CN113896701A - 一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺 - Google Patents

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杨烨
仲悦
李念光
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Nanjing University of Chinese Medicine
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Nanjing University of Chinese Medicine
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Abstract

本发明涉及一种Hsp90抑制剂KU‑177的合成工艺，包括7个步骤，分别为：以焦性没食子酸和甲基化试剂为起始原料，反应生成2‑甲氧基苯‑1,3‑二醇；制备(E)‑2‑(((苄氧基)羰基)氨基)‑3‑(二甲基氨基)丙烯酸甲酯；制备(7‑羟基‑8‑甲氧基‑2‑氧代‑2‑H‑苯并吡喃‑3‑基)氨基甲酸苄酯；制备3‑(((苄氧基)羰基)氨基)‑8‑甲氧基‑2‑氧代‑2H‑苯并吡喃‑7‑乙酸基酯；制备3‑氨基‑8‑甲氧基‑2‑氧代‑2H‑苯并吡喃‑7‑乙酸乙烯酯；制备3'，6‑二甲氧基‑[1,1'‑联苯]‑3‑羧酸；最终合成KU‑177。本发明步骤简单，操作安全方便，反应效率高，易于纯化分离，条件温和，成本较低，KU‑177的反应总收率为1.15％，合成产品纯度高(>99.0％)，适用于大规模生产。

Description

一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种糖衍生物的制备工艺，尤其涉及一种新生霉素衍生物的制备工艺。
背景技术
一种Hsp90抑制剂KU-177具有式(1)的化学结构。
Figure BDA0003312503570000011
热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)大量存在于真核细胞中,是生物细胞内发生应激反应的标志物，同时也是一类ATP依赖的分子伴侣蛋白,机体内主要发挥的生理功能是参与维持相关蛋白的正确折叠，以保证蛋白能够形成并维持生理功能所需构象，从而保持蛋白活性、蛋白合成及降解过程的顺利进行。按照蛋白分子大小，HSPs主要分为5类：Hsp90(83～90kD)、Hsp70(66～78kD)、Hsp60、小分子Hsp(sHSPs，15～30kD)，此外还有分子质量在100～110kD的大分子HSPs。它们因其分子量的不同而在细胞中的分布有所不同，故此形成了“在其位，谋其职”的生理现象。其中，Hsp90作为哺乳动物细胞内含量最多的蛋白(占细胞蛋白总量的1％～2％)，引起了生物学界的广泛的关注。
热休克蛋白Hsp90介导细胞的增殖与生存，为肿瘤发生发展的关键癌蛋白之一，因此，靶向Hsp90的抑制剂研发有望为恶性肿瘤提供有效干预手段。新生霉素是一种DNA促旋酶抑制剂，为香豆素类抗生素的代表药物，对多种癌细胞有抑制作用，并能与抗癌药联合应用，逆转耐药性。新生霉素能够结合Hsp90 C末端区域的二级结合位点，阻断Hsp90的二聚化，诱导降解。但新生霉素活性较弱，成药性较差。KU-177为新生霉素衍生物，其具有更好的生物活性，同时具有新生霉素作为抗癌抗生素的毒性较小、抑制机制独特、可联合用药等优点。在控制药物不良反应的同时，提升临床疗效，是具有开发潜力的多种癌症治疗药物。
关于KU-177的化学合成制备方法，探究其合成反应条件，使得能安全，高效，环保合成显得尤为重要。早在2011年，Blagg课题组就进行了一系列靶向Hsp90的新生霉素衍生物的研究(J.Med.Chem.2011,54,3839–3853)，其中对于化合物KU-177设计了一条一共七步的合成路线。该条路线以没食子酸为原料，经过甲基化、乙酰化、氢化、硼酸偶联以及酰胺缩合等一系列合成方法得到目标化合物。整条路线理论上实现了对KU-177的合成，但我们在实际研究中发现其路线中成环反应效率较低，氢化反应和酰胺缩合反应可重复性较差，因此该合成路线并不适用于大规模生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种Hsp90抑制剂KU-177的高效合成方法。本发明以焦性没食子酸、N-苄氧基羰基甘氨酸甲酯和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷为起始原料合成一种Hsp90抑制剂KU-177。制备方法步骤少而简单，操作安全方便，条件温和，成本低，反应效率高，易于纯化，产品纯度高，适合大规模生产。
本发明提供的一种Hsp90抑制剂KU-177的制备方法，具体包括以下步骤：
Figure BDA0003312503570000021
a、在有机溶剂中，在碱的存在下，以焦性没食子酸和碘甲烷为起始原料，反应生成2-甲氧基苯-1,3-二醇(K-1)；
b、在有机溶剂中，以N-苄氧基羰基甘氨酸甲酯和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷为起始原料，反应得到(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(K-2)；
c、在有机溶剂中，在微波条件下，将上述生成的2-甲氧基苯-1,3-二醇(K-1)和(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(K-2)反应生成(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯(K-3)；
d、在有机溶剂中，上述生成的(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯(K-3)通过乙酰化反应得到3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯(K-4)；
e、在有机溶剂中，在催化氢化条件存在下，将上述生成的3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯(K-4)催化氢化以脱去苄氧羰基得到3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯(K-5)；
f、在有机溶剂中，在碱的存在下，以3-碘-4-甲氧基苯甲酸和3-甲氧基苯硼酸为起始原料，在金属催化剂的催化下通过Suzuki偶联反应得到3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸(K-6)；
