CN113905815A - 多孔质纤维素介质及其制造方法 - Google Patents

多孔质纤维素介质及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供大的细孔径的细孔体积大、能够高效地对标准样品的重均分子量为105.0～105.5左右的大的靶标分子进行分离的新型多孔质纤维素介质。一种多孔质纤维素介质，其是包含粒径为1～600μm的多孔质纤维素粒子的多孔质纤维素介质，其中，用筛对前述多孔质纤维素介质进行分级，将被夹在网眼为53μm与106μm的筛之间的组分用作尺寸排阻色谱的担载体，以纯水作为流动相而将标准聚环氧乙烷供于尺寸排阻色谱的情况下，前述标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav满足以下的关系(A)及(B)。4.80≤logMw≤5.50时，Kav>‑0.445×logMw+2.55(A)；5.75≤logMw时，0≤Kav<0.19(B)。

Description

多孔质纤维素介质及其制造方法
技术领域
本公开文本涉及多孔质纤维素介质及其制造方法。
背景技术
以纤维素为代表的多糖及其衍生物已被利用于各种用途。例如，对于多孔质纤维素介质而言，其本身能成为吸附剂，另外也可以通过对其表面进行某些化学修饰而赋予吸附、分离、催化等功能。
例如，专利文献1中公开了一种多孔质纤维素珠的制造方法，其特征在于包括下述工序：工序a)，将低温的碱水溶液与纤维素混合，制作纤维素微分散液；工序b)，在前述纤维素微分散液中加入交联剂，制作混合液；工序c)，使前述混合液分散于分散介质中，制作乳液；及工序d)，使前述乳液与凝固溶剂接触。认为根据专利文献1中记载的方法，能够制造具有适合于吸附体的细孔形状和细孔径分布的吸附能力优异的纤维素珠。
另外，专利文献2中公开了一种多孔性纤维素的制造方法，其特征在于，其是使纤维素溶解于5～12重量％的氢氧化钠、与9～20重量％脲或3～8重量％硫脲的混合水溶液的方法，其中，使用结晶性纤维素作为前述纤维素，将前述混合水溶液预冷至10～15℃之后、或者在未进行预冷的情况下于10～15℃使前述纤维素溶解于前述混合水溶液，使已溶解的结晶性纤维素再生，制造多孔性纤维素。认为根据专利文献2中记载的方法，与以往的方法相比，能够以工序数少或廉价的方法将结晶性纤维素溶解，能够通过这样的溶液中的结晶性纤维素的再生来制造多孔性纤维素。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2016/167268号
专利文献2：日本特开2011-231152号公报
发明内容
发明所要解决的课题
多孔质纤维素介质例如可以用作色谱的担载体等。此处，如果可以根据被色谱的担载体作为分离对象的靶标分子的大小而调整担载体的细孔径的大小，并且增大该细孔径的细孔体积，则能够提高靶标分子的分离效率。
例如，在将多孔质纤维素介质用作色谱的担载体等、并以蛋白质等大分子(例如，作为色谱的标准样品使用的、重均分子量为105.0～105.5左右的高分子)作为靶标分子的情况下，为了高效地分离靶标分子，要求增大多孔质纤维素介质的细孔径并且增大该细孔径的细孔体积。然而，在以往的多孔质纤维素介质的制造方法中，对于大的细孔径而言，难以增大细孔体积，不能高效地分离例如标准样品的重均分子量为105.0～105.5左右的大的靶标分子。
在这样的状况下，本公开文本的主要目的在于提供大的细孔径的细孔体积大、能够高效地对标准样品的重均分子量为105.0～105.5左右的大的靶标分子进行分离的新型多孔质纤维素介质。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决前述课题而进行了深入研究。结果发现，通过在包括将纤维素溶液从喷嘴向空间中喷雾从而制成微粒的微粒化工序、和使微粒在凝固相中进行凝固的凝固工序的多孔质纤维素介质的制造方法的粒子化工序中，将向将纤维素溶液喷雾的空间中供给的气体控制成仅为从喷嘴与纤维素溶液一同供给的气体，从而能够制造大的细孔径的细孔体积大、能够高效地对标准样品的重均分子量为105.0～105.5左右的大的靶标分子进行分离的新型多孔质纤维素介质。更具体而言，发现通过采用该制造方法，可适宜地制造下述多孔质纤维素介质，所述多孔质纤维素介质包含粒径为1～600μm的多孔质纤维素粒子，用筛对多孔质纤维素介质进行分级，将被夹在网眼为53μm与106μm的筛之间的组分用作尺寸排阻色谱的担载体，以纯水作为流动相而将标准聚环氧乙烷供于尺寸排阻色谱的情况下，标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav满足以下的关系(A)及(B)。
