CN113861071A - 一种芳基环丁烷化合物的合成方法 - Google Patents

一种芳基环丁烷化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳基环丁烷化合物的合成方法以1eq苯乙腈类和1.1eq的1‑溴‑3‑氯丙烷为原料，以N，N‑二甲基乙酰胺为溶剂，加2.5eq氢化钠，在惰性气体保护下，加料时温度在‑15±5℃，室温下反应5到16小时，即可。本发明可以方便地得到目标化合物，且该反应的投料操作简便，适用范围较传统的合成方法更广，反应条件温和，为后续衍生物的合成也提供了比较方便的路线。

Description

一种芳基环丁烷化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成中间体领域，具体涉及一种芳基环丁烷化合物的合成方法。
背景技术
芳基环丁烷及其衍生物不仅是一些天然产物的基本结构,而且还是一类重要的有机合成中间体。作为活性小分子化合物(砌片化合物)，广泛地应用于医药，农药，材料等领域。芳基环丁烷衍生物在生物活性化合物、气体吸附化合物以及电化学等领域都有着非常广泛的应用。近年来，文献中报道如下的合成方法：
Figure BDA0003291501040000011
此外，还有不少关于芳基环丁烷化合物的合成事例，如[2+2]热环化反应、[2+2]光环化反应，此类反应具有以下特点：第一，能够高选择性地一步构建环丁烷碳骨架体系；第二，反应条件基本在室温下即可进行；第三，对于结构较复杂的有机化合物不需要进行基团保护。
但是，取代基较多的烯烃由于位阻较大也会减慢反应速度，并且也存在某些分子合成时底物反应不完的情况。因此，开发一个操作性简单，适用性更广的合成方法十分必要。
发明内容
本发明的目的，就是为了解决上述问题而提供了一种芳基环丁烷化合物的合成方法，可以方便地得到目标化合物，且该反应的投料操作简便，适用范围较传统的合成方法更广，反应条件温和，为后续衍生物的合成也提供了比较方便的路线。
本发明的目的是这样实现的：
本发明的一种芳基环丁烷化合物的合成方法，以1eq的苯乙腈类和1.1eq的1-溴-3-氯丙烷为原料，以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，加2.5eq氢化钠，在惰性气体保护下，加料时温度在-15±5℃，室温下反应5到16小时，即可。
上述的芳基环丁烷化合物的合成方法中所得产品经过柱分离纯化。
上述的芳基环丁烷化合物的合成方法中N，N-二甲基乙酰胺的用量为15V。
上述的芳基环丁烷化合物的合成方法中惰性气体为氮气。
上述的芳基环丁烷化合物的合成方法中加料时温度为-15℃。
上述的芳基环丁烷化合物的合成方法中氢化钠浓度为60％。
上述的芳基环丁烷化合物的合成方法中芳基环丁烷化合物包括：
Figure BDA0003291501040000021
Figure BDA0003291501040000031
Figure BDA0003291501040000041
本发明可以方便地得到目标化合物，且该反应的投料操作简便，适用范围较传统的合成方法更广，反应条件温和，为后续衍生物的合成也提供了比较方便的路线。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明作进一步说明。
本发明公开了一种芳基环丁烷化合物的合成方法，以1eq苯乙腈类和1.1eq的1-溴-3-氯丙烷为原料，以15V的N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，加2.5eq氢化钠(浓度为60％)，在惰性气体保护下，加料时温度在-15±5℃，室温下反应5到16小时，即可。
所得粗产品过柱分离纯化得到纯净的产物。
使用本发明的工艺方法，可以制得以下芳基环丁烷化合物：
实施例1-1至1-24
Figure BDA0003291501040000051
实施例2-1至2-20
Figure BDA0003291501040000052
Figure BDA0003291501040000061
实施例3-1至3-16
Figure BDA0003291501040000062
实施例4-1至4-21
Figure BDA0003291501040000063
Figure BDA0003291501040000071
实施例1-1
在250ml三口瓶中加入DMF(135ml)，氮气保护条件下，冷却至-10℃至0℃,加入60％NaH(10g，2.5eq.)。加毕，保持温度搅拌5-10分钟。缓慢滴加苯乙腈类(1.0eq.)。滴加完毕，保持温度继续搅拌反应1小时。缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(15.7g,1.0eq.),加毕，保持-10-10℃继续搅拌反应1-3小时。LC-MS监控原料反应完毕,加水(675ml)淬灭，乙酸乙酯/石油醚(1：10)(135mlx2)萃取两次，合并萃取液，饱和食盐水(135mlx5)洗涤5次。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品过柱纯化即可。
本实施例中苯乙腈类为4-氟苯乙腈(13.5g,1.0eq.)，所得粗品过柱纯化得到1-(4-氟苯基)环丁烷-1-腈(9.0g)无色液体,收率：51.4％。
LC-MS(ESI)m/z 149 176.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.38(dd,J＝7.5,6.0Hz,2H),7.08(t,J＝8.5Hz,2H),2.83(t,J＝8.4Hz,2H),2.59(dd,J＝19.9,9.6Hz,2H),2.43(dq,J＝17.7,8.9Hz,1H),2.20–1.91(m,1H).
