图；
图3是本发明实施例制备的具有温度响应特性的高分子的FTIR测试图；
图4是本实施例制备的具有温度响应特性的高分子粉末的DSC测试图；
图5是本实施例制备的具有温度响应特性的水凝胶的DSC测试图。
具体实施方式
本发明提供一种具有温度响应特性的水凝胶及其制备方法，为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
海藻酸钠溶液在钙离子交联下形成的凝胶结构具有较好生物相容性和稳定性，能够很好的作为药物载体。但由于凝胶结构稳定，现有海藻酸钠水溶液在钙离子交联下形成的水凝胶作为药物载体时，无法实现药物的可控释放。
为了解决上述问题，如图1所示，本发明实施例提供了一种具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，所述方法包括：
S1、将海藻酸钠和泊洛沙姆加入去离子水中，室温搅拌，得到混合溶液。
泊洛沙姆商品名为普兰尼克(PF127)，分子式是HO·(C2H4O)m·(C3H6O)n·H，是一种聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯构成的非离子式三嵌段共聚物，PF127水凝胶具有低温液态，高温固态的温度响应特性，合理的运用此特性可以有助于特定药物的间歇性释放。为了制备出具有温度响应特性的水凝胶，本实施例将海藻酸钠和PF127加入去离子水中，室温搅拌，得到混合溶液，以便后续步骤中让PF127接枝到海藻酸钠上获得具有温度响应特性的高分子，使得制备出的高分子既具备海藻酸钠的可交联特性，又具备PF127的温度响应特定。高分子交联形成的水凝胶，作为药物载体的同时能够在温度控制下实现间歇性药物释放。
在一具体实施方式中，步骤S1具体包括：
S11、将海藻酸钠加入去离子水中，室温搅拌，得到海藻酸钠水溶液；
S12、将泊洛沙姆加入所述海藻酸钠水溶液，室温搅拌，得到混合溶液。
本实施例将海藻酸钠和PF127加入去离子水中时，具体是先将海藻酸钠加入装有去离子水的烧瓶中，室温搅拌直至海藻酸钠充分溶解，得到海藻酸钠水溶液，然后将PF127加入海藻酸钠水溶液，室温搅拌直至PF127充分溶解，得到包含海藻酸钠和PF127的混合溶液，以便后续步骤中使PF127接枝到海藻酸钠上获得具有温度响应特性的高分子。
S2、将催化剂加入所述混合溶液中，室温搅拌，得到反应溶液。
具体地，获得混合溶液后，将催化剂加入所述混合溶液中，并将装有混合溶液的烧瓶用封口膜封口后，在室温下搅拌，在搅拌与催化剂的作用下，使氢离子与羰基上的氧结合(质子化)，增强了羰基碳的正电性，有利于亲核试剂醇的进攻，使得PF127接枝到海藻酸钠上形成一个四面体中间体，然后失去一分子水和H+，而生成酯。
为了实现海藻酸钠与PF127的接枝反应，本实施例在将催化剂加入所述混合溶液中后，进一步向所述混合溶液中加入盐酸，通过所述盐酸将所述混合溶液的pH值调节至5.5～6.5，以便将PF127成功接枝到海藻酸钠上。
考虑到去离子水体积、海藻酸钠的质量以及PF127的质量均会影响制备出的具有温度响应特性的高分子的可交联特性以及温度响应特性，在一具体实施方式中，所述去离子水的体积为100～200mL，所述海藻酸钠的质量为0.1～1g，PF127的质量为5.9～11.8g，在该比例下制备出的高分子同时具备良好的可交联特性和温度响应特性。
考虑到催化剂及其用量会影响氢离子与羰基上的氧结合，进而影响海藻酸钠与PF127的接枝反应，在一具体实施方式中，所述催化剂为对甲苯磺酸、氧化锌和4-二甲氨基吡啶(DMAP)/N，N’二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或多种，所述催化剂的质量为0.096-0.192g，在该催化剂及用量下，PF127更容易接枝到海藻酸钠上。