4.80≤logMw≤5.50时，Kav>-0.445×logMw+2.55 (A)
5.75≤logMw时，0≤Kav<0.19 (B)
本公开文本是基于这些见解进一步反复研究从而完成的。
项1.多孔质纤维素介质，其是包含粒径为1～600μm的多孔质纤维素粒子的多孔质纤维素介质，其中，
用筛对前述多孔质纤维素介质进行分级，将被夹在网眼为53μm与106μm的筛之间的组分用作尺寸排阻色谱的担载体，以纯水作为流动相而将标准聚环氧乙烷供于尺寸排阻色谱的情况下，前述标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav满足以下的关系(A)及(B)。
4.80≤logMw≤5.50时，Kav>-0.445×logMw+2.55 (A)
5.75≤logMw时，0≤Kav<0.19 (B)
项2.如项1所述的多孔质纤维素介质，其中，前述标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav满足以下的关系(C)。
4.80≤logMw≤5.50时，-0.445×logMw+3>Kav>-0.445×logMw+2.55
(C)
项3.多孔质纤维素介质的制造方法，其包括下述工序：
微粒化工序，将纤维素溶液从喷嘴向空间中喷雾从而制成微粒；和
凝固工序，使前述微粒在凝固相中进行凝固，
在前述微粒化工序中，向将前述纤维素溶液喷雾的前述空间中供给的气体被控制成仅为从前述喷嘴与前述纤维素溶液一同供给的气体。
项4.如项3所述的多孔质纤维素介质的制造方法，其中，前述纤维素溶液的溶剂为选自由铜乙二胺溶液、N-甲基吗啉氧化物(NMMO)一水合物、苛性碱-脲系水溶液、硫氰酸钙水溶液、氯化锂的N,N’-二甲基乙酰胺溶液、氯化锂的二甲基甲酰胺溶液、氯化锂的二甲基咪唑鎓溶液、及氯化锂的二甲基亚砜溶液组成的组中的至少1种。
项5.如项3或4所述的多孔质纤维素介质的制造方法，其中，前述凝固相由与前述纤维素溶液的溶剂不同的成分构成。
项6.如项3～5中任一项所述的多孔质纤维素介质的制造方法，其中，前述凝固相由选自由醇、酮、酯、醚、水、无机酸、及无机盐水溶液组成的组中的至少1种的液相或其蒸气相、或者非活性气体的气相与前述液相或蒸气相的组合构成。
发明的效果
根据本公开文本，可以提供大的细孔径的细孔体积大、能够高效地对标准样品的重均分子量为105.0～105.5左右的大的靶标分子进行分离的新型多孔质纤维素介质及其制造方法。
附图说明
[图1]为针对实施例1～3的多孔质纤维素介质(各自的纤维素不同)而示出标准聚环氧乙烷的重均分子量的对数值(logMw)、与凝胶分配系数Kav的关系的曲线图。将既定值1～7的直线一并标出。
[图2]为针对实施例1、4、5的多孔质纤维素介质(各自的喷嘴不同)而示出标准聚环氧乙烷的重均分子量的对数值(logMw)、与凝胶分配系数Kav的关系的曲线图。将既定值1～7的直线一并标出。
[图3]为针对实施例4、6的多孔质纤维素介质(各自的凝固浴组成不同)而示出标准聚环氧乙烷的重均分子量的对数值(logMw)、与凝胶分配系数Kav的关系的曲线图。将既定值1～7的直线一并标出。
[图4]为针对实施例4、7的多孔质纤维素介质(各自的纤维素溶解液不同)而示出标准聚环氧乙烷的重均分子量的对数值(logMw)、与凝胶分配系数Kav的关系的曲线图。将既定值1～7的直线一并标出。
[图5]为针对比较参考例1～6的多孔质纤维素介质而示出标准聚环氧乙烷的重均分子量的对数值(logMw)、与凝胶分配系数Kav的关系的曲线图。将既定值1～4的直线一并标出。
[图6]为针对比较参考例7～11的多孔质纤维素介质而示出标准聚环氧乙烷的重均分子量的对数值(logMw)、与凝胶分配系数Kav的关系的曲线图。将既定值1-4的直线一并标出。
具体实施方式
1.多孔质纤维素介质
本公开文本的多孔质纤维素介质包含粒径为1～600μm的多孔质纤维素粒子。此外，本公开文本的多孔质纤维素介质的特征在于，用筛对多孔质纤维素介质进行分级，将被夹在网眼为53μm与106μm的筛之间的组分用作尺寸排阻色谱的担载体，以纯水作为流动相而将标准聚环氧乙烷供于尺寸排阻色谱的情况下，前述标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav满足以下的关系(A)及(B)。