实施例1-2
本实施例中苯乙腈类为3-氟苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3-氟苯基)环丁烷-1-腈(11.2g)无色液体,收率：64.1％。
LC-MS(ESI)m/z 149 176.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝14.1,7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝9.8Hz,1H),7.02(td,J＝8.3,1.9Hz,1H),2.91–2.74(m,2H),2.69–2.53(m,2H),2.53–2.34(m,1H),2.17–2.00(m,1H).
实施例1-3
本实施例中苯乙腈类为2-氟苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(2-氟苯基)环丁烷-1-腈(9.7g)无色液体,收率：55.5％。
LC-MS(ESI)m/z 176.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝13.3,6.6Hz,1H),7.25(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.13–7.04(m,1H),2.85(t,J＝9.3Hz,2H),2.68(dd,J＝20.1,10.5Hz,2H),2.59–2.40(m,1H),2.04(tdd,J＝12.3,8.8,3.3Hz,1H).
实施例1-4
本实施例中苯乙腈类为2,6-二氟苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(2,6-二氟苯基)环丁烷-1-腈(10g)淡黄色固体,收率：52％。
LC-MS(ESI)m/z 194.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.19(m,1H),6.89(t,J＝8.3Hz,2H),2.90(t,J＝9.2Hz,2H),2.73(dd,J＝20.2,10.4Hz,2H),2.55(dq,J＝11.2,8.4Hz,1H),2.01(dd,J＝19.7,8.9Hz,1H).
实施例1-5
本实施例中苯乙腈类为2,4-二氟苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(2,4-二氟苯基)环丁烷-1-腈(19.7g)无色液体,收率：50％。
LC-MS(ESI)m/z 194.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(dd,J＝14.9,8.4Hz,1H),6.87(dd,J＝21.2,8.9Hz,2H),2.83(t,J＝9.3Hz,2H),2.64(dd,J＝20.2,9.7Hz,2H),2.55–2.38(m,1H),2.12–1.91(m,1H).
实施例1-6
本实施例中苯乙腈类为3,4-二氟苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3,4-二氟苯基)环丁烷-1-腈(18.7g)无色液体,收率：59.1％。
LC-MS(ESI)m/z 194.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.05(m,3H),2.90–2.75(m,2H),2.56(dd,J＝20.3,9.4Hz,2H),2.43(tt,J＝17.6,8.7Hz,1H),2.15–1.98(m,1H).
实施例1-7
本实施例中苯乙腈类为4-溴苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(4-溴苯基)环丁烷-1-腈(17g)无色液体,收率：57.8％。
LC-MS(ESI)m/z 236.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),2.83(t,J＝8.3Hz,1H),2.58(dd,J＝19.8,9.5Hz,1H),2.43(dq,J＝17.6,9.0Hz,1H),2.15–1.97(m,1H).
实施例1-8
本实施例中苯乙腈类为3-溴苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3-溴苯基)环丁烷-1-腈(11.9g)无色液体,收率：50.7％。
LC-MS(ESI)m/z 236.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(t,J＝1.9Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.38–7.32(m,1H),7.28–7.24(m,1H),2.91–2.77(m,2H),2.68–2.54(m,2H),2.53–2.36(m,1H),2.09(dtt,J＝11.6,9.1,4.4Hz,1H).
实施例1-9
本实施例中苯乙腈类为3-氯苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3-氯苯基)环丁烷-1-腈(15.7g)无色液体,收率：60.5％。
LC-MS(ESI)m/z 192.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.33(dd,J＝12.4,7.1Hz,3H),2.82(d,J＝8.3Hz,2H),2.61(dd,J＝19.8,9.5Hz,2H),2.44(dq,J＝17.8,8.9Hz,1H),2.09(dt,J＝17.1,7.1Hz,1H).
实施例1-10
本实施例中苯乙腈类为2-氯苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(2-氯苯基)环丁烷-1-腈(16g)无色液体,收率：53.4％。
LC-MS(ESI)m/z 191.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.3Hz,1H),7.23(t,J＝16.5Hz,3H),2.92(t,J＝9.1Hz,2H),2.64(dd,J＝20.6,9.7Hz,2H),2.56–2.33(m,1H),2.06–1.85(m,1H).
