CN113880823B - 一种制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类除草剂中间体的制备方法，具体说是一种制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法。将3‑氨基‑4,4,4‑三氟巴豆酸酯和取代的芳基氨基甲酸酯反应，反应过程不断蒸除体系中的水和副产物醇，经处理后得到含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体。本发明方法大大提高了反应选择性和原料利用率，降低了水解产物、杂质和焦油的产生，反应时间大幅缩短，提高了生产率，而且粗品经一次重结晶即可得到纯度为97％以上的中间体产品，定量收率可达86％以上，适合工业化生产。

Description

一种制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法
技术领域
本发明涉及一类除草剂中间体的制备方法，具体说是一种制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法。
背景技术
专利WO2016095768报道了通式I化合物可以有效地控制稗草、狗尾草、异型莎草、水莎草、马唐、荩草、苘麻、百日草、反枝苋、马齿苋、苍耳、龙葵、决明、野西瓜苗、野大豆等杂草，其在低剂量下就可以获得很好的除草效果，在农业上可用作除草剂。
通式II化合物是通式I化合物的中间体。
虽然通式I化合物具有优异除草活性，但通式I的部分化合物室温下为油状物，该部分化合物很难通过重结晶，蒸馏等工业方法进行提纯，造成产品杂质多，含量低，外观差，进而影响到产品的使用，因此，需要一种制备高含量通式II化合物的方法，通过高含量的通式II化合物合成通式I化合物，通式I化合物无需再次提纯即可满足要求；虽然通式II化合物可以通过多次重结晶方式满足含量要求，但这无疑大大降低了产品的收率，增加了成本和三废；因此我们需要一种高收率、高含量制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法。
专利WO2016095768公开了通式II化合物的合成方法，但使用的合环试剂如二氯亚甲基二甲基氯化铵未有工业化产品且价格昂贵，无法实现工业化生产。
专利文献DE19543676公开了一种通式II化合物类似物的制备方法，该方法是用高沸点非质子极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮做溶剂，碳酸钾作碱，反应同时蒸馏除去生成的乙醇，反应结束后经减压除去溶剂、酸化、重结晶得到目的产物。该方法的缺点一是反应体系中痕量的水无法从体系中有效去除，而痕量的水会造成原料通式III化合物的严重水解，造成原料利用率下降和收率损失；缺点二是N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮做溶剂时反应选择性差、杂质多，产物需要多次重结晶，导致三废大量增加。
JP2002193914A对上述方法进行了改进，使用质量分数各占50％的N,N-二甲基甲酰胺和甲苯混合溶剂体系进行回流除水，碳酸钾作碱，反应结束后经减压除去溶剂、酸化、洗涤得到目的产物。虽然公开的方法在一定程度上去除了体系中的水，使水解产物得到了抑制，但整个反应也由于非极性带水剂甲苯的加入使得反应时间过长，造成产物中杂质和焦油含量较多，后处理需要多次重结晶才能使含量达到95％以上，同时也大大降低了生产效率。
因此，在本领域中，希望获得一种能够加快反应，减少杂质和焦油的产生，便于高收率、高含量的制备该含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明目的在于提供一种高收率、高含量制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法，将3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸酯和取代的芳基氨基甲酸酯反应，反应过程不断蒸除体系中的水和副产物醇，经处理后得到含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体；
或，将3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸酯和取代的芳基氨基甲酸酯在催化剂的存在下反应，反应过程不断蒸除体系中的水和副产物醇，经处理后得到含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体。
反应式为
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、氟或氯；
R3选自氢或C1-C4烷基；
R4选自氢、CO2R7或CH2OR8；
R5选自氢、CO2R7或CH2OR8；
R6选自氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烯丙基、炔丙基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C4烷羰基氧基C2-C3烷基或四氢呋喃亚甲基；
R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基羰基；
R9选自C1-C4烷基；
R10选自C1-C4烷基。
作为优选，R1、R2可相同或不同，分别选自氢、氟或氯；
R3选自氢或C1-C4烷基；
R4选自氢；
R5选自CO2R7或CH2OR8；
R6选自氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、三氟乙基、烯丙基、炔丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基羰基氧基乙基或四氢呋喃亚甲基；