关系(A)：4.80≤logMw≤5.50时，Kav>-0.445×logMw+2.55
关系(B)：5.75≤logMw时，0≤Kav<0.19
以下，对本公开文本的多孔质纤维素介质进行详述。需要说明的是，如后文所述，关于关系(A)，直线Kav＝-0.445×logMw+2.55是在例如图1～6中作为既定值1而示出的直线。另外，关于关系(B)，直线Kav＝0.19是在例如图1～6中作为既定值2而示出的直线。就同时满足关系(A)及关系(B)的本公开文本的多孔质纤维素介质而言，大的细孔径的细孔体积大，能够高效地对标准样品的重均分子量为105.0～105.5左右的大的靶标分子进行分离。另外，同时满足关系(A)及关系(B)的多孔质纤维素介质是以往未知的新型多孔质纤维素介质。如后文所述，对于具备这样的特征的本公开文本的多孔质纤维素介质而言，例如可以采用后述的“2.多孔质纤维素的制造方法”这一项目中说明的方法来适宜地制造。
本公开文本的多孔质纤维素介质包含粒径为1～600μm的多孔质纤维素粒子。具体而言，本公开文本的多孔质纤维素介质为粒子状的多孔质纤维素的集合体，包含粒径为1～600μm的多孔质纤维素粒子的、本公开文本的多孔质纤维素介质只要包含粒径在该范围内的多孔质纤维素粒子、并且能够测定后述的关系(A)及(B)(即，包含被夹在网眼为53μm与106μm的筛之间的组分)即可，没有特别限制，但从更高效地对标准样品的重均分子量为105.0～105.5左右的大的靶标分子进行分离的观点考虑，优选包含5～400μm左右的粒径的多孔质纤维素粒子，更优选包含10～250μm左右的粒径的多孔质纤维素粒子。需要说明的是，多孔质纤维素粒子的粒径为用筛设定的值，例如，若使多孔质纤维素介质通过网眼为250μm的筛、并在网眼为10μm的筛上反复进行水洗，则可以从多孔质纤维素介质中提取出粒径在10～250μm的范围内的多孔质纤维素粒子。
在本公开文本的多孔质纤维素介质中，可以包含粒径小于1μm的多孔质纤维素粒子，也可以包含粒径大于600μm的多孔质纤维素粒子。关于本公开文本的多孔质纤维素介质的粒径的下限，可举出例如1μm以上、5μm以上，关于上限，可举出例如600μm以下、500μm以下、400μm以下、300μm以下等。作为本公开文本的多孔质纤维素介质中的、粒径为10～250μm的多孔质纤维素粒子的比例，优选为80质量％以上，更优选为90质量％以上，进一步优选为95质量％以上，特别优选为98质量％以上，进而也可以为100质量％。
对于本公开文本的多孔质纤维素介质而言，用筛对多孔质纤维素介质进行分级，将被夹在网眼为53μm与106μm的筛之间的组分用作尺寸排阻色谱的担载体，以纯水作为流动相而将标准聚环氧乙烷供于尺寸排阻色谱的情况下，标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav满足以下的关系(A)及(B)。凝胶分配系数Kav的测定、和其与logMw的关系的计算方法如下所述。
关系(A)：4.80≤logMw≤5.50时，Kav>-0.445×logMw+2.55
关系(B)5.75≤logMw时，0≤Kav<0.19
<凝胶分配系数Kav的测定、和其与logMw的关系的计算>
用筛对多孔质纤维素介质进行分级，将被夹在网眼为53μm与106μm的筛之间的组分用作尺寸排阻色谱的担载体，以纯水作为流动相而将标准聚环氧乙烷供于尺寸排阻色谱，求出凝胶分配系数Kav。具体而言，将经分级的多孔质纤维素介质以床(bed)高度成为8cm以上的方式填充至柱(例如，GE Healthcare Japan Co.,Ltd.制“Tricorn10/100”)中。与高效液相色谱系统连接，进行尺寸排阻色谱的测定。作为标志物，将聚环氧乙烷(例如，TOSOH公司制TSKgel标准聚环氧乙烷SE试剂盒)及葡聚糖(例如，Blue dextran(GE Healthcare公司制Blue Dextran 2000))溶解于超纯水来使用。在向柱中以0.1mL/min的流速通入经脱气的超纯水的同时，首先，为了求出柱中的珠部分以外的体积，注入重均分子量为2×106的葡聚糖(Blue dextran(GE Healthcare公司制Blue Dextran 2000))的溶液，求出从注入起至在RI监视器中观测到峰为止的通液量。接下来，也利用各标志物的溶液同样地求出通液量。将测定值代入至下述式，算出Kav的值。