实施例1-11
本实施例中苯乙腈类为2,3-二氯苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(2,3-二氯苯基)环丁烷-1-腈(13.7g)无色液体,收率：58.1％。
LC-MS(ESI)m/z 226.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),2.95(t,J＝9.0Hz,2H),2.64(dd,J＝20.7,9.6Hz,2H),2.57–2.40(m,1H),1.97(dd,J＝19.9,9.0Hz,1H).
实施例1-12
本实施例中苯乙腈类为2,4-二氯苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(2,4-二氯苯基)环丁烷-1-腈(14.6g)无色液体,收率：52.5％。
LC-MS(ESI)m/z 226.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),2.92(t,J＝8.9Hz,2H),2.74–2.39(m,3H),1.98(dd,J＝19.7,8.9Hz,1H).
实施例1-13
本实施例中苯乙腈类为对甲苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(对甲苯基)环丁烷-1-腈(12.5g)无色液体,收率：59.1％。
LC-MS(ESI)m/z 172.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.23(d,J＝7.7Hz,2H),2.83(dd,J＝14.1,6.5Hz,2H),2.62(dd,J＝19.5,9.5Hz,2H),2.51–2.33(m,4H),2.15–2.01(m,1H).
实施例1-14
本实施例中苯乙腈类为3,5-二甲基苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3,5-二甲基苯基)环丁烷-1-腈(13.9g)无色液体,收率：55.1％。
LC-MS(ESI)m/z 186.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(s,2H),6.94(s,1H),2.86–2.72(m,2H),2.67–2.54(m,2H),2.50–2.35(m,1H),2.33(s,3H),2.12–1.98(m,1H).
实施例1-15
本实施例中苯乙腈类为3-(三氟甲基)苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-腈(14.7g)无色液体,收率：56.3％。
LC-MS(ESI)m/z 226.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.45(m,4H),2.88(t,J＝8.5Hz,2H),2.64(dd,J＝20.0,9.5Hz,2H),2.48(dq,J＝17.7,9.0Hz,1H),2.11(m,J＝16.3,9.1,4.9Hz,1H).
实施例1-16
本实施例中苯乙腈类为2-(三氟甲基)苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(2-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-腈(17.5g)无色液体,收率：75％。
LC-MS(ESI)m/z 226.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),2.92(t,J＝8.7Hz,2H),2.71(dd,J＝19.8,9.6Hz,2H),2.62–2.43(m,1H),1.95(dd,J＝18.7,9.4Hz,1H).
实施例1-17
本实施例中苯乙腈类为4-(三氟甲氧基)苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷-1-腈(16.8g)无色液体,收率：61.0％。
LC-MS(ESI)m/z 242.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),2.84(dd,J＝14.6,6.4Hz,2H),2.61(dd,J＝20.1,9.5Hz,2H),2.45(dq,J＝17.7,8.9Hz,1H),2.18–2.01(m,1H).
实施例1-18
本实施例中苯乙腈类为4-甲氧基苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(4-甲氧基苯基)环丁烷-1-腈(11.5g)无色液体,收率：50.5％。
LC-MS(ESI)m/z 188.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),3.81(s,3H),2.79(dd,J＝14.4,6.5Hz,2H),2.58(dd,J＝19.8,9.6Hz,2H),2.40(dd,J＝18.8,9.6Hz,1H),2.06(dd,J＝12.2,7.9Hz,1H).
实施例1-19
本实施例中苯乙腈类为3-甲氧基苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3-甲氧基苯基)环丁烷-1-腈(16.7g)无色液体,收率：54.8％。
LC-MS(ESI)m/z 188.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(s,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),3.82(s,3H),2.87–2.74(m,2H),2.61(dd,J＝20.4,9.4Hz,2H),2.41(dd,J＝20.0,8.8Hz,1H),2.14–1.98(m,1H).
实施例1-20
本实施例中苯乙腈类为3,4-二甲氧基苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1-腈(17.4g)无色液体,收率：58.9％。
LC-MS(ESI)m/z 218.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00–6.81(m,3H),3.89(d,J＝10.4Hz,6H),2.79(dd,J＝14.7,6.3Hz,2H),2.59(dd,J＝20.2,9.4Hz,2H),2.49–2.31(m,1H),2.14–1.94(m,1H).
实施例1-21
本实施例中苯乙腈类为3,5-二甲氧基苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3,5-二甲氧基苯基)环丁烷-1-腈(13.9g)无色液体,收率：51.5％。
LC-MS(ESI)m/z 218.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.52(s,2H),6.39(s,1H),3.80(s,6H),2.78(dd,J＝14.5,6.3Hz,2H),2.60(dd,J＝20.3,9.4Hz,2H),2.41(dt,J＝18.2,8.9Hz,1H),2.12–1.97(m,1H).
