CN113876803A - 一种ros响应性纳米组装体诊疗剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种ROS响应性纳米组装体诊疗剂所述纳米组装体诊疗剂由光声成像造影剂、具有肝保护作用的超小型氧化铈纳米酶和ROS响应性两亲性分子自组装而成。本发明还公开了上述ROS响应性纳米组装体诊疗剂的制备方法及应用。本发明提供的纳米组装体诊疗剂具有良好的生物相容性和微环境响应性，ROS响应性两亲性分子具有良好的响应性，在肝损伤氧化应激微环境中释放光声造影剂和具有肝保护作用的超小型氧化铈纳米酶，达到肝损伤早期诊断和及时治疗的目的。本发明提供的纳米组装体诊疗剂实现了急性肝损伤的原位光声成像和纳米酶催化肝保护治疗，在急性肝损伤的诊治领域具有良好的应用前景和转化潜力。
Description
技术领域
本发明属于危重症诊疗一体化领域，具体涉及一种ROS响应性纳米组装体诊疗剂及其制备方法和应用。
背景技术
急性肝损伤又称为急性肝功能衰竭，是一种死亡率约为30％的临床综合征。急性肝损伤是由酒精、药物、手术和病毒等多种原因引起的肝脏功能异常的疾病，严重或持续的肝损伤会导致肝功能衰竭。药物引起的肝损伤在临床中比较常见，越来越受到研究人员的重视。由于人口基数大、临床药物种类繁多、不规范用药较为普遍、药物安全性问题认识不足，我国急性肝损伤患者人数呈逐年增高趋势，给患者和医疗系统带来沉重的负担。
对乙酰氨基酚(APAP)是一种临床常用的解热镇痛抗炎药，过量服用APAP会引发急性肝损伤，是临床上导致急性肝损伤的常见原因。APAP代谢产生N-乙酰基-对苯醌亚胺，会消耗肝脏中的抗氧化剂谷胱甘肽，导致肝损部位形成氧化应激微环境。肝损部位累积的过量活性氧自由基(ROS)在急性肝损伤的发生和发展过程中具有重要的作用，可作为一种敏感的早期诊断指标和治疗靶标，对于肝损伤的早期诊断以及治疗有重要的意义。
通常情况下，在肝损伤发生早期进行及时诊治预后较好。但是，由于急性肝损伤无明显的临床症状，且临床常用的血清转氨酶等诊断指标存在特异性不高、半衰期较长、诊断滞后等问题，容易导致患者治疗受到延误。此外，急性肝损伤的诊断和药物干预之间的时间间隔也会导致患者治疗受到一定程度的延误。当患者错过最佳治疗时间后，患者进展为不可逆的肝衰竭和晚期肝损伤。对于晚期肝损伤患者来说，除肝移植外并无有效的治疗方法，致死率极高。因此针对现有治疗和诊断手段难以充分满足临床治疗和患者需求的问题，有必要开发新型急性肝损伤诊治平台技术，以期进一步规范和提高我国肝损伤疾病的临床诊治水平。
发明内容
本发明的目的在于提供一种ROS响应性组装体纳米组装体诊疗剂及其制备方法和应用，能够在肝损伤氧化应激微环境中释放光声造影剂和具有肝保护作用的超小型氧化铈纳米酶，达到肝损伤早期诊断和及时治疗的目的。。
本发明所提供的技术方案为：
一种ROS响应性纳米组装体诊疗剂，所述纳米组装体诊疗剂由光声成像造影剂、超小型氧化铈纳米酶与ROS响应性两亲性分子自组装而成。
所述光声成像造影剂选自酞菁锌、酞菁铜、酞菁铁、酞菁锰中的一种或多种。
所述ROS响应性两亲性分子包括疏水片段、ROS响应敏感片段和亲水片段。
所述超小型氧化铈纳米酶的粒径为1～20纳米。
上述ROS响应性纳米组装体诊疗剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将醋酸铈和油胺加入到二甲苯中反应，经不良溶剂沉淀，得到超小型氧化铈纳米晶；
2)将双硒二醇或者双硫二醇和二异氰酸甲苯酯反应，再将所得产物与聚乙二醇单甲醚进行偶合，制备得到ROS响应性两亲性分子；
3)将ROS响应性两亲性分子、光声成像造影剂、超小型氧化铈纳米酶于良溶剂中超声分散，完全溶解后滴加到去离子水中进行组装，得到ROS响应性纳米组装体诊疗剂。