Kav＝(VR-V0)/(Vt-V0)
[式中，VR表示从注入各标志物溶液起至观测到峰为止的通液量(mL)，V0表示从注入重均分子量为2×106的葡聚糖溶液起至观测到峰为止的通液量(mL)，Vt表示柱内的珠的体积(mL)。]
本公开文本的多孔质纤维素介质中，从更高效地对标准样品的重均分子量为105.0～105.5左右的大的靶标分子进行分离的观点考虑，优选标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav除了满足前述的关系(A)及(B)以外还满足以下的关系(C)。
关系(C)：4.80≤logMw≤5.50时，-0.445×logMw+3>Kav>-0.445×logMw+2.55
此处，关于关系(C)，直线Kav＝-0.445×logMw+3是在例如图1～4中作为既定值5而示出的直线。即，关系(C)在4.80≤logMw≤5.50的范围内成为被图1～4的曲线图的既定值1的直线、和既定值5的直线夹持的范围。
另外，本公开文本的多孔质纤维素介质中，从更高效地对标准样品的重均分子量为105.0～105.5左右的大的靶标分子进行分离的观点考虑，标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav更优选满足以下的关系(D)，进一步优选满足以下的关系(E)。
关系(D)：4.80≤logMw≤5.50时，-0.521×logMw+3.2>Kav>-0.445×logMw+2.55
关系(E)：4.80≤logMw≤5.50时，-0.521×logMw+3.2>Kav>-0.521×logMw+2.97
关于关系(D)，直线Kav＝-0.445×logMw+2.55如前文所述，是在例如图1～6中作为既定值1而示出的直线。另外，关于关系(D)，直线Kav＝-0.521×logMw+3.2是在例如图1～6中作为既定值7而示出的直线。即，关系(D)在4.80≤logMw≤5.50的范围内表示图1～6的既定值1的直线与既定值7的直线之间的范围。
此外，关于关系(E)，直线Kav＝-0.521×logMw+2.97如前文所述，是在例如图1～6中作为既定值3而示出的直线。另外，关于关系(D)，直线Kav＝-0.521×logMw+3.2是在例如图1～6中作为既定值7而示出的直线。即，关系(E)在4.80≤logMw≤5.50的范围内表示图1～6的既定值3的直线与既定值7的直线之间的范围。
另外，本公开文本的多孔质纤维素介质中，从更高效地对标准样品的重均分子量为105.0～105.5左右的大的靶标分子进行分离的观点考虑，标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav优选满足以下的关系(F)，进一步优选具有关系(G)。
关系(F)：5.75≤logMw时，0≤Kav<0.17
关系(G)：5.75≤logMw时，-0.0482×logMw+0.3≤Kav<0.17
关于关系(F)，直线Kav＝0.17是在例如图1～6中作为既定值4而示出的直线。另外，关于关系(G)，直线Kav＝Kav＝-0.0482×logMw+0.3是在例如图1～6中作为既定值6而示出的直线。即，关系(G)在5.75≤logMw时表示图1～4的既定值4的直线与既定值6的直线之间的范围。
本公开文本的多孔质纤维素介质由纤维素构成，以不损害本公开文本的效果为界限，可以包含已知的多孔质纤维素介质中所含的已知成分。例如，可以制成包含未取代的纤维素、和除未取代的纤维素以外的具有葡萄糖单元的聚合物的多孔质纤维素介质，作为该聚合物，可以适宜地使用羧甲基纤维素、磷酸纤维素等。可以对这样的多孔质纤维素介质赋予由未取代纤维素构成的多孔质纤维素本身所没有的功能性(前述的聚合物所具备的功能性)。本公开文本的多孔质纤维素介质通常可以以湿水的状态保存。在使其干燥的情况下，适量加入糖类、甘油等。在湿水条件下长期保存的情况下，为了防止腐败，加入醇、叠氮化钠等防腐剂。另外，也可以在加入了甘油、糖类、脲等的状态下进行干燥。
另外，本公开文本的多孔质纤维素介质可以特别适宜地用于尺寸排阻色谱。此外，这一点也就表示，通过在多孔质纤维素介质上键合适当的配体，或者通过将表面的官能团取代·修饰成其他的官能团，从而也可以在基于尺寸排阻以外的各种模式的色谱分离中利用。这些之中包括离子交换、疏水性、亲和等模式。