实施例1-22
本实施例中苯乙腈类为3,4,5-三甲氧基苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3,4,5-三甲氧基苯基)环丁烷-1-腈(16.2g)无色液体,收率：55.7％。
LC-MS(ESI)m/z 248.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.56(d,J＝19.0Hz,2H),3.88(s,6H),3.84(s,3H),2.79(dd,J＝14.4,6.2Hz,2H),2.61(dd,J＝20.0,9.6Hz,2H),2.42(dq,J＝17.9,9.0Hz,1H),2.06(m,J＝13.7,9.0,5.2Hz,1H).
实施例1-23
本实施例中苯乙腈类为3-氟-4-甲氧基苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丁烷-1-腈(16.7g)无色液体,收率：58.1％。
LC-MS(ESI)m/z 228.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19–7.08(m,2H),6.97(t,J＝8.7Hz,1H),3.90(s,3H),2.89–2.67(m,2H),2.56(dd,J＝20.7,9.2Hz,2H),2.41(dd,J＝20.0,8.6Hz,1H),2.06(m,J＝16.3,9.0,4.6Hz,1H).
实施例1-24
本实施例中苯乙腈类为苯乙腈,采用实施例1-1方法，产物为1-苯基环丁烷-1-腈(15.7g)无色液体,收率：53.2％。
LC-MS(ESI)m/z 158.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.35(m,3H),7.31(t,J＝6.4Hz,2H),2.91–2.75(m,2H),2.63(dd,J＝20.8,9.3Hz,2H),2.50–2.34(m,1H),2.07(ddq,J＝17.9,9.1,4.4Hz,1H).
实施例2-1
将化合物1-(2-氟苯基)环丁烷-1-腈(11.5g,40mmol)溶解于58ml乙醇中，加入氢氧化钾(11g,197mmol)的水溶液(58ml)，加热至回流反应12小时，反应结束后浓缩去乙醇，残留物加入25ml水溶解，并用盐酸溶液调节pH值为3-4，有白色固体析出，过滤并用水洗涤滤饼，干燥得到化合物1-(2-氟苯基)环丁烷-1-羧酸(8.6g),收率67.6％。
LC-MS(ESI)m/z 195.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),7.27(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),7.11–6.88(m,2H),2.85(m,J＝12.9,6.9,3.6Hz,2H),2.59–2.36(m,2H),2.18–1.98(m,1H),1.95–1.78(m,1H).
实施例2-2
本实施例中苯乙腈类为1-(4-氟苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(4-氟苯基)环丁烷-1-羧酸(7.5g)白色固体,收率：96.6％。
LC-MS(ESI)m/z 195.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),7.25(q,J＝8.3Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝9.3Hz,1H),2.94–2.73(m,2H),2.57(q,J＝9.7Hz,2H),2.38–2.13(m,1H),1.93(dd,J＝11.9,7.2Hz,1H).
实施例2-3
本实施例中苯乙腈类为1-(3-氟苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(3-氟苯基)环丁烷-1-羧酸(12.8g)白色固体,收率：85.1％。
LC-MS(ESI)m/z 195.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),7.41–7.15(m,1H),7.17–6.81(m,3H),2.86(d,J＝12.5Hz,2H),2.51(dd,J＝19.4,9.4Hz,2H),2.22–1.99(m,1H),1.89(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H).
实施例2-4
本实施例中苯乙腈类为1-(3-溴苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(3-溴苯基)环丁烷-1-羧酸(7.2g)白色固体,收率：87.06％。
LC-MS(ESI)m/z 255.00[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),7.50–7.30(m,2H),7.30–7.11(m,2H),2.84(dd,J＝15.5,8.4Hz,2H),2.50(dd,J＝19.5,9.0Hz,2H),2.21–1.97(m,1H),1.88(m,J＝14.1,9.5,4.8Hz,1H).
实施例2-5
本实施例中苯乙腈类为1-(4-溴苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(4-溴苯基)环丁烷-1-羧酸(9.08g)白色固体,收率：88.75％。
LC-MS(ESI)m/z 255.10[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝12.2Hz,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,2H),2.84(t,J＝12.0Hz,2H),2.48(dd,J＝19.3,9.1Hz,2H),2.19–1.98(m,1H),1.88(dt,J＝14.2,4.7Hz,1H).
实施例2-6
本实施例中苯乙腈类为1-(4-氯-2-氟苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(4-氯-2-氟苯基)环丁烷-1-甲酸(13.3g)白色固体,收率：93.6％。
LC-MS(ESI)m/z 229.10[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.09(s,1H),7.23–7.09(m,2H),7.05(d,J＝10.3Hz,1H),2.94–2.71(m,2H),2.65–2.40(m,2H),2.39–2.13(m,1H),2.07–1.79(m,1H).