上述技术方案中，所提供的ROS响应性纳米组装体诊疗剂一方面能够在肝损伤氧化应激微环境中释放光声造影剂，产生肝损伤部位特异性的光声信号，检测肝损部位的ROS水平，实现急性肝损伤的早期检测；另一方面ROS响应性纳米组装体诊疗剂能够在肝损伤氧化应激微环境中按需精准释放具有肝保护作用的超小型氧化铈纳米酶，能够有效降低体内过高的ROS水平，缓解炎症反应，实现急性肝损伤的早期诊断和精准治疗。
优选的，所述步骤1)中反应温度为以1～2℃每分钟的升温速度升至90℃；所述醋酸铈、油胺的质量比为1:3～9；所述不良溶剂选自无水乙醚、二甲亚砜、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或多种。
优选的，所述步骤2)中双硒二醇或者双硫二醇、二异氰酸甲苯酯反应、聚乙二醇单甲醚的摩尔投料比为1:1～3:0.01～0.1。
优选的，所述步骤2)中聚乙二醇单甲醚的分子量为400～12000。
优选的，所述步骤2)中ROS响应性两亲性分子的分子量为1000～30000。
优选的，所述步骤3)中光声成像造影剂、超小型氧化铈纳米酶和ROS响应性两亲性分子的投料比为1:1～5:10～20。
优选的，所述步骤3)中良溶剂选自无水乙醚、无水乙腈、二甲基亚砜、和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
本发明还提供一种如上述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂在制备治疗和诊断急性肝损伤药物中的应用。所述肝损伤包括：各种原因导致的急性肝损伤和慢性肝损伤，所述ROS响应性纳米组装体诊疗剂用于调控创伤部位氧化微环境和检测肝损部位ROS水平。
本发明提供的ROS响应性纳米组装体诊疗剂由光声成像造影剂、具有肝保护作用的超小型氧化铈纳米酶和ROS响应性两亲性分子自组装而成。本发明纳米组装体诊疗剂具有良好的生物相容性和微环境响应性，ROS响应性两亲性分子具有良好的响应性，在肝损伤氧化应激微环境中释放光声造影剂和具有肝保护作用的超小型氧化铈纳米酶，达到肝损伤早期诊断和及时治疗的目的。本发明提供的纳米组装体诊疗剂实现了急性肝损伤的原位光声成像和纳米酶催化肝保护治疗，在急性肝损伤的诊治领域具有良好的应用前景和转化潜力。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明所采用的反应条件温和、可控，所制备的材料具有良好的生物安全性和临床转化前景。
(2)与临床常用的血清转氨酶等后期诊断指标相比，本发明所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂可以检测ROS这一早期肝损伤指标，从而可用于肝损伤的早期诊断，确保患者得到及时治疗。
(3)针对临床上肝损伤的诊断和药物干预之间存在时间间隔导致患者治疗受到延误的问题，本发明所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂可以在诊断的同时给予氧化铈纳米酶肝保护治疗，实现肝损伤诊治之间的无缝衔接。此外，本发明所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂可以根据肝损伤严重程度，按需释放具有肝保护作用的氧化铈纳米酶，实现肝损伤的精准治疗。
附图说明
图1为ROS响应性纳米组装体诊疗剂的透射电镜图，提示氧化铈纳米晶成功包载于纳米组装体诊疗剂内部；
图2为应用例1中ROS响应性纳米组装体诊疗剂在H2O2处理前后的光声信号标准曲线；
图3为应用例1中ROS响应性纳米组装体诊疗剂用于不同严重程度急性肝损伤的光声成像强度；