g、在有机溶剂中，将上述生成的3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯(K-5)和3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸(K-6)通过酰胺缩合反应，得到3-(3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酰胺基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯(KU-177)。
在上述步骤a中，所述甲基化试剂选自碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯；优选碘甲烷、溴甲烷；更优选碘甲烷；焦性没食子酸和碘甲烷的摩尔比为1:1～1:5，优选1:2～1:3；有机溶剂为无水有机溶剂，选自C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF中的一种或几种，优选乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙醇、乙腈、丙酮溶液中的一种或几种，更优选乙酸乙酯、乙醚、DMF；反应时间为0.25～48h，优选36～48h；温度为0-80℃，优选10-50℃，更优选45-50℃。所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的C1-6醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N、N-二甲基氨基吡啶的一种或几种；优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇镁、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶的一种或几种；更优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠及其混合物；特别优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其混合物；其中原料焦性没食子酸与碱的摩尔比为1:1～1:10，优选1:1～1:5，更优选1:1～1:3。
在上述步骤b中，有机溶剂选自C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF中的一种或几种，优选乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮溶液中的一种或几种；更优选四氢呋喃、DMF、乙腈、甲苯、丙酮；反应时间为4～10h，优选4～6h。
在上述步骤c中，有机溶剂选自AcOH、C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF中的一种或几种，优选乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙酸、乙醇、乙腈、丙酮溶液中的一种或几种，更优选乙酸乙酯、乙醚、DMF、乙酸；反应时间为6～48h，优选6～36h，更优选8～12h。
在上述步骤d中，有机溶剂选自C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF、吡啶、甲基吡啶中的一种或几种，优选吡啶、甲基吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮溶液中的一种或几种；更优选四氢呋喃、DMF、吡啶、甲基吡啶、乙腈；反应时间为8～24h，优选10～12h。
在上述步骤e中，所述氢化催化剂选自钯催化剂或铂催化剂，优选负载形式的钯催化剂；更优选Pd/C、Pd(OH)2/C、PdO/C、PdO/Al2O3、PdO/SiO2、Pd/CaCO3；特别优选Pd/C、Pd(OH)2/C、PdO/C；最优选Pd/C；其中钯的负载量为0.5％至25％、优选0.5％至25％、更优选1％至20％、最优选在5％至15％范围内；催化剂与3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯的质量比为1:4～50，更优选1:4～5；催化氢化在氢气存在下进行，氢气的压力从常压到10MPa；催化氢化反应的温度为0-80℃，优选10-50℃，更优选20-40℃；所述有机溶剂选自C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF中的一种或几种，优选乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙醇、乙腈、丙酮溶液中的一种或几种，更优选乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种；反应时间为0.5～12h，优选0.5～6h，更优选0.5～2h。
在上述步骤f中，所述金属催化剂选自钯催化剂和铂催化剂；优选钯催化剂；更优选Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2；特别优选Pd(dppf)2Cl2、PdCl2；最优选Pd(dppf)2Cl2；所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的C1-6醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶的一种或几种；优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇镁的一种或几种；更优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锂中的一种或几种；特别优选碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其混合物；所述有机溶剂选自C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF、二氧六环、水中的一种或几种，优选乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙醇、乙腈、丙酮、水溶液中的一种或几种，更优选乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、水中的一种或两种；反应时间为8～36h，优选12～24h，更优选15-18h。