实施例2-7
本实施例中苯乙腈类为1-(2,6-二氟苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(2,6-二氟苯基)环丁烷-1-羧酸(7.84g)白色固体,收率：77.31％。
LC-MS(ESI)m/z 213.10[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.46(s,1H),7.23–7.10(m,1H),6.92–6.69(m,2H),2.88(t,J＝9.8Hz,2H),2.81–2.61(m,2H),2.50–2.23(m,1H),2.00–1.81(m,1H).
实施例2-8
本实施例中苯乙腈类为1-(3-甲氧基苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(3-甲氧基苯基)环丁烷-1-羧酸(3.0g)白色固体,收率：82.1％。
LC-MS(ESI)m/z 207.20[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30–7.10(m,1H),6.89–6.70(m,3H),3.80–3.67(m,3H),2.66(t,J＝12.2Hz,2H),2.42–2.23(m,2H),1.88(dq,J＝16.8,8.4Hz,1H),1.79–1.65(m,1H).
实施例2-9
本实施例中苯乙腈类为1-(3,4,5-三甲氧基苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(3,4,5-三甲氧基苯基)环丁烷-1-羧酸(3.2g)白色固体,收率：82.9％。
LC-MS(ESI)m/z 267.30[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(d,J＝13.7Hz,2H),3.84(d,J＝9.4Hz,9H),2.91–2.74(m,2H),2.53(dd,J＝19.9,9.3Hz,2H),2.07(dq,J＝17.2,8.7Hz,1H),1.88(dq,J＝14.5,4.7Hz,1H).
实施例2-10
本实施例中苯乙腈类为1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(4-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-羧酸(4.1g)白色固体,收率：80.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝11.7Hz,2H),3.00–2.80(m,2H),2.53(dd,J＝19.9,9.3Hz,2H),2.13(dq,J＝17.4,8.7Hz,1H),1.89(qt,J＝25.1,12.5Hz,1H).
实施例2-11
本实施例中苯乙腈类为1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-羧酸(4.9g)白色固体,收率：90.23％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.72(s,2H),2.94(t,J＝8.4Hz,2H),2.56(dd,J＝19.9,9.5Hz,2H),2.30–2.12(m,1H),2.02–1.84(m,1H).
实施例2-12
本实施例中苯乙腈类为1-(3,5-二甲基苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(3,5-二甲基苯基)环丁烷-1-羧酸(6.7g)白色固体,收率：85.5％。
LC-MS(ESI)m/z 205.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,J＝11.5Hz,3H),2.88–2.72(m,2H),2.50(dt,J＝15.7,7.7Hz,2H),2.32(d,J＝20.6Hz,6H),2.11–1.94(m,1H),1.85(qd,J＝9.3,4.6Hz,1H).
实施例2-13
本实施例中苯乙腈类为1-苯基环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-苯基环丁烷-1-羧酸(7.1g)白色固体,收率：90.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.14(m,5H),2.85(dd,J＝16.0,8.5Hz,2H),2.64–2.43(m,2H),2.18–1.98(m,1H),1.96–1.75(m,1H).
实施例2-14
本实施例中苯乙腈类为1-(2,4-二氟苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(2,4-二氟苯基)环丁烷-1-羧酸(9.2g)白色固体,收率：89.5％。
LC-MS(ESI)m/z 213.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.35–7.07(m,1H),6.81(dt,J＝19.4,9.3Hz,2H),2.94–2.65(m,2H),2.52(dd,J＝20.3,9.6Hz,2H),2.39–2.14(m,1H),2.06–1.77(m,1H).
实施例2-15
本实施例中苯乙腈类为1-(3-氯苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(3-氯苯基)环丁烷-1-羧酸(8.1g)白色固体,收率：81.9％。
LC-MS(ESI)m/z 211.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62–7.34(m,4H),2.76(dd,J＝16.4,11.2Hz,2H),2.61(dd,J＝17.8,10.8Hz,2H),2.37–2.16(m,1H),2.05–1.81(m,1H).
实施例2-16
本实施例中苯乙腈类为1-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丁烷-1-甲酸(8.7g)白色固体,收率：75.9％。
LC-MS(ESI)m/z 225.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.01(dd,J＝17.1,10.6Hz,2H),6.89(t,J＝8.4Hz,1H),2.77(s,2H),2.43(dd,J＝18.2,8.9Hz,2H),2.01(dd,J＝17.1,8.6Hz,1H),1.85(d,J＝3.9Hz,1H).
实施例2-17
本实施例中苯乙腈类为1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-羧酸(8.3g)白色固体,收率：83.9％。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.59–7.36(m,4H),2.97–2.78(m,2H),2.54(dd,J＝20.6,9.2Hz,2H),2.22–2.04(m,1H),1.96–1.80(m,1H).