图4为应用例4中ROS响应性纳米组装体诊疗剂对急性肝损伤血清转氨酶水平的影响；
图5为应用例5中ROS响应性纳米组装体诊疗剂对急性肝损伤肝坏死区域面积的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例和说明书附图对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)超小型氧化铈纳米酶的合成：将0.4g醋酸铈水合物和3.2g油胺加入到15ml二甲苯中，室温搅拌12小时，以2摄氏度每分钟的升温速度升至90摄氏度；将1ml去离子水注射到惰性气体保护反应体系中，老化三小时，无水乙醚沉淀，离心得到超小型氧化铈纳米晶。
(2)ROS响应性两亲性嵌段高分子的合成：将小分子双硒二醇和2,4-二异氰酸甲苯酯溶于四氢呋喃中在氮气保护的条件下50℃搅拌反应24h。进一步将分子量为400的聚乙二醇单甲醚溶于四氢呋喃中并滴加到上述反应液中继续反应48h。上述反应中，小分子双硒二醇、2,4-二异氰酸甲苯酯和聚乙二醇单甲醚400的摩尔比为1：1.1：0.064。将最终反应液缓慢滴入预冷的正己烷中，析出物干燥得到具有双硒键的ROS响应两亲性聚合物。
(3)ROS响应性纳米组装体诊疗剂的合成：称量20mgROS响应两亲性聚合物溶于含有0.5mg酞菁锌(ZnPc)和5mg氧化铈纳米晶(Ceria)的1mL四氢呋喃(THF)溶液中，待聚合物完全溶解后滴加到蒸馏水和四氢呋喃的混合溶液中，室温下搅拌过夜挥发掉有机溶剂，得到ROS响应性纳米组装体诊疗剂。图1为ROS响应性纳米组装体诊疗剂的透射电镜图，提示氧化铈纳米晶成功包载于纳米组装体诊疗剂内部。
实施例2
(1)超小型氧化铈纳米酶的合成：将0.4g醋酸铈水合物和3.2g油胺加入到15ml二甲苯中，室温搅拌12小时，以2摄氏度每分钟的升温速度升至90摄氏度；将1ml去离子水注射到惰性气体保护反应体系中，老化三小时，丙酮沉淀，离心得到超小型氧化铈纳米晶。
(2)ROS响应性两亲性嵌段高分子的合成：将小分子双硫二醇和2,4-二异氰酸甲苯酯溶于四氢呋喃中在氮气保护的条件下50℃搅拌反应24h。进一步将分子量为1000的聚乙二醇单甲醚溶于四氢呋喃中并滴加到上述反应液中继续反应48h。上述反应中，小分子双硫二醇、2,4-二异氰酸甲苯酯和聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1：1.1：0.064。将最终反应液缓慢滴入预冷的正己烷中，析出物干燥得到具有双硫键的ROS响应两亲性聚合物。
(3)ROS响应性纳米组装体诊疗剂的合成：称量20mgROS响应两亲性聚合物溶于含有0.5mg酞菁锌(ZnPc)和5mg氧化铈纳米晶(Ceria)的1mL四氢呋喃(THF)溶液中，待聚合物完全溶解后滴加到蒸馏水和四氢呋喃的混合溶液中，室温下搅拌过夜挥发掉有机溶剂，得到ROS响应性纳米组装体诊疗剂。
实施例3
(1)超小型氧化铈纳米酶的合成：将0.4g醋酸铈水合物和3.2g油胺加入到15ml二甲苯中，室温搅拌12小时，以2摄氏度每分钟的升温速度升至90摄氏度；将1ml去离子水注射到惰性气体保护反应体系中，老化三小时，无水乙醚沉淀，离心得到超小型氧化铈纳米晶。
(2)ROS响应性两亲性嵌段高分子的合成：将小分子双硒二醇和2,4-二异氰酸甲苯酯溶于四氢呋喃中在氮气保护的条件下50℃搅拌反应24h。进一步将分子量为2000的聚乙二醇单甲醚溶于四氢呋喃中并滴加到上述反应液中继续反应48h。上述反应中，小分子双硒二醇、2,4-二异氰酸甲苯酯和聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1：1.1：0.064。将最终反应液缓慢滴入预冷的正己烷中，析出物干燥得到具有双硒键的ROS响应两亲性聚合物。