在上述步骤g中，所述酰胺缩合反应采用酰胺偶合试剂催化，所述酰胺偶合试剂优选HATU、HBTU、TBTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、EDCI/HOBt、PCl3、POCl3、DECP、DPPA、MPTA、DCC/DMAP中的一种，优选HATU、PyBOP、EDCI/HOBt、PCl3、DCC/DMAP中的一种，更优选HATU、EDCI/HOBt、PCl3中的一种；所述有机溶剂选自C1-6醇、C1-6酯、C1-6酮、C1-6醚或环醚、C1-6烷基腈、DMF、或DMSO中一种或多种，优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮，甲基叔丁基醚、乙醚、乙腈或四氢呋喃中一种或多种，更优选甲醇、乙腈；反应温度为0-100℃，优选50-100℃，更优选60-90℃；反应时间为1～12h，优选2～10h，更优选4-6h。
进一步的，所述合成工艺如下：
a、在室温下，取反应容器，依次加入焦性没食子酸、DMF，充分搅拌均匀后，取碳酸锂加入到反应容器中，充分搅拌15分钟后加入碘甲烷，然后将反应转至氮气氛围中，50℃加热反应48小时；反应完毕后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，再以饱和氯化钠溶液萃取3次；合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即为2-甲氧基苯-1,3-二醇粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为4:1的石油醚-乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，得到2-甲氧基苯-1,3-二醇纯品；
b、在室温下，取反应容器，依次加入N-苄氧基羰基甘氨酸甲酯、叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷和甲苯，在氮气保护条件下，115℃加热回流反应4小时；反应完毕后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，即为(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，得到(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯纯品；
c、在室温下，取微波反应管，依次加入上述所制备的2-甲氧基苯-1,3-二醇、(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯和乙酸，置于微波反应仪中，设置吸收波长为高，温度为120℃，反应时间为9小时；反应完毕后，冷却至室温，以乙酸乙酯稀释反应液；用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即为(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为6:1的石油醚-乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，得到(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯纯品；
d、在室温下，取反应容器，依次加入上述所制备的(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯、吡啶和乙酸酐，常温搅拌反应过夜；反应完毕后，乙酸乙酯稀释反应液，饱和柠檬酸溶液除去多余吡啶，并以乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即为3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为8:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，得到3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯纯品；
e、在室温下，取反应容器，依次加入上述所制备的3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯、Pd/C和乙酸乙酯，并充入氢气常温常压反应1小时；反应完毕后，以硅藻土抽滤，乙酸乙酯冲洗，浓缩，即为3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为2:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，得到3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯纯品；
f、在室温下，取反应容器，依次加入3-碘-4-甲氧基苯甲酸、3-甲氧基苯硼酸、Pd(dppf)Cl2、2M的K2CO3水溶液和二氧六环，充入氮气后常温搅拌30分钟，转入55℃反应16小时；反应完毕后，冷却至室温，以乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，浓缩，即为3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为10:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，另加1％乙酸防止硅胶柱吸附，得到3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸纯品；
g、在室温下，取反应容器，依次加入上述所制备的3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯、3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸和乙腈，室温搅拌30分钟后于0℃条件下加入一滴PCl3，加毕，转入87℃回流反应4小时；反应完毕后，冷却至室温，加入1滴冰水猝灭，丙酮稀释反应液，浓缩，即为KU-177粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为50:1的二氯甲烷-丙酮混合溶剂为洗脱剂，得到KU-177纯品。
与现有技术相比，本发明具有以下有益技术效果：
与现有技术相比，本发明步骤简单，操作安全方便，反应效率高，易于纯化分离，条件温和，成本低，Hsp90抑制剂KU-177的反应总收率为1.15％，合成产品纯度高(>99.0％),适用于大规模生产。