另外，对于本公开文本的多孔质纤维素介质，使用交联剂，将纤维素链之间通过共价键交联，由此，也可以作为进一步提高了强度的分离剂来利用。
也可以通过在本公开文本的多孔质纤维素介质、经交联的多孔质纤维素介质上将亲和配体固定化，从而制造吸附体。该吸附体也可以作为亲和色谱用分离剂来利用。
本公开文本中，对于多孔质纤维素介质的制造方法而言，以可得到满足前述的粒径、和关系(A)及(B)的多孔质纤维素介质为界限，没有特别限制，可以通过下述的“2.多孔质纤维素介质的制造方法”中所示的制造方法来适宜地制造。
2.多孔质纤维素介质的制造方法
本公开文本的多孔质纤维素介质的制造方法的特征在于，其包括下述工序：微粒化工序，将纤维素溶液从喷嘴向空间中喷雾从而制成微粒；和凝固工序，使该微粒在凝固相中进行凝固，在微粒化工序中，向将纤维素溶液喷雾的空间中供给的气体被控制成仅为从喷嘴与纤维素溶液一同供给的气体。通过采用这样的制造方法，能够适宜地制造满足前述的粒径和关系(A)及(B)的、本公开文本的多孔质纤维素介质。
(微细化工序)
微细化工序中，将纤维素溶液从喷嘴向空间中喷雾从而制成微粒。此外，在微粒化工序中，向将纤维素溶液喷雾的空间中供给的气体被控制成仅为从喷嘴与纤维素溶液一同供给的气体。
作为纤维素溶液，只要是包含纤维素的液体、且在后述的凝固相中进行凝固，就没有特别限制。举例的话，为将纤维素溶解于溶剂而得到的溶液。作为溶剂，可举出铜乙二胺溶液、N-甲基吗啉氧化物(NMMO)一水合物、苛性碱-脲系水溶液、硫氰酸钙水溶液、氯化锂的N,N’-二甲基乙酰胺溶液、氯化锂的二甲基甲酰胺溶液、氯化锂的二甲基咪唑鎓溶液、氯化锂的二甲基亚砜溶液等。这些溶剂可以仅使用1种，也可以混合2种以上而使用。这些之中，作为溶剂，优选为苛性碱-脲系水溶液(例如，包含脲、硫脲等的、脲-氢氧化碱水溶液)。
需要说明的是，所谓纤维素溶液，是指显示流动性且在与凝固相接触时纤维素发生固体化的、包含纤维素的液体，在纤维素溶液中，无论纤维素分子分散、或者残留有一部分缔合物、或者是不过只有微细的纤维状物分散的纤维素溶液(有时称为分散液。)均可。即，本公开文本的多孔质纤维素介质的制造方法中，所谓纤维素溶液，是指其为包含纤维素的液体，是包括纤维素分散于液体中的分散液、和纤维素溶解于液体中的溶液的概念。本公开文本的多孔质纤维素介质的制造方法中，在纤维素溶液中包含纤维素即可，关于其形态，可以为分散·溶解、或它们的混合状态中的任意形态。
以下，采用将脲-氢氧化碱水溶液作为溶剂的情况为例，对纤维素溶液的制备方法进行具体说明。
关于氢氧化碱水溶液中包含的碱，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化季铵，从制品安全性、价格、溶解或分散的良好程度的方面考虑，最优选为氢氧化钠。
前述碱水溶液的碱浓度没有特别限定，但优选为3～20质量％。若碱的浓度在该范围内，则纤维素在碱水溶液中的分散性·溶胀性、溶解性变高，因此是优选的。更优选的碱的浓度为5～15质量％，进一步优选为6～10质量％。
在上述碱水溶液中进一步加入脲或硫脲。脲或硫脲的浓度优选为10～15质量％。在水中加入三种成分(纤维素、氢氧化碱、脲或硫脲)，但合适地选择添加顺序以对纤维素的溶解状态进行优化。将如此得到的浆料在后文所述的条件下冷却，由此可得到比刚刚添加全部成分之后更透明的纤维素溶液。
对于纤维素而言，只要在微粒化工序中以纤维素溶液的形式从喷嘴进行喷雾时成为微粒、在与凝固相接触时发生固体化，则可以为任何纤维素，但从溶解性优异、溶液的粘度低而易于操作等观点等考虑，优选为施以轻度的酸水解而得到的所谓微晶纤维素、从乙酸纤维素经由脱乙酰化而再生的纤维素、人造丝纤维等。
纤维素的分子量没有特别限制，但作为聚合度，优选为1000以下。若聚合度为1000以下，则在碱水溶液中的分散性·溶胀性变高，是优选的。另外，若聚合度为10以上，则得到的纤维素珠的机械强度变大，因此是优选的。更优选的聚合度的范围为50以上且500以下，进一步优选为100以上且400以下，特别优选为150以上且300以下。
此外，作为溶解性得以提高的纤维素的例子，也可举出溶解纸浆。
对于碱水溶液与纤维素的混合条件而言，只要可得到纤维素溶液，就没有特别限制。例如，可以在碱水溶液中加入纤维素，也可以在纤维素中加入碱水溶液。
纤维素在与碱水溶液混合之前可以预先悬浮于水中。