(3)ROS响应性纳米组装体诊疗剂的合成：称量20mgROS响应两亲性聚合物溶于含有0.5mg酞菁锌(ZnPc)和5mg氧化铈纳米晶(Ceria)的1mL四氢呋喃(THF)溶液中，待聚合物完全溶解后滴加到蒸馏水和四氢呋喃的混合溶液中，室温下搅拌过夜挥发掉有机溶剂，得到ROS响应性纳米组装体诊疗剂。
实施例4
(1)超小型氧化铈纳米酶的合成：将0.4g醋酸铈水合物和3.2g油胺加入到15ml二甲苯中，室温搅拌4小时，以2摄氏度每分钟的升温速度升至90摄氏度；将1ml去离子水注射到惰性气体保护反应体系中，老化三小时，无水乙醚沉淀，离心得到超小型氧化铈纳米晶。
(2)ROS响应性两亲性嵌段高分子的合成：将小分子双硒二醇和2,4-二异氰酸甲苯酯溶于四氢呋喃中在氮气保护的条件下50℃搅拌反应24h。进一步将分子量为3400的聚乙二醇单甲醚溶于四氢呋喃中并滴加到上述反应液中继续反应48h。上述反应中，小分子双硒二醇、2,4-二异氰酸甲苯酯和聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1：1.1：0.064。将最终反应液缓慢滴入预冷的正己烷中，析出物干燥得到具有双硒键的ROS响应两亲性聚合物。
(3)ROS响应性纳米组装体诊疗剂的合成：称量20mgROS响应两亲性聚合物溶于含有0.5mg酞菁锌(ZnPc)和5mg氧化铈纳米晶(Ceria)的1mL四氢呋喃(THF)溶液中，待聚合物完全溶解后滴加到蒸馏水和四氢呋喃的混合溶液中，室温下搅拌过夜挥发掉有机溶剂，得到ROS响应性纳米组装体诊疗剂。
实施例5
(1)超小型氧化铈纳米酶的合成：将0.4g醋酸铈水合物和3.2g油胺加入到15ml二甲苯中，室温搅拌4小时，以2摄氏度每分钟的升温速度升至90摄氏度；将1ml去离子水注射到惰性气体保护反应体系中，老化三小时，无水乙醚沉淀，离心得到超小型氧化铈纳米晶。
(2)ROS响应性两亲性嵌段高分子的合成：将小分子双硒二醇和2,4-二异氰酸甲苯酯溶于四氢呋喃中在氮气保护的条件下50℃搅拌反应24h。进一步将分子量为10000的聚乙二醇单甲醚溶于四氢呋喃中并滴加到上述反应液中继续反应48h。上述反应中，小分子双硒二醇、2,4-二异氰酸甲苯酯和聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1：1.1：0.064。将最终反应液缓慢滴入预冷的正己烷中，析出物干燥得到具有双硒键的ROS响应两亲性聚合物。
(3)ROS响应性纳米组装体诊疗剂的合成：称量20mgROS响应两亲性聚合物溶于含有0.5mg酞菁锌(ZnPc)和5mg氧化铈纳米晶(Ceria)的1mL四氢呋喃(THF)溶液中，待聚合物完全溶解后滴加到蒸馏水和四氢呋喃的混合溶液中，室温下搅拌过夜挥发掉有机溶剂，得到ROS响应性纳米组装体诊疗剂。
实施例6
(1)超小型氧化铈纳米酶的合成：将0.4g醋酸铈水合物和3.2g油胺加入到15ml二甲苯中，室温搅拌4小时，以2摄氏度每分钟的升温速度升至90摄氏度；将1ml去离子水注射到惰性气体保护反应体系中，老化三小时，无水乙醚沉淀，离心得到超小型氧化铈纳米晶。
(2)ROS响应性两亲性嵌段高分子的合成：将小分子双硒二醇和2,4-二异氰酸甲苯酯溶于四氢呋喃中在氮气保护的条件下50℃搅拌反应24h。进一步将分子量为3400的聚乙二醇单甲醚溶于四氢呋喃中并滴加到上述反应液中继续反应48h。上述反应中，小分子双硒二醇、2,4-二异氰酸甲苯酯和聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1：1.1：0.064。将最终反应液缓慢滴入预冷的正己烷中，析出物干燥得到具有双硒键的ROS响应两亲性聚合物。