附图说明
图1为本发明所述的一种Hsp90抑制剂KU-177结构式。
图2为本发明所述的一种Hsp90抑制剂KU-177合成方法的反应流程图。
图3为本发明所述的一种中间体K-1的氢谱图。
图4为本发明所述的一种中间体K-2的氢谱图。
图5为本发明所述的一种中间体K-4的氢谱图和碳谱图。
图6为本发明所述的一种中间体K-5的氢谱图和碳谱图。
图7为本发明所述的一种中间体K-6的氢谱图和碳谱图。
图8为本发明所述的一种Hsp90抑制剂KU-177的氢谱图和碳谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
2-甲氧基苯-1,3-二醇(K-1)的制备
Figure BDA0003312503570000081
在室温下，取100mL圆底烧瓶，依次加入焦性没食子酸(1.6g,12.64mmol)，DMF(48mL),充分搅拌均匀后，取碳酸锂(4.496mg,31.68mmol)加入到烧瓶中，充分搅拌15分钟后加入碘甲烷(2.08mL,31.68mmol)，然后将反应转至氮气氛围中，50℃加热反应48小时。反应完毕后，冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，再以120mL饱和氯化钠溶液萃取3次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即为K-1粗品。柱层析分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(4：1)为洗脱剂，得到K-1的纯品，约713.6mg，为黄色油状物，收率40％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.88(t,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,2H),5.37(s,2H),3.89(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C7H8O3[M+H]+:141.0615,found 141.0619；[M+Na]+:163.0436,found 163.0439.
实施例2
(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(K-2)的制备
Figure BDA0003312503570000082
在室温下，取100mL圆底烧瓶，依次加入以N-苄氧基羰基甘氨酸甲酯(2.118g,95mmol)、叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(1.74g,100mmol)和甲苯(10mL)。在氮气保护条件下，115℃加热回流反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，即为K-2粗品。柱层析分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(1：1)为洗脱剂，得到K-2的纯品，约2.42g，为无色油状物，收率91.7％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45–7.26(m,6H),5.57(br2s,1H),5.16(s,2H),3.64(2s,3H),2.99(2s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C14H18N2O4[M+H]+:279.1327,found 279.1323；[M+Na]+:301.1248,found 301.1245.
实施例3
(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯(K-3)的制备
Figure BDA0003312503570000091
在室温下，取20mL规格的微波反应管，依次加入上述所制备的K-1(0.621g,4.43mmol)，K-2(1.2264g,4.43mmol)和乙酸(10mL)。置于微波反应仪中，设置吸收波长为高，温度为120℃，反应时间为9小时。反应完毕后，冷却至室温，以乙酸乙酯稀释反应液。用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即为K-3粗品。柱层析分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(6：1)为洗脱剂，得到K-3的纯品，约150.2mg，为淡黄色固体，收率9.9％。HRMS(ESI)calcd.for C18H15NO6[M+H]+:342.1327,found 342.1328；[M+Na]+:364.1041,found 364.1045.
实施例4
3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯(K-4)的制备
Figure BDA0003312503570000092
在室温下，取100mL圆底烧瓶，依次加入上述所制备的K-3(60mg,0.18mmol)，吡啶(2mL)和乙酸酐(0.75mL)，常温搅拌反应过夜。反应完毕后，乙酸乙酯稀释反应液，饱和柠檬酸溶液除去多余吡啶，并以乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即为K-4粗品。柱层析分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(8：1)为洗脱剂，得到K-4的纯品，约51mg，为白色无定形固体，收率74.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.60(s,1H),7.50–7.34(m,5H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),5.26(s,2H),4.04(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.81,157.53,153.04,143.91,143.36,139.41,135.40,128.72,128.67,128.30,123.66,121.65,121.05,119.68,119.11,67.68,61.65,20.69.HRMS(ESI)calcd.for C20H17NO7[M+H]+:384.1467,found 384.1461；[M+Na]+:406.1309,found 406.1304.