另外，纤维素溶液中的纤维素的浓度优选为1～10质量％。若为1质量％以上，则得到的多孔质纤维素介质的机械强度变大，因此是优选的，若为10质量％以下，则纤维素溶液的粘度低，容易以成为规定粒径的方式进行从喷嘴的喷雾，因此是优选的。作为纤维素溶液中的纤维素的浓度，更优选可举出2～6质量％，进一步优选可举出3～5质量％。需要说明的是，该纤维素溶液中的纤维素浓度中不包含没有完全溶解·分散·溶胀而未变均匀的部分。
作为制备纤维素溶液时的温度，没有特别限制，例如，通过于室温将包含纤维素和脲或硫脲的碱水溶液混合，在搅拌的同时于低温冷却，其后恢复至易于操作的温度，由此可适宜地形成纤维素溶液。作为于低温冷却时的温度，例如可举出0℃至-30℃，优选可举出-5℃至-15℃左右。另外，从进一步适宜地制造满足前述的关系(A)及(B)、并且具有规定粒径的本公开文本的多孔质纤维素的观点考虑，作为从喷嘴进行喷雾的纤维素溶液的温度，优选可举出0～50℃左右，更优选可举出10～40℃左右。另外，从同样的观点考虑，作为将纤维素溶液从喷嘴向空间中喷雾时的空间的温度，优选可举出0～50℃左右，更优选可举出10～40℃左右。
在微粒化工序中，向将纤维素溶液喷雾的空间中供给的气体被控制成仅为从喷嘴与纤维素溶液一同供给的气体。例如，将纤维素溶液喷雾的空间可以介由排气口而连接，但以不从排气口供给外部的气体的方式控制，使得从喷嘴与纤维素溶液一同供给至空间内的气体介由排气口而向外部导出(即，在微粒化工序中，将纤维素溶液喷雾的空间不会相对于外部空间成为负压侧)。即，将纤维素溶液喷雾的空间与外部的气体隔绝，是与开放体系相比提高了凝固相液体的蒸气的浓度的空间。
从喷嘴与纤维素溶液一同供给至空间内的气体优选为非活性气体，例如优选为氮气、氩等。另外，优选从喷嘴供给的气体、与空间内的气体是相同的。
从进一步适宜地制造满足前述的关系(A)及(B)、并且具有规定粒径的本公开文本的多孔质纤维素介质的观点考虑，作为从喷嘴进行喷雾的纤维素溶液的粒径，只要在所制造的多孔质纤维素介质中包含粒径为1～600μm、进而为5～400μm、进而为10～250μm的多孔质纤维素粒子，就没有特别限制，优选可举出10～200μm左右。
作为喷嘴，只要能够将液体以10～200μm左右的粒径进行喷雾，就没有特别限制，可以使用市售的二流体喷嘴、三流体喷嘴等。
对于纤维素溶液的微粒化而言，从后述的凝固工序中的凝固相的方面来看，优选以被喷雾的纤维素溶液因重力而下落的方式喷雾从而进行。具体而言，优选的是，在将喷嘴设置于凝固相的上方的状态下，将纤维素溶液从喷嘴向空间内喷雾，使其通过基于重力的自由下落而与凝固相接触。从进一步适宜地制造满足前述关系(A)及(B)、并且具有规定粒径的本公开文本的多孔质纤维素的观点考虑，作为从凝固相的表面至喷嘴的前端的高度，优选为0.1m～20m，更优选为1m～20m。
(凝固工序)
凝固工序中，使通过前述微粒化工序形成的纤维素溶液的微粒在凝固相中进行凝固。
使纤维素溶液的微粒在凝固相中进行凝固时，如前文所述，使纤维素溶液的微粒与凝固相接触。
作为凝固相，可以使用作为使纤维素溶液凝固的物质而已知的凝固相，例如，可以由选自由醇、酮、酯、醚、水、无机酸、及无机盐水溶液组成的组中的至少1种的液相或其蒸气相、或者非活性气体的气相与前述液相或蒸气相的组合构成。构成凝固相的成分可以为1种，也可以为2种以上。凝固相优选由与纤维素溶液的溶剂不同的成分构成。
这些之中，凝固相优选为水、醇的液相，特别优选使用醇的液相。另外，也优选使用水与醇的混合溶剂(醇水溶液)。
作为醇，没有特别限制，但优选为碳原子数6以下的醇，更优选为碳原子数4以下的醇，最优选为甲醇。
作为凝固相的温度，从进一步适宜地制造满足前述的关系(A)及(B)、并且具有规定粒径的本公开文本的多孔质纤维素的观点考虑，优选可举出-30℃～50℃左右，优选可举出-20℃～40℃左右。
对于得到的多孔质纤维素介质而言，可以通过使用水、甲醇、乙醇等醇的适当方法来进行清洗，通常以湿水的状态保存。如前文所述，在使多孔质纤维素介质干燥的情况下，适量加入糖类、甘油等。在湿水条件下长期保存的情况下，为了防止腐败，加入醇、叠氮化钠等防腐剂。另外，也可以在加入了甘油、糖类、脲等的状态下进行干燥。
实施例
以下示出实施例及比较例，对本公开文本进行详细说明。但是，各实施例中的各构成及它们的组合等是一个例子，在不脱离本公开文本的主旨的范围内，可以适当地进行构成的附加、省略、替换、及其他变更。本公开文本并不受实施例限定，而仅由权利要求的范围限定。
<实施例1>
(纤维素溶液的制备)