(3)ROS响应性纳米组装体诊疗剂的合成：称量20mgROS响应两亲性聚合物溶于含有0.5mg酞菁锰(MnPc)和5mg氧化铈纳米晶(Ceria)的1mL四氢呋喃(THF)溶液中，待聚合物完全溶解后滴加到蒸馏水和四氢呋喃的混合溶液中，室温下搅拌过夜挥发掉有机溶剂，得到ROS响应性纳米组装体诊疗剂。
实施例7
(1)超小型氧化铈纳米酶的合成：将0.4g醋酸铈水合物和3.2g油胺加入到15ml二甲苯中，室温搅拌4小时，以2摄氏度每分钟的升温速度升至90摄氏度；将1ml去离子水注射到惰性气体保护反应体系中，老化三小时，无水乙醚沉淀，离心得到超小型氧化铈纳米晶。
(2)ROS响应性两亲性嵌段高分子的合成：将小分子双硒二醇和2,4-二异氰酸甲苯酯溶于四氢呋喃中在氮气保护的条件下50℃搅拌反应24h。进一步将分子量为3400的聚乙二醇单甲醚溶于四氢呋喃中并滴加到上述反应液中继续反应48h。上述反应中，小分子双硒二醇、2,4-二异氰酸甲苯酯和聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1：1.1：0.064。将最终反应液缓慢滴入预冷的正己烷中，析出物干燥得到具有双硒键的ROS响应两亲性聚合物。
(3)ROS响应性纳米组装体诊疗剂的合成：称量20mgROS响应两亲性聚合物溶于含有0.5mg酞菁铁(FePc)和5mg氧化铈纳米晶(Ceria)的1mL四氢呋喃(THF)溶液中，待聚合物完全溶解后滴加到蒸馏水和四氢呋喃的混合溶液中，室温下搅拌过夜挥发掉有机溶剂，得到ROS响应性纳米组装体诊疗剂。
实施例8
(1)超小型氧化铈纳米酶的合成：将0.4g醋酸铈水合物和3.2g油胺加入到15ml二甲苯中，室温搅拌4小时，以2摄氏度每分钟的升温速度升至90摄氏度；将1ml去离子水注射到惰性气体保护反应体系中，老化三小时，无水乙醚沉淀，离心得到超小型氧化铈纳米晶。
(2)ROS响应性两亲性嵌段高分子的合成：将小分子双硒二醇和2,4-二异氰酸甲苯酯溶于四氢呋喃中在氮气保护的条件下50℃搅拌反应24h。进一步将分子量为3400的聚乙二醇单甲醚溶于四氢呋喃中并滴加到上述反应液中继续反应48h。上述反应中，小分子双硒二醇、2,4-二异氰酸甲苯酯和聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1：1.1：0.064。将最终反应液缓慢滴入预冷的正己烷中，析出物干燥得到具有双硒键的ROS响应两亲性聚合物。
(3)ROS响应性纳米组装体诊疗剂的合成：称量20mgROS响应两亲性聚合物溶于含有0.5mg酞菁铜(CuPc)和5mg氧化铈纳米晶(Ceria)的1mL四氢呋喃(THF)溶液中，待聚合物完全溶解后滴加到蒸馏水和四氢呋喃的混合溶液中，室温下搅拌过夜挥发掉有机溶剂，得到ROS响应性纳米组装体诊疗剂。
应用例1：含有酞菁锌的ROS响应性纳米组装体诊疗剂用于急性肝损伤光声成像早期诊断
(1)体外光声成像评价
为了考察H2O2刺激前后ROS响应性纳米组装体诊疗剂的光声信号标准曲线，将含有不同浓度酞菁锌(0，1.5，3，6，9，12μg/mL)实施例1中的ROS响应性纳米组装体诊疗剂分别与0mM或者0.5mM H2O2共孵育40min。采用
LAZR小动物超声-光声多模态成像平台在700nm处测定光声信号强度。图2为H2O2处理前后的光声信号标准曲线，表明纳米组装体诊疗剂具有较好的ROS响应性。
(2)肝损伤体内光声诊断评价
所用C57BL/6实验小鼠在实验开始之前先适应性培养一周。然后，C57BL/6小鼠禁食禁水12小时，经腹腔注射途径注射剂量为100，250，500mg/kg的对乙酰氨基酚溶液，建立急性肝损伤动物模型用于后续进一步研究。为了对肝损部位进行光声成像，尾静脉注射含有酞菁锌的ROS响应性纳米组装体诊疗剂，采用