R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基羰基；
R9选自甲基或乙基，
R10选自甲基或乙基。
所述式III所示的化合物和式IV所示的化合物在带水剂或混合溶剂存在下反应，反应过程不断蒸除体系中的水和副产物醇，经处理后得到含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体；或，所述反应过程在催化剂作用下进行。
所述反应过程中添加碱，其中，碱与式III所示化合物的摩尔比为0.5:1-3:1。
所述催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的盐或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的溶液，优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；其中，催化剂用量为式III所示化合物重量的0.001％-10％。
所述催化剂用量为式III所示化合物重量的0.1％-5％。
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸氢铯中的一种或两种。
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或两种；其中，碱与式III所示化合物的摩尔比为0.5:1-2:1。
所述带水剂或混合溶剂的量为式III所示化合物重量的2-20倍；
所述混合溶剂为带水剂和极性非质子溶剂，其中，混合溶剂中极性非质子溶剂的重量为20％-70％。
所述带水剂为乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种，
所述混合溶剂中带水剂为甲苯、氯苯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种；混合溶剂中极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
优选，所述带水剂或混合溶剂的量为式III所示化合物重量的3-8倍；
所述混合溶剂为带水剂和极性非质子溶剂，其中，混合溶剂中极性非质子溶剂的重量为30％-60％。
所述的带水剂或混合溶剂可进一步优选如下：带水剂优选为乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、乙腈中的一种，混合溶剂优选为带水剂甲苯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种与极性非质子溶剂N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮其中一种的混合溶剂；
上述通式IV的起始物为已知或可按已知方法(参见J.Hetercycl.Chem.9(1972),513-522)制备。
通式III化合物可按照专利DE19543676中方法制备。
上面给出的通式(I、II、III、IV)化合物中，所用术语一般定义如下：烷基是指直链或支链形式，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等基团。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。烷基羰基：烷基经羰基连接到结构上，如CH3CO-或CH3CH2CO-等。
本发明的优点是：
本发明通过对带水剂或者混合溶剂的选择，使体系中的水和醇连续得以去除，减少了原料和产物的水解，并提高了反应的选择性；更为重要的是催化剂的加入大大缩短了反应时间；在两者的共同作用下，使得反应选择性和原料利用率提高，水解产物、杂质和焦油减少，反应时间大幅缩短，大大提高了生产率，而且粗品经一次重结晶即可得到纯度为97％以上的中间体产品，定量收率可达85％以上，满足合成产品的要求，便于工业化生产。
具体实施方式
以下通过列举实施例进一步详细说明式II所示化合物的制备方法，但本发明并非仅限于这些实施例，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改，等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明方法大大提高了反应选择性和原料利用率，降低了水解产物、杂质和焦油的产生，反应时间大幅缩短，提高了生产率，而且粗品经一次重结晶即可得到纯度为97％以上的中间体产品，定量收率可达86％以上，适合工业化生产。
实施例1化合物II-1的合成
在装有精馏装置的反应瓶中，加入3-(2-氯-5-((乙氧羰基)氨基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸乙酯39.3g(100mmol)、3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯19.2g(103mmol)、碳酸钾10.4g(75mmol)、乙酸异丙酯80g、N,N-二甲基甲酰胺80g、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯1.0g，搅拌升温、回流反应5小时，期间由塔顶分出78℃以下的少量低沸物，HPLC跟踪至反应结束，减压蒸除大部分溶剂，釜残用盐酸酸化，调节pH＝2-4，加入乙酸异丙酯萃取，搅拌20分钟后分去下层水层，有机层加水洗涤一次，分去水层后减压蒸除乙酸异丙酯，残余物用HPLC归一，含量为96.1％；用乙醇水重结晶，0-5℃过滤，滤饼用冰冷的乙醇水淋洗后烘干，得到41.3g，HPLC定量含量98.3％，定量收率87.5％。
实施例2化合物II-1的合成