在烧瓶中，在水中溶解氢氧化钠，冷却至室温之后，在搅拌的同时向其中分散粉末纤维素(旭化成CEOLUS PH101聚合度为200左右)。进一步加入脲，溶解之后，在搅拌的同时经约1小时冷却至-15℃，其后，使用水浴加热至室温时，成为几乎透明的溶液。关于各试剂的添加量，以在纤维素溶液的状态下氢氧化钠为7质量％、粉末纤维素为4质量％、脲为12质量％的方式进行称量·添加。
(微粒化)
将得到的纤维素溶液(温度为25℃)从三流体喷嘴与氮气一同以雾状沿铅垂方向自上至下进行喷雾(经喷雾的纤维素溶液的粒径为10～200μm左右)，使其下落至作为凝固相的液体甲醇(温度为25℃)中。使喷雾的空间为除将从喷嘴流入的氮气放出的排气口以外被封闭的空间(用温度为25℃的氮气充满)，液体甲醇设置于三流体喷嘴的下方。在排气口设置有过滤器以使所喷雾的纤维素不从喷雾空间泄漏，以不主动使喷雾空间与外部相比成为负压的方式设计。喷雾后，回收在液体甲醇中得到的微粉。使该微粉通过网眼为250μm的筛，在网眼为10μm的筛上反复进行水洗，由此得到多孔质纤维素介质(粒径为10～250μm)。
<实施例2>
使实施例1中的粉末纤维素为再生纤维素，使在纤维素溶液的时间点的纤维素浓度为3质量％，除此以外，通过与实施例1同样的步骤而制备了多孔质纤维素介质(粒径为10～250μm)。
<实施例3>
使实施例1中的粉末纤维素为日本制纸KC FLOCK W-200(聚合度为250左右)，使在纤维素溶液的时间点的纤维素浓度为3质量％，除此以外，通过与实施例1同样的步骤而制备了多孔质纤维素介质(粒径为10～250μm)。
<实施例4>
使实施例1中的喷雾喷嘴为二流体喷嘴，除此以外，通过与实施例1同样的步骤而制备了多孔质纤维素介质(粒径为10～250μm)。
<实施例5>
使实施例1中的喷雾喷嘴为与实施例4不同种类的二流体喷嘴，除此以外，通过与实施例1同样的步骤而制备了多孔质纤维素介质(粒径为10～250μm)。
<实施例6>
使实施例4中的在喷嘴下方设置的液体甲醇的组成为水与甲醇的等量混合液，除此以外，通过与实施例4同样的步骤而制备了多孔质纤维素介质(粒径为10～250μm)。
<实施例7>
使实施例4中的氢氧化钠为氢氧化锂，使在纤维素溶液的时间点的氢氧化锂浓度为8质量％，使脲浓度为15质量％，除此以外，通过与实施例4同样的步骤而制备了多孔质纤维素介质(粒径为10～250μm)。
<比较参考例1>
从专利文献1的针对实施例2示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图5的曲线图。
<比较参考例2>
从专利文献1的针对实施例3示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图5的曲线图。
<比较参考例3>
从专利文献1的针对实施例4示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图5的曲线图。
<比较参考例4>
从专利文献1的针对实施例5示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图5的曲线图。
<比较参考例5>
从专利文献1的针对实施例7示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图5的曲线图。
<比较参考例6>
从专利文献1的针对实施例8示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图5的曲线图。
<比较参考例7>
从专利文献2的针对比较例1示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图6的曲线图。
<比较参考例8>
从专利文献2的针对实施例4示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图6的曲线图。
<比较参考例9>
从专利文献2的针对实施例1示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图6的曲线图。
<比较参考例10>
从专利文献2的针对实施例2示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图6的曲线图。
<比较参考例11>
从专利文献1的针对比较例2示出的结果(曲线图)读取数值，对凝胶分配系数Kav和logMw的数值进行标绘而制成图6的曲线图。