LAZR小动物超声-光声多模态成像平台对肝损部位进行光声成像。图3为ROS响应性纳米组装体诊疗剂用于不同严重程度急性肝损伤的光声成像强度，结果表明光声成像强度与肝损伤程度成正相关。
应用例2：含有酞菁锰的ROS响应性纳米组装体诊疗剂用于急性肝损伤光声成像早期诊断
(1)体外光声成像评价
为了考察H2O2刺激前后ROS响应性纳米组装体诊疗剂的光声信号标准曲线，将含有不同浓度酞菁锰(0，1.5，3，6，9，12μg/mL)实施例6中的ROS响应性纳米组装体诊疗剂分别与0mM或者0.5mM H2O2共孵育40min。采用
LAZR小动物超声-光声多模态成像平台在700nm处测定光声信号强度。
(2)肝损伤体内光声诊断评价
所用C57BL/6实验小鼠在实验开始之前先适应性培养一周。然后，C57BL/6小鼠禁食禁水12小时，经腹腔注射途径注射剂量为250mg/kg的对乙酰氨基酚溶液，建立急性肝损伤动物模型用于后续进一步研究。为了对肝损部位进行光声成像，尾静脉注射含有酞菁锰的ROS响应性纳米组装体诊疗剂，采用
LAZR小动物超声-光声多模态成像平台对不同时间点(0、15、30、60、90和120分钟)的肝损部位进行光声成像。
应用例3：含有酞菁铁的ROS响应性纳米组装体诊疗剂用于急性肝损伤光声成像早期诊断
(1)体外光声成像评价
为了考察H2O2刺激前后ROS响应性纳米组装体诊疗剂的光声信号标准曲线，将含有不同浓度酞菁铁(0，1.5，3，6，9，12μg/mL)实施例7中的ROS响应性纳米组装体诊疗剂分别与0mM或者0.5mM H2O2共孵育40min。采用
LAZR小动物超声-光声多模态成像平台在700nm处测定光声信号强度。
(2)肝损伤体内光声诊断评价
所用C57BL/6实验小鼠在实验开始之前先适应性培养一周。然后，C57BL/6小鼠禁食禁水12小时，经腹腔注射途径注射剂量为250mg/kg的对乙酰氨基酚溶液，建立急性肝损伤动物模型用于后续进一步研究。为了对肝损部位进行光声成像，尾静脉注射含有酞菁铁的ROS响应性纳米组装体诊疗剂，采用
LAZR小动物超声-光声多模态成像平台对不同时间点(0、15、30、60、90和120分钟)的肝损部位进行光声成像。
应用例4：ROS响应性纳米组装体诊疗剂用于降低急性肝损伤血清转氨酶水平
所用C57BL/6实验小鼠在实验开始之前先适应性培养一周。然后，C57BL/6小鼠禁食禁水12小时，经腹腔注射途径注射剂量为250mg/kg的对乙酰氨基酚溶液，建立急性肝损伤动物模型用于后续进一步研究。为了考察ROS响应性纳米组装体诊疗剂对急性肝损伤血清转氨酶水平的影响，尾静脉注射实施例1中的ROS响应性纳米组装体诊疗剂，收集实验动物血清并检测血清转氨酶水平。图4为ROS响应性纳米组装体诊疗剂对急性肝损伤血清转氨酶水平的影响，与空白对照组相比，纳米组装体诊疗剂可明显降低血清转氨酶水平。
应用例5：ROS响应性纳米组装体诊疗剂用于降低急性肝损伤水平
所用C57BL/6实验小鼠在实验开始之前先适应性培养一周。然后，C57BL/6小鼠禁食禁水12小时，经腹腔注射途径注射剂量为250mg/kg的对乙酰氨基酚溶液，建立急性肝损伤动物模型用于后续进一步研究。为了考察ROS响应性纳米组装体诊疗剂对急性肝损伤血清转氨酶水平的影响，尾静脉注射实施例1中的ROS响应性纳米组装体诊疗剂，收集实验动物肝脏组织进行H&E染色，评价肝脏坏死区域面积。图5为ROS响应性纳米组装体诊疗剂对急性肝损伤坏死区域面积的影响，与空白对照组相比，纳米组装体诊疗剂可明显降低坏死区域面积。