实施例2-18
本实施例中苯乙腈类为1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷-1-羧酸(8.5g)白色固体,收率：86.5％。
LC-MS(ESI)m/z 261.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),2.95–2.72(m,2H),2.51(dd,J＝20.1,9.2Hz,2H),2.20–2.00(m,1H),1.89(ddt,J＝14.3,9.3,4.7Hz,1H).
实施例2-19
本实施例中苯乙腈类为1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1-羧酸(10.7g)白色固体,收率：93.4％。
LC-MS(ESI)m/z 237.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(dd,J＝16.7,9.0Hz,3H),2.90–2.73(m,2H),2.59–2.40(m,2H),2.12–1.96(m,1H),1.94–1.77(m,1H).
实施例2-20
本实施例中苯乙腈类为1-(间甲苯基)环丁烷-1-腈,采用实施例2-1的方法，得到1-(间甲苯基)环丁烷-1-羧酸(7.8g)白色固体,收率：86.1％。
LC-MS(ESI)m/z 237.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.16–6.98(m,3H),2.81(d,J＝12.4Hz,2H),2.52(dd,J＝19.7,9.2Hz,2H),2.34(s,3H),2.15–1.96(m,1H),1.86(qd,J＝9.5,4.8Hz,1H).
实施例3-1
将化合物1-(4-氟苯基)环丁烷-1-羧酸(6g,30.89mmol)、三乙胺(15.6g,154.47mmol)溶解于叔丁醇(60ml)中，加入叠氮磷酸二苯酯(21.2g,77.23mmol)，室温下搅拌1小时，然后加热至80℃搅拌12小时。冷却，用水将反应淬灭，并且用乙酸乙酯:石油醚＝1:10的溶剂进行萃取，合并有机相，浓缩，将浓缩物溶于6M盐酸(30ml)溶液中。继续加热至80℃搅拌12小时。反应结束后冷却至室温并且加水稀释，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10的溶剂进行萃取，水相调节PH值为8-9，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品溶于乙酸乙酯，加4M盐酸/1,4-二氧六环溶液，过滤得到化合物1-(4-氟苯基)环丁烷-1-胺盐酸盐(1.48g)白色固体，收率23.75％。LC-MS(ESI)m/z:149.10(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63–7.46(m,2H),7.21(t,J＝8.3Hz,2H),2.76(dd,J＝16.4,10.8Hz,2H),2.62(dd,J＝18.1,10.2Hz,2H),2.25(t,J＝12.9Hz,1H),2.03–1.83(m,1H).
实施例3-2
本实施例中苯乙腈类为1-(2-氟苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(2-氟苯基)环丁-1-胺盐酸盐(1.3g)白色固体,收率：25.5％。
LC-MS(ESI)m/z:149.10(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(dt,J＝19.8,8.5Hz,2H),2.85(dd,J＝20.8,9.1Hz,2H),2.63(dd,J＝15.8,11.1Hz,2H),2.33(dq,J＝17.2,8.5Hz,1H),2.09–1.91(m,1H).
实施例3-3
本实施例中苯乙腈类为1-(3-氟苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(3-氟苯基)环丁-1-胺盐酸盐(2.7g)白色固体,收率：27.5％。
LC-MS(ESI)m/z:149.10(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),7.32(dd,J＝24.8,8.9Hz,2H),7.17(t,J＝8.2Hz,1H),2.76(dd,J＝16.7,10.9Hz,2H),2.63(dd,J＝18.1,10.5Hz,2H),2.35–2.13(m,1H),2.05–1.85(m,1H).
实施例3-4
本实施例中苯乙腈类为1-(3-溴苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(3-溴苯基)环丁-1-胺盐酸盐(1.4g)白色固体,收率：22.5％。
LC-MS(ESI)m/z:209.10(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),2.87–2.69(m,2H),2.61(dt,J＝12.9,9.4Hz,2H),2.34–2.16(m,1H),2.04–1.87(m,1H).
实施例3-5
本实施例中苯乙腈类为1-(4-溴苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(4-溴苯基)环丁-1-胺盐酸盐(1.1g)白色固体,收率：21.9％。
LC-MS(ESI)m/z:209.10(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),2.85–2.68(m,2H),2.68–2.53(m,2H),2.35–2.15(m,1H),2.05–1.85(m,1H).
实施例3-6
本实施例中苯乙腈类为1-(4-氯-2-氟苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(4-氯-2-氟苯基)环丁-1-胺盐酸盐(1.5g)白色固体,收率：25.6％。
LC-MS(ESI)m/z:183.10(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(t,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),2.84(dt,J＝18.0,9.1Hz,2H),2.62(dt,J＝18.6,9.5Hz,2H),2.42–2.22(m,1H),2.09–1.90(m,1H).