实施例5
3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯(K-5)的制备
Figure BDA0003312503570000101
在室温下，取25mL圆底烧瓶，依次加入上述所制备的K-4(50mg,0.13mmol)、Pd/C(10％,5mg)和乙酸乙酯(3mL)，并充入氢气常温常压反应1小时。反应完毕后，以硅藻土抽滤，乙酸乙酯冲洗，浓缩，即为K-5粗品。柱层析分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(2：1)为洗脱剂，得到K-5的纯品，约27.6mg，为浅黄色固体，收率85.3％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(s,1H),5.74(s,2H),3.85(s,3H),2.32(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.41,158.39,141.66,140.86,138.94,133.31,121.62,119.49,107.98,61.57,20.90.HRMS(ESI)calcd.for C12H11NO5[M+H]+:250.0962,found 250.0965；[M+Na]+:272.0801,found 272.0803.
实施例6
3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸(K-6)的制备
Figure BDA0003312503570000102
在室温下，取25mL圆底烧瓶，依次加入3-碘-4-甲氧基苯甲酸(139mg,0.5mmol)、3-甲氧基苯硼酸(152mg,1mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg,3mol％)、2M的K2CO3水溶液(0.75mL)和二氧六环(3mL)，充入氮气后常温搅拌30分钟转入55℃反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，以乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，浓缩，即为K-6粗品。柱层析分离纯化，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(10：1)为洗脱剂，另加1％乙酸防止硅胶柱吸附，得K-6纯品，约94.2mg，为黄色固体，收率73.0％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),7.95(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(ddd,J＝4.1,2.9,1.3Hz,2H),6.94(ddd,J＝8.3,2.5,0.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ167.42,160.14,159.41,139.09,131.95,131.18,130.00,129.64,123.52,121.99,115.38,113.19,111.98,56.35,55.53.HRMS(ESI)calcd.for C15H14O4[M+H]+:259.1239,found 259.1234；[M+Na]+:281.1063,found 281.1059.
实施例7
3-(3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酰胺基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯(KU-177)的制备
Figure BDA0003312503570000111
在室温下，取25mL圆底烧瓶，依次加入上述所制备的K-5(9mg,0.036mmol)、K-6(10mg,0.0396mmol)和乙腈(2mL)，室温搅拌30分钟后于0℃条件下加入一滴PCl3，加毕，转入87℃回流反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，加入1滴冰水猝灭，3mL丙酮稀释反应液，浓缩，即为KU-177粗品。柱层析分离纯化，以二氯甲烷和丙酮的混合溶剂(50：1)为洗脱剂，得到KU-177的纯品，约8.1mg，为无色固体，收率46.0％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),8.60(s,1H),8.01(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),6.96(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.81(s,3H),2.36(s,3H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ169.16,165.80,159.72,159.44,157.60,144.47,144.34,139.13,139.12,130.55,129.87,129.69,129.60,127.55,126.06,124.35,122.97,122.18,120.22,119.22,115.69,113.09,112.08,61.80,56.41,55.59,20.93.HRMS(ESI)calcd.forC27H23NO8[M+H]+:490.1547,found 490.1553；[M+Na]+:512.1322,found 512.1328.