在装有精馏装置的反应瓶中，加入3-(2-氯-5-((乙氧羰基)氨基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸乙酯39.3g(100mmol)、3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯19.2g(103mmol)、碳酸钾10.4g(75mmol)、甲基异丁基酮120g、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯1.0g，搅拌升温、回流反应10小时，期间由塔顶分出78℃以下的少量低沸物，HPLC跟踪至反应结束，减压蒸除大部分溶剂，釜残用盐酸酸化，调节pH＝2-4，加入甲基异丁基酮萃取，搅拌20分钟，分去下层水层，有机层加水洗涤一次，分去水层后减压蒸除甲基异丁基酮，残余物用HPLC归一，含量为95.0％；用乙醇水重结晶，0-5℃过滤，滤饼用冰冷的乙醇水淋洗后烘干，得到41.7g，HPLC定量含量96.0％，定量收率86.3％
实施例3化合物II-2的合成
在装有精馏塔的反应瓶中，加入(3-(2-氯-4-氟-5-((甲氧羰基)氨基)苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-基)甲基乙酸酯39.3g(100mmol)、3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯19.2g(103mmol)、碳酸钾9.1g(65mmol)、乙酸异丙酯80g、N-甲基吡咯烷酮80g、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯1.0g，搅拌升温、回流反应5小时，期间由塔顶分出78℃以下的少量低沸物，HPLC跟踪至反应结束，减压蒸除大部分溶剂，釜残用盐酸酸化，调节pH＝2-4，加入乙酸异丙酯萃取，搅拌20分钟，分去下层水层，有机层加水洗涤一次，分去水层后减压蒸除乙酸异丙酯，残余物用HPLC归一，含量为95.1％；用乙醇水重结晶，0-5℃过滤，滤饼用冰冷的乙醇水淋洗后烘干，得到42.0g，HPLC定量含量97.1％，定量收率87.9％。
实施例4化合物II-2的合成
在装有精馏装置的反应瓶中，加入(3-(2-氯-5-((甲氧羰基)氨基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-基)甲基乙酸酯39.0g(100mmol)、3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯19.2g(103mmol)、四丁基溴化铵3.0g、碳酸钾9.1g(65mmol)、甲苯80g、N,N-二甲基甲酰胺80g，搅拌升温、回流反应25小时，期间由塔顶分出80℃以下的少量低沸物，HPLC跟踪至反应结束，减压蒸除大部分溶剂，釜残用盐酸酸化，调节pH＝2-4，用甲苯取，搅拌20分钟，分去下层水层，有机层加水洗涤一次，分去水层后减压蒸除甲苯，残余物HPLC归一含量为86％，用乙醇水重结晶三次，0-5℃过滤，滤饼用冰冷的乙醇水淋洗后烘干，得到24.2g，HPLC定量含量96.1％，定量收率50.1％。
实施例5化合物II-2的合成
在装有精馏塔的反应瓶中，加入(3-(2-氯-4-氟-5-((甲氧羰基)氨基)苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-基)甲基乙酸酯3.1Kg(8mol)、3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯1.5Kg(8.1mol)、碳酸钾0.75Kg(5.5mol)、乙酸异丙酯70Kg、N,N-二甲基甲酰胺60Kg、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯0.06Kg，搅拌升温、回流反应5小时，期间由塔顶分出78℃以下的少量低沸物，HPLC跟踪至反应结束，减压蒸除大部分溶剂，釜残用盐酸酸化，调节pH＝2-4，加入乙酸异丙酯萃取，搅拌20分钟，分去下层水层，有机层加水洗涤一次，分去水层后减压蒸除乙酸异丙酯，残余物用HPLC归一，含量为94.5％；用乙醇水重结晶，0-5℃过滤，滤饼用冰冷的乙醇水淋洗后烘干，得到3.3Kg，HPLC定量含量97.0％，定量收率86.3％。
实施例6化合物I-3的合成
将上述获得化合物II-2(3-(2-氯-5-(2,6-二氧-4-三氟甲基-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-基)甲基乙酸酯33.4克(0.07mol，定量含量97.2％))、碳酸氢钠7.10克(0.084mol)、二氯甲烷150克、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷3.0克加入到高压釜中，计量通入一氯甲烷5.0克，开启搅拌并升温至70-80℃，压力表显示0.4Mpa，反应11小时。降温至20℃，泄去釜内压力，回收过量一氯甲烷；釜内加水50克并搅拌10分钟，完毕后分层除去水层，有机层再用50克水洗涤一次，有机层过滤除去少量不溶物，减压脱溶剂得油状物33.9克，定量含量93.5％，收率94.5％。
上述实施例1、2、3、4获得的化合物的具体结构如下：
对比实施例1化合物II-2的合成
在装有精馏装置的反应瓶中，加入(3-(2-氯-5-(甲氧羰基)氨基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-基)甲基乙酸酯39.0g(100mmol)、3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯19.2g(103mmol)、碳酸钾9.1g(65mmol)、N,N-二甲基甲酰胺100g，搅拌升温、130℃反应4小时，HPLC跟踪至反应结束，减压蒸除大部分溶剂，釜残用盐酸酸化，调节pH＝2-4，用甲基异丁基酮萃取，搅拌20分钟，分去下层水层，有机层加水洗涤一次，分去水层后减压蒸除甲基异丁基酮，残余物HPLC归一含量为42.2％。