以上所述实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改，补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种ROS响应性纳米组装体诊疗剂，其特征在于，所述纳米组装体诊疗剂由光声成像造影剂、超小型氧化铈纳米酶与ROS响应性两亲性分子自组装而成。
2.根据权利要求1所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂，其特征在于，所述光声成像造影剂选自酞菁锌、酞菁铜、酞菁铁、酞菁锰中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂，其特征在于，所述ROS响应性两亲性分子包括疏水片段、ROS响应敏感片段和亲水片段。
4.根据权利要求1所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂，其特征在于，所述超小型氧化铈纳米酶的粒径为1～20纳米。
5.一种权利要求1～4任一所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
1)将醋酸铈和油胺加入到二甲苯中反应，经不良溶剂沉淀，得到超小型氧化铈纳米晶；
2)将双硒二醇或者双硫二醇和二异氰酸甲苯酯反应，再将所得产物与聚乙二醇单甲醚进行偶合，制备得到ROS响应性两亲性分子；
3)将ROS响应性两亲性分子、光声成像造影剂、超小型氧化铈纳米酶于良溶剂中超声分散，完全溶解后滴加到去离子水中进行组装，得到ROS响应性纳米组装体诊疗剂。
6.根据权利要求5所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中不良溶剂选自无水乙醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中聚乙二醇单甲醚的分子量为400～12000；所述步骤2)中ROS响应性两亲性分子的分子量为1000～30000。
8.根据权利要求5所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中良溶剂选自无水乙醚、无水乙腈、二甲基亚砜、或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述步骤3)中光声成像造影剂、超小型氧化铈纳米酶和ROS响应性两亲性分子的投料比为1:1～5:10～20。
9.一种根据权利要求1～4任一所述的ROS响应性纳米组装体诊疗剂在制备治疗和诊断急性肝损伤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的的ROS响应性纳米组装体诊疗剂的应用，其特征在于，所述肝损伤为急性肝损伤或慢性肝损伤。
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- 2021-10-14 CN CN202111198117.1A patent/CN113876803B/zh active Active
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| CN114414544B (zh) * | 2022-01-14 | 2023-09-08 | 上海交通大学 | 一种用于急性肾损伤的早期诊断的可编程dna四面体纳米器件及其制备方法以及应用 |
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| CN113876803B (zh) | 2022-08-09 |
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