以上实施方式仅为本发明的较佳实施例，只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的任何修改，等同替换，改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺，其特征在于，包括下列步骤：
a、在有机溶剂中，在碱的存在下，以焦性没食子酸和甲基化试剂为起始原料，反应生成2-甲氧基苯-1,3-二醇；
b、在有机溶剂中，以N-苄氧基羰基甘氨酸甲酯和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷为起始原料，反应得到(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯；
c、在有机溶剂中，在微波条件下，将上述生成的2-甲氧基苯-1,3-二醇和(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯反应生成(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯；
d、在有机溶剂中，上述生成的(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯通过乙酰化反应得到3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯；
e、在有机溶剂中，在催化氢化条件存在下，将上述生成的3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯催化氢化以脱去苄氧羰基得到3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯；
f、在有机溶剂中，在碱的存在下，以3-碘-4-甲氧基苯甲酸和3-甲氧基苯硼酸为起始原料，在金属催化剂的催化下通过Suzuki偶联反应得到3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸；
g、在有机溶剂中，将上述生成的3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯和3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸通过酰胺缩合反应，得到3-(3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酰胺基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯；
所述合成方法的反应路线如下：
Figure FDA0003312503560000021
2.根据权利要求1所述的一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺，其特征在于，
步骤a中，所述甲基化试剂为碘甲烷，所述焦性没食子酸和碘甲烷的摩尔比为1:1～1:5；有机溶剂为无水有机溶剂，选自C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF中的一种或几种；反应时间为0.25～48h；反应温度为0-80℃；
步骤b中，有机溶剂选自C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF中的一种或几种；反应时间为4～10h；
步骤c中，有机溶剂选自AcOH、C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF中的一种或几种；反应时间为6～48h；
步骤d中，有机溶剂选自C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF、吡啶、甲基吡啶中的一种或几种；反应时间为8～24h；
步骤e中，有机溶剂选自C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF中的一种或几种；反应时间为0.5～12h；
步骤f中，有机溶剂选自C1-6醇、C1-6醚或环醚、C1-6酯、C1-6酮、C1-6卤代烷烃、C1-6烷基腈、DMF、二氧六环、水中的一种或几种；反应时间为8～36h；
步骤g中，有机溶剂选自C1-6醇、C1-6酯、C1-6酮、C1-6醚或环醚、C1-6烷基腈、DMF、或DMSO中一种或多种；反应温度为0-100℃；反应时间为1～12h。
3.根据权利要求2所述的一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺，其特征在于，
步骤a中，焦性没食子酸和碘甲烷的摩尔比为1:2～1:3；有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙醇、乙腈、丙酮溶液中的一种或几种；反应时间为36～48h；反应温度为10-50℃；
步骤b中，有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮溶液中的一种或几种；反应时间为4～6h；
步骤c中，有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙酸、乙醇、乙腈、丙酮溶液中的一种或几种；反应时间为6～36h；
步骤d中，有机溶剂选自吡啶、甲基吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮溶液中的一种或几种；反应时间为10～12h；
步骤e中，有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙醇、乙腈、丙酮溶液中的一种或几种；反应时间为0.5～6h；
步骤f中，有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醚、四氢呋喃、DMF、乙醇、乙腈、丙酮、水溶液中的一种或几种；反应时间为12～24h；
步骤g中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮，甲基叔丁基醚、乙醚、乙腈或四氢呋喃中一种或多种；反应温度为50-100℃；反应时间为2～10h。
4.根据权利要求3所述的一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺，其特征在于，
步骤a中，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、DMF的一种或几种；反应温度为45-50℃；
步骤b中，有机溶剂选自四氢呋喃、DMF、乙腈、甲苯、丙酮中的一种或几种；
步骤c中，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、DMF、乙酸中的一种或几种；反应时间为8～12h；
步骤d中，有机溶剂选自四氢呋喃、DMF、吡啶、甲基吡啶、乙腈中的一种或几种；
步骤e中，有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种；反应时间为0.5～2h；
步骤f中，有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、水中的一种或两种；反应时间为15-18h；
步骤g中，有机溶剂选自甲醇、乙腈；反应温度为60-90℃；反应时间为4-6h。
5.根据权利要求1所述的一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺，其特征在于，
步骤a中，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的C1-6醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N、N-二甲基氨基吡啶的一种或几种；其中原料焦性没食子酸与碱的摩尔比为1:1～1:10；
步骤e中，所述氢化催化剂选自钯催化剂或铂催化剂；催化剂与3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯的质量比为1:4～50；催化氢化在氢气存在下进行，氢气的压力为0.1-10MPa；催化氢化反应的温度为0-80℃；