对比实施例2化合物II-2的合成
在装有精馏装置的反应瓶中，加入(3-(2-氯-5-((甲氧羰基)氨基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑)甲基乙酸酯39.0g(100mmol)、3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯19.2g(103mmol)、碳酸钾9.1g(65mmol)、N,N-二甲基甲酰胺100g，搅拌升温、通过塔顶给予反应体系实施微负压，除去反应体系中的水和副产物乙醇，105℃反应18小时，减压蒸除大部分溶剂，釜残用盐酸酸化，调节pH＝2-4，用甲基异丁基酮萃取，搅拌20分钟，分去下层水层，有机层加水洗涤一次，分去水层后减压蒸除甲基异丁基酮，残余物HPLC归一含量为64.3％。
由上述实施例和对比例可见此制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法原料易得、条件温和，通过带水剂或者混合溶剂使体系中的水和醇连续得以去除，减少了原料和产物的水解，提高了反应的选择性；催化剂的加入大大缩短了反应时间；在两者的共同作用下，原料利用率提高，水解产物、杂质和焦油减少，反应时间大幅缩短，大大提高了生产率，便于工业化生产。

Claims (6)

1.一种制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法，其特征在于：将3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸酯和取代的芳基氨基甲酸酯反应，反应过程不断蒸除体系中的水和副产物醇，经处理后得到含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体；
或，将3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸酯和取代的芳基氨基甲酸酯在催化剂的存在下反应，反应过程不断蒸除体系中的水和副产物醇，经处理后得到含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体；
所述催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的盐或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的溶液；其中，催化剂用量为式III所示化合物重量的0.001％-10％；
反应式为
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、氟或氯；
R3选自氢或C1-C4烷基；
R4选自氢、CO2R7或CH2OR8；
R5选自氢、CO2R7或CH2OR8；
R6选自氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烯丙基、炔丙基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C4烷羰基氧基C2-C3烷基或四氢呋喃亚甲基；
R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基羰基；
R9选自C1-C4烷基；
R10选自C1-C4烷基；
所述式III所示的化合物和式IV所示的化合物在带水剂或混合溶剂存在下反应，反应过程不断蒸除体系中的水和副产物醇，经处理后得到含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体；或，所述反应过程在催化剂作用下进行；
所述反应过程中添加碱，其中，碱与式III所示化合物的摩尔比为0.5:1-3:1。
2.按权利要求1所述的制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法，其特征在于：所述催化剂用量为式III所示化合物重量的0.1％-5％。
3.按权利要求1所述的制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸氢铯中的一种或两种。
4.按权利要求3所述的制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或两种；其中，碱与式III所示化合物的摩尔比为0.5:1-2:1。
5.按权利要求1所述的制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法，其特征在于：所述带水剂或混合溶剂的量为式III所示化合物重量的2-20倍；
所述混合溶剂为带水剂和极性非质子溶剂，其中，混合溶剂中极性非质子溶剂的重量为20％-70％。
6.按权利要求5所述的制备含异噁唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法，其特征在于：所述带水剂为乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种，
所述混合溶剂中带水剂为甲苯、氯苯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种；混合溶剂中极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
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