进一步地，将催化剂加入所述混合溶液后，对所述混合溶液进行室温搅拌时的搅拌速率为800～1500rpm，搅拌时间为18～24h，在该搅拌速率和搅拌时间下，PF127与海藻酸钠能够充分反应。
S3、对所述反应溶液进行沉淀，离心，透析和冷冻干燥，得到具有温度响应特性的高分子。
在一具体实施方式中，得到反应溶液后，对所述反应溶液进行搅拌沉淀，离心收集沉淀，并将收集的沉淀溶解在去离子水中进行透析，最后将透析得到的液体进行冷冻干燥，得到的固体物质即为具有温度响应特性的高分子。
在一具体实施方式中，步骤S3具体包括：
S31、将所述反应溶液加入丙酮溶液中，沉淀，离心，得到一次沉淀；
S32、将所述一次沉淀溶解于去离子水中，并将溶解于去离子水中的一次沉淀加入丙酮溶液中，沉淀，离心，得到二次沉淀；
S33、将所述二次沉淀溶解于去离子水中，并将溶解于去离子水中的二次沉淀加入透析袋中进行透析，并对透析后得到的液体进行冷冻干燥，得到具有温度响应特性的高分子。
具体地，获得反应溶液后，首先将反应溶液加入10X体积的丙酮溶液中，搅拌沉淀，离心，得到一次沉淀，然后将收集的一次沉淀用10～50mL去离子水完全溶解，并将溶解于去离子水中的一次沉淀加入10X体积的丙酮溶液中，搅拌沉淀，离心，得到二次沉淀，随后将收集的二次沉淀用100～200mL去离子水完全溶解后，将溶解于去离子水中的二次沉淀加入分子量为15000～25000的透析袋中进行透析，并对透析后得到的液体进行冷冻干燥，得到的固体物质即为具有温度响应特性的高分子。
在一具体实施方式中，所述沉淀的搅拌速率为800～1500rpm，所述离心的速率为2000～5000rpm，所述透析条件为：透析3～7天，每天换水1～3次；所述冷冻干燥条件为：-80℃冷冻干燥3～7天，在此条件下使得制备出的高分子具有良好的交联特性和温度响应特性。
S4、将所述具有温度响应特性的高分子溶解于去离子水中，并通过氯化钙溶液进行交联，得到具有温度响应特性的水凝胶；其中，溶解于去离子水中的具有温度响应特性的高分子的质量百分比为1-5wt％，所述氯化钙溶液中氯化钙的质量百分比为0.1～10wt％，所述交联时间为0.1～6h。
具体地，得到具有温度响应特性的高分子后，进一步将所述具有温度响应特性的高分子溶解于去离子水中，得到高分子溶液，然后将高分子溶液在氯化钙溶液中进行交联，得到具有温度响应特性的水凝胶。其中，所述高分子溶液中具有温度响应特性的高分子的质量百分比为1-5wt％，所述氯化钙溶液中氯化钙的质量百分比为0.1～10wt％，所述交联时间为0.1～6h。
在一具体实施方式中，本发明还提供一种采用上述具有温度响应特性的水凝胶的制备方法制备而成的具有温度响应特性的水凝胶。所述具有温度响应特性的水凝胶由PF127接枝到海藻酸钠上制备得到的具有温度响应特性的高分子经过氯化钙溶液交联得到，具有温度响应特性的高分子既具有海藻酸钠的交联特性，又具有PF127的温度响应特性，高分子交联形成的水凝胶能够很好的作为药物载体，又能在温度控制下实现间歇性药物释放。
下面通过具体实施例对本发明进行进一步的解释说明。
实施例1
(1)在圆底烧瓶中加入150mL去离子水，将0.3g海藻酸钠(1～3eqv)加入圆底烧瓶中，室温搅拌至海藻酸钠充分溶解，得到海藻酸钠水溶液；
(2)将6.5gPF127(2～6eqv)加入海藻酸钠水溶液中，室温搅拌至PF127充分溶解，得到混合溶液；
(3)将0.12g对甲苯磺酸加入混合溶液，并向混合溶液中加入8uL盐酸，将混合溶液的pH值调节至6；
(4)将圆底烧瓶使用封口膜封口，并在室温下使用1000rpm速率搅拌20h，得到反应溶液；
(5)将反应溶液加入10X体积的丙酮溶液中，并在1200rpm速率下搅拌沉淀，在4000rpm下离心收集一次沉淀；
(6)将收集的一次沉淀用30mL去离子水完全溶解，并将溶解于去离子水的一次沉淀加入10X体积的丙酮溶液中，并在1200rpm速率下搅拌沉淀，在4000rpm下离心收集二次沉淀；