实施例3-7
本实施例中苯乙腈类为1-(2,6-二氟苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(2,6-二氟苯基)环丁-1-胺盐酸盐(1.9g)白色固体,收率：29.1％。
LC-MS(ESI)m/z:167.20(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62–7.42(m,1H),7.16–6.99(m,2H),2.98(dd,J＝22.0,10.5Hz,2H),2.63(t,J＝10.4Hz,2H),2.56–2.38(m,1H),2.10(dd,J＝20.8,10.0Hz,1H).
实施例3-8
本实施例中苯乙腈类为1-(3,5-二甲基苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(3,5-二甲基苯基)环丁-1-胺盐酸盐(1.6g)白色固体,收率：24.8％。
LC-MS(ESI)m/z:159.20(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝14.3Hz,3H),2.82–2.67(m,2H),2.64–2.48(m,2H),2.35(s,6H),2.28–2.12(m,1H),2.00–1.86(m,1H).
实施例3-9
本实施例中苯乙腈类为1-苯基环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-苯基环丁-1-胺盐酸盐(2.2g)白色固体,收率：26.3％。
LC-MS(ESI)m/z:131.10(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(dt,J＝15.2,7.7Hz,5H),2.87–2.71(m,2H),2.70–2.53(m,2H),2.33–2.14(m,1H),2.04–1.82(m,1H).
实施例3-10
本实施例中苯乙腈类为1-(3-氯苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(3-氯苯基)环丁-1-胺盐酸盐(2.4g)白色固体,收率：27.1％。
LC-MS(ESI)m/z:165.00(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59–7.35(m,4H),2.87–2.69(m,2H),2.61(dt,J＝13.1,9.4Hz,2H),2.25(dd,J＝7.5,4.2Hz,1H),1.97(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H).
实施例3-11
本实施例中苯乙腈类为1-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丁-1-胺盐酸盐(2.0g)白色固体,收率：20.5％。
LC-MS(ESI)m/z:179.20(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33–7.03(m,3H),3.90(s,3H),2.72(dd,J＝15.6,11.2Hz,2H),2.57(dd,J＝19.1,9.7Hz,2H),2.28–2.10(m,1H),1.92(dd,J＝18.2,8.6Hz,1H).
实施例3-12
本实施例中苯乙腈类为1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁-1-胺盐酸盐(2.0g)白色固体,收率：24.6％。
LC-MS(ESI)m/z:215.10(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(t,J＝13.6Hz,2H),2.78(dd,J＝16.5,11.5Hz,2H),2.64(dd,J＝18.1,10.9Hz,2H),2.37–2.13(m,1H),2.06–1.85(m,1H).
实施例3-13
本实施例中苯乙腈类为1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁-1-胺盐酸盐(1.0g)白色固体,收率：22.3％。
LC-MS(ESI)m/z:191.20(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15–6.92(m,3H),3.98–3.73(m,6H),2.76(dd,J＝16.0,11.5Hz,2H),2.66–2.47(m,2H),2.29–2.11(m,1H),1.93(dd,J＝19.1,8.3Hz,1H).
实施例3-14
本实施例中苯乙腈类为1-(间甲苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(间甲苯基)环丁-1-胺盐酸盐(1.2g)白色固体,收率：55.5％。
LC-MS(ESI)m/z:145.10(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(m,J＝27.1,17.3,7.5Hz,4H),2.87–2.65(m,2H),2.67–2.50(m,2H),2.40(s,3H),2.31–2.14(m,1H),2.03–1.83(m,1H).
实施例3-15
本实施例中苯乙腈类为1-(2,4-二氟苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(2,4-二氟苯基)环丁-1-胺盐酸盐(1.1g)白色固体,收率：21.8％。
LC-MS(ESI)m/z:167.10(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),7.10(t,J＝8.6Hz,2H),2.84(dd,J＝20.4,9.3Hz,2H),2.60(m,2H),2.31(dd,J＝18.9,9.1Hz,1H),2.01(d,J＝5.4Hz,1H).
实施例3-16
本实施例中苯乙腈类为1-(3-氯苯基)环丁烷-1-羧酸,采用实施例3-1的方法，得到1-(3-氯苯基)环丁-1-胺盐酸盐(1.7g)白色固体,收率：19.6％。
LC-MS(ESI)m/z:165.00(M-NH2)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57–7.35(m,4H),2.86–2.69(m,2H),2.68–2.52(m,2H),2.25(m,J＝15.3,9.5,4.4Hz,1H),1.96(dt,J＝9.1,6.9Hz,1H).