步骤f中，所述金属催化剂选自钯催化剂或铂催化剂；所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的C1-6醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶的一种或几种；
步骤g中，所述酰胺缩合反应采用酰胺偶合试剂催化，所述酰胺偶合试剂选自HATU、HBTU、TBTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、EDCI/HOBt、PCl3、POCl3、DECP、DPPA、MPTA、DCC/DMAP中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺，其特征在于，
步骤a中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇镁、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶的一种或几种；其中原料焦性没食子酸与碱的摩尔比为1:1～1:5；
步骤e中，所述氢化的催化剂为负载形式的钯催化剂；其中钯的负载量为0.5％-25％；催化剂与3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯的质量比为1:4～5；催化氢化反应的温度为10-50℃；
步骤f中，所述金属催化剂为钯催化剂；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇镁的一种或几种；
步骤g中，所述酰胺偶合试剂选自HATU、PyBOP、EDCI/HOBt、PCl3、DCC/DMAP中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺，其特征在于，
步骤a中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种；其中原料焦性没食子酸与碱的摩尔比为1:1～1:3；
步骤e中，所述氢化催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2/C、PdO/C、PdO/Al2O3、PdO/SiO2、Pd/CaCO3；其中钯的负载量为1％-20％；催化氢化反应的温度为20-40℃；
步骤f中，所述金属催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锂中的一种或几种；
步骤g中，所述酰胺偶合试剂选自HATU、EDCI/HOBt、PCl3中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种Hsp90抑制剂KU-177的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺包括如下步骤：
a、在室温下，取反应容器，依次加入焦性没食子酸、DMF，充分搅拌均匀后，取碳酸锂加入到反应容器中，充分搅拌15分钟后加入碘甲烷，然后将反应转至氮气氛围中，50℃加热反应48小时；反应完毕后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，再以饱和氯化钠溶液萃取3次；合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即为2-甲氧基苯-1,3-二醇粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为4:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，得到2-甲氧基苯-1,3-二醇纯品；
b、在室温下，取反应容器，依次加入N-苄氧基羰基甘氨酸甲酯、叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷和甲苯，在氮气保护条件下，115℃加热回流反应4小时；反应完毕后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，即为(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，得到(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯纯品；
c、在室温下，取微波反应管，依次加入上述所制备的2-甲氧基苯-1,3-二醇、(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯和乙酸，置于微波反应仪中，设置吸收波长为高，温度为120℃，反应时间为9小时；反应完毕后，冷却至室温，以乙酸乙酯稀释反应液；用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即为(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为6:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，得到(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯纯品；
d、在室温下，取反应容器，依次加入上述所制备的(7-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2-H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸苄酯、吡啶和乙酸酐，常温搅拌反应过夜；反应完毕后，乙酸乙酯稀释反应液，饱和柠檬酸溶液除去多余吡啶，并以乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，即为3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为8:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，得到3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯纯品；
e、在室温下，取反应容器，依次加入上述所制备的3-(((苄氧基)羰基)氨基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸基酯、Pd/C和乙酸乙酯，并充入氢气常温常压反应1小时；反应完毕后，以硅藻土抽滤，乙酸乙酯冲洗，浓缩，即为3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为2:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，得到3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯纯品；
f、在室温下，取反应容器，依次加入3-碘-4-甲氧基苯甲酸、3-甲氧基苯硼酸、Pd(dppf)Cl2、2M的K2CO3水溶液和二氧六环，充入氮气后常温搅拌30分钟，转入55℃反应16小时；反应完毕后，冷却至室温，以乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，浓缩，即为3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为10:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，另加1％乙酸防止硅胶柱吸附，得到3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸纯品；
g、在室温下，取反应容器，依次加入上述所制备的3-氨基-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-乙酸乙烯酯、3'，6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸和乙腈，室温搅拌30分钟后于0℃条件下加入PCl3，加毕，转入87℃回流反应4小时；反应完毕后，冷却至室温，加入冰水猝灭，丙酮稀释反应液，浓缩，即为KU-177粗品；硅胶柱层析分离纯化，以体积比为50:1的二氯甲烷-丙酮混合溶剂为洗脱剂，得到KU-177纯品。
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