(7)将收集的二次沉淀用150mL去离子水完全溶解，并将溶解于去离子水的二次沉淀加入分子量为20000的透析袋中透析5天，每天进行3次换水；
(8)将透析后得到的液体在-80℃下冷冻干燥5天，得到具有温度响应特性的高分子。
(9)将具有温度响应的高分子用去离子水溶解，得到浓度为2wt％的高分子溶液，将高分子溶液在浓度为5wt％氯化钙溶液中进行交联，得到具有温度响应特性的水凝胶。
实施例2
(1)在圆底烧瓶中加入150mL去离子水，将0.8g海藻酸钠(1～3eqv)加入圆底烧瓶中，室温搅拌至海藻酸钠充分溶解，得到海藻酸钠水溶液；
(2)将10gPF127(2～6eqv)加入海藻酸钠水溶液中，室温搅拌至PF127充分溶解，得到混合溶液；
(3)将0.15g氧化锌加入混合溶液，并向混合溶液中加入8uL盐酸，将混合溶液的pH值调节至6；
(4)将圆底烧瓶使用封口膜封口，并在室温下使用1000rpm速率搅拌20h，得到反应溶液；
(5)将反应溶液加入10X体积的丙酮溶液中，并在1200rpm速率下搅拌沉淀，在4000rpm下离心收集一次沉淀；
(6)将收集的一次沉淀用30mL去离子水完全溶解，并将溶解于去离子水的一次沉淀加入10X体积的丙酮溶液中，并在1200rpm速率下搅拌沉淀，在4000rpm下离心收集二次沉淀；
(7)将收集的二次沉淀用150mL去离子水完全溶解，并将溶解于去离子水的二次沉淀加入分子量为20000的透析袋中透析5天，每天进行三次换水；
(8)将透析后得到的液体在-80℃下冷冻干燥5天，得到具有温度响应特性的高分子；
(9)将具有温度响应的高分子用去离子水溶解，得到到浓度为4wt％的高分子溶液，将高分子溶液在浓度为8wt％氯化钙溶液中进行交联，得到具有温度响应特性的水凝胶。
为了确定本发明实施例制备的具有温度响应特性的水凝胶的生物相容性，发明人利用交联后的质量百分比为1.5wt％的海藻酸钠水凝胶和质量百分比为1.5wt％的具有温度响应特性的水凝胶中细胞活力作为评价指标，得到如图1所示的生物相容性测试图，其中，control代表质量百分比为1.5％的海藻酸钠，1.5％Alg-PF127代表质量百分比为1.5％的具有温度响应特性的水凝胶，从图1可以看出，本发明实施例制备的具有温度响应特性的水凝胶具有与海藻酸钠类似的生物相容性。
图2为本发明实施例制备的具有温度响应特性的高分子的NMR测试图，图3为本发明实施例制备的具有温度响应特性的高分子的FTIR测试图，从图2和图3可以看出，本发明实施例制备的具有温度响应特性的高分子具有原材料海藻酸钠(Alg)和PF127的特征峰，说明PF127接枝在Alg上，Alg-PF127合成反应是成功的。
图4为本实施例制备的具有温度响应特性的高分子粉末的DSC测试图，其中，箭头所示曲线为本实施例制备的具有温度响应特性的高分子粉末的DSC曲线，从图4可以看出本实施例制备的具有温度响应特性的高分子具备原材料PF127的玻璃化转变温度。
图5为本实施例制备的交联后的具有温度响应特性的水凝胶的DSC测试图，其中，曲线由下至上依次为海藻酸钠水凝胶的DSC曲线，低浓度具有温度响应特性的水凝胶的DSC曲线，高浓度具有温度响应特性的水凝胶的DSC曲线，以及PF127水凝胶的DSC曲线，从图5可以看出高浓度具有温度响应特性的水凝胶具有PF127水凝胶类似的相转变温度。