<凝胶分配系数Kav的测定、和其与logMw的关系的计算>
用筛对实施例中得到的多孔质纤维素介质进行分级，将被夹在网眼为53μm与106μm的筛之间的组分用作尺寸排阻色谱的担载体，以纯水作为流动相而将标准聚环氧乙烷供于尺寸排阻色谱，求出凝胶分配系数Kav。具体而言，将经分级的多孔质纤维素介质以床高度成为8cm以上的方式填充至柱(GE Healthcare Japan Co.,Ltd.制“Tricorn10/100”)中。与高效液相色谱系统连接，进行尺寸排阻色谱的测定。作为标志物，将聚环氧乙烷(TOSOH公司制TSKgel标准聚环氧乙烷SE试剂盒)及葡聚糖(GE Healthcare公司制Blue Dextran 2000)溶解于超纯水来使用。在向柱中以0.1mL/min的流速通入经脱气的超纯水的同时，首先，为了求出柱中的珠部分以外的体积，注入重均分子量为2×106的葡聚糖(Blue dextran(GEHealthcare公司制Blue Dextran 2000))的溶液，求出从注入起至在RI监视器中观测到峰为止的通液量。接下来，也利用各标志物的溶液同样地求出通液量。将测定值代入至下述式，算出Kav的值。
Kav＝(VR-V0)/(Vt-V0)
[式中，VR表示从注入各标志物溶液起至观测到峰为止的通液量(mL)，V0表示从注入重均分子量为2×106的葡聚糖溶液起至观测到峰为止的通液量(mL)，Vt表示柱内的珠的体积(mL)。]
与以下所示的既定值1～7的直线一同将结果示于图1～4。需要说明的是，关于比较参考例1～11，也从专利文献1、2读取数值，将凝胶分配系数Kav、与logMw的关系示于图5、6。
既定值1的直线：4.80≤logMw≤5.50时，Kav＝-0.445×logMw+2.55
既定值2的直线：5.75≤logMw时，Kav＝0.19
既定值3的直线：4.80≤logMw≤5.50时，Kav＝-0.521×logMw+2.97
既定值4的直线：5.75≤logMw时，Kav＝0.17
既定值5的直线：4.80≤logMw≤5.50时，Kav＝-0.445×logMw+3
既定值6的直线：5.75≤logMw时，Kav＝-0.0482×logMw+0.3
既定值7的直线：4.80≤logMw≤5.50时，Kav＝-0.521×logMw+3.2。

Claims (6)

1.多孔质纤维素介质，其是包含粒径为1～600μm的多孔质纤维素粒子的多孔质纤维素介质，其中，
用筛对所述多孔质纤维素介质进行分级，将被夹在网眼为53μm与106μm的筛之间的组分用作尺寸排阻色谱的担载体，以纯水作为流动相而将标准聚环氧乙烷供于尺寸排阻色谱的情况下，所述标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav满足以下的关系(A)及(B)：
4.80≤logMw≤5.50时，Kav>-0.445×logMw+2.5 (A)
5.75≤logMw时，0≤Kav<0.19 (B)。
2.如权利要求1所述的多孔质纤维素介质，其中，所述标准聚环氧乙烷的重均分子量Mw与凝胶分配系数Kav满足以下的关系(C)：
4.80≤logMw≤5.50时，-0.445×logMw+3>Kav>-0.445×logMw+2.55 (C)。
3.多孔质纤维素介质的制造方法，其包括下述工序：
微粒化工序，将纤维素溶液从喷嘴向空间中喷雾从而制成微粒；和
凝固工序，使所述微粒在凝固相中进行凝固，
在所述微粒化工序中，向将所述纤维素溶液喷雾的所述空间中供给的气体被控制成仅为从所述喷嘴与所述纤维素溶液一同供给的气体。
4.如权利要求3所述的多孔质纤维素介质的制造方法，其中，所述纤维素溶液的溶剂为选自由铜乙二胺溶液、N-甲基吗啉氧化物(NMMO)一水合物、苛性碱-脲系水溶液、硫氰酸钙水溶液、氯化锂的N,N’-二甲基乙酰胺溶液、氯化锂的二甲基甲酰胺溶液、氯化锂的二甲基咪唑鎓溶液、及氯化锂的二甲基亚砜溶液组成的组中的至少1种。
5.如权利要求3或4所述的多孔质纤维素介质的制造方法，其中，所述凝固相由与所述纤维素溶液的溶剂不同的成分构成。
6.如权利要求3～5中任一项所述的多孔质纤维素介质的制造方法，其中，所述凝固相由选自由醇、酮、酯、醚、水、无机酸、及无机盐水溶液组成的组中的至少1种的液相或其蒸气相、或者非活性气体的气相与所述液相或蒸气相的组合构成。
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