综上所述，本发明公开了一种具有温度响应特性的水凝胶及其制备方法，包括：将海藻酸钠和泊洛沙姆加入去离子水中，室温搅拌，得到混合溶液；将催化剂加入所述混合溶液中，室温搅拌，得到反应溶液；对所述反应溶液进行沉淀，离心，透析和冷冻干燥，得到具有温度响应特性的高分子；将所述温度响应特性的高分子溶解于去离子水中，并通过氯化钙溶液进行交联，得到具有温度响应特性的水凝胶。本发明通过将PF127接枝到海藻酸钠上，使得制备出的高分子既具备海藻酸钠的可交联特性，又具备PF127的温度响应特性。交联形成的水凝胶作为载体负载药物的同时具有基于温度变化控制释放药物的能力，且使用的原材料均有较好的生物相容性，满足临床使用要求。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其特征在于，包括：
将海藻酸钠和泊洛沙姆加入去离子水中，室温搅拌，得到混合溶液；
将催化剂加入所述混合溶液中，室温搅拌，得到反应溶液；
对所述反应溶液进行沉淀，离心，透析和冷冻干燥，得到具有温度响应特性的高分子；
将所述具有温度响应特性的高分子溶解于去离子水中，并通过氯化钙溶液进行交联，得到具有温度响应特性的水凝胶；其中，溶解于去离子水中的具有温度响应特性的高分子的质量百分比为1-5wt％，所述氯化钙溶液中氯化钙的质量百分比为0.1～10wt％，所述交联时间为0.1～6h。
2.根据权利要求1所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述将海藻酸钠和泊洛沙姆加入去离子水中，室温搅拌，得到混合溶液的步骤具体包括：
将海藻酸钠加入去离子水中，室温搅拌，得到海藻酸钠水溶液；
将泊洛沙姆加入所述海藻酸钠水溶液，室温搅拌，得到混合溶液。
3.根据权利要求2所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述去离子水的体积为100～200mL，所述海藻酸钠的质量为0.1～1g，所述泊洛沙姆的质量为5.9～11.8g。
4.根据权利要求1所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述将催化剂加入所述混合溶液中的步骤之后包括：
向所述混合溶液中加入盐酸，通过所述盐酸将所述混合溶液的pH值调节至5.5～6.5。
5.根据权利要求1所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述催化剂为对甲苯磺酸、氧化锌和DMAP/DCC中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述将催化剂加入所述混合溶液中，室温搅拌，得到反应溶液的步骤中，所述室温搅拌的搅拌速率为800～1500rpm，所述室温搅拌的搅拌时间为18～24h。
7.根据权利要求1所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其特征在于，对所述反应溶液进行沉淀，离心，透析和冷冻干燥，得到具有温度响应特性的高分子的步骤包括：
将所述反应溶液加入丙酮溶液中，沉淀，离心，得到一次沉淀；
将所述一次沉淀溶解于去离子水中，并将溶解于去离子水中的一次沉淀加入丙酮溶液中，沉淀，离心，得到二次沉淀；
将所述二次沉淀溶解于去离子水中，并将溶解于去离子水中的二次沉淀加入透析袋中进行透析，并对透析后得到的液体进行冷冻干燥，得到具有温度响应特性的高分子。
8.根据权利要求7所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述沉淀时的搅拌速率为800～1500rpm，所述离心的速率为2000～5000rpm。
9.根据权利要求8所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述透析条件为：透析3～7天，每天换水1～3次；所述冷冻干燥条件为：-80℃冷冻干燥3～7天。
10.一种具有温度响应特性的水凝胶，其特征在于，采用如权利要求1～9任一项所述的具有温度响应特性的水凝胶的制备方法制备而成。
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