实施例4-1
在0℃氮气保护下。将四氢铝锂(1.14g,30mmol)溶于四氢呋喃(11.4ml)中，将1-(4-氟苯基)环丁烷-1-腈(1.75g,10mmol)溶于四氢呋喃(17.5ml)中，并缓慢滴加进上述体系，同时控制温度在0-5℃,滴加完毕，自然升温至室温，搅拌1-2个小时。反应结束后依次用水(1.14ml)、10％氢氧化钠溶液(2.28ml)、水(3.42ml)淬灭，过滤并用四氢呋喃洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物加入乙酸乙酯溶解，加入4M盐酸/1,4-二氧六环成盐，室温下搅拌1小时，过滤得到化合物(1-(3-氟苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.768g)白色固体，收率81.96％。
LC-MS(ESI)m/z 180.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38–7.19(m,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),3.33(s,2H),2.45(dd,J＝20.2,9.8Hz,2H),2.31(t,J＝9.0Hz,2H),2.22–2.06(m,1H),2.02–1.81(m,1H).
实施例4-2
本实施例中苯乙腈类为1-(2-氟苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(2-氟苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.6g)白色固体,收率：75.5％。
LC-MS(ESI)m/z:180.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(d,J＝6.3Hz,1H),7.23(p,J＝7.5Hz,2H),7.16–7.03(m,1H),3.41(s,2H),2.62–2.43(m,2H),2.35(t,J＝9.8Hz,2H),2.21(dq,J＝18.3,9.3Hz,1H),1.97(dd,J＝20.2,10.1Hz,1H).
实施例4-3
本实施例中苯乙腈类为1-(3-氟苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(3-氟苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(2.2g)白色固体,收率：81.5％。
LC-MS(ESI)m/z:180.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(dd,J＝14.3,7.3Hz,1H),7.12–6.94(m,3H),3.35(s,2H),2.55–2.38(m,2H),2.32(t,J＝9.3Hz,2H),2.16(dq,J＝17.6,8.8Hz,1H),1.94(dd,J＝20.1,9.8Hz,1H).
实施例4-4
本实施例中苯乙腈类为1-(4-氯-2-氟苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(4-氯-2-氟苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(2.4g)白色固体,收率：76.6％。
LC-MS(ESI)m/z:214.10(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31–7.13(m,3H),3.40(s,2H),2.59–2.42(m,2H),2.34(t,J＝9.9Hz,2H),2.22(dt,J＝18.8,9.2Hz,1H),1.97(q,J＝9.6Hz,1H).
实施例4-5
本实施例中苯乙腈类为1-(2,6-二氟苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(2,6-二氟苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(2.1g)白色固体,收率：87.7％。
LC-MS(ESI)m/z:198.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46–7.27(m,1H),6.98(t,J＝8.4Hz,2H),3.43(s,2H),2.63(q,J＝10.7Hz,2H),2.43(t,J＝9.7Hz,2H),2.21(dd,J＝19.7,9.5Hz,1H),1.98(q,J＝9.6Hz,1H).
实施例4-6
本实施例中苯乙腈类为1-苯基环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-苯基环丁基)甲胺盐酸盐(1.1g)白色固体,收率：85.6％。
LC-MS(ESI)m/z:162.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.34–7.21(m,2H),3.33(s,2H),2.47(dd,J＝19.9,9.7Hz,2H),2.32(t,J＝9.2Hz,2H),2.16(dq,J＝17.7,8.9Hz,1H),1.93(dd,J＝20.2,9.7Hz,1H).
实施例4-7
本实施例中苯乙腈类为1-(2-氟苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(2-氯苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.75g)白色固体,收率：79.9％。
LC-MS(ESI)m/z:196.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(ddt,J＝27.5,20.1,10.1Hz,3H),3.55(s,2H),2.58(dd,J＝21.3,10.8Hz,2H),2.43(dd,J＝24.7,14.3Hz,2H),2.19(dq,J＝19.0,9.7Hz,1H),1.91(dd,J＝20.9,9.7Hz,1H).
实施例4-8
本实施例中苯乙腈类为1-(2,4-二氯苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(2,4-二氯苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.3g)白色固体,收率：87.1％。
LC-MS(ESI)m/z:230.10(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),3.54(s,2H),2.55(dd,J＝20.7,10.3Hz,2H),2.43(t,J＝9.9Hz,2H),2.19(dq,J＝19.0,9.6Hz,1H),1.92(dd,J＝20.0,9.9Hz,1H).
实施例4-9
本实施例中苯乙腈类为1-(3-氟苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(3-氯苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.5g)白色固体,收率：84.6％。
LC-MS(ESI)m/z:196.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝9.1Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.34(s,2H),2.45(dd,J＝20.3,9.9Hz,2H),2.32(dd,J＝15.5,6.4Hz,2H),2.17(dt,J＝20.0,8.8Hz,1H),1.95(qd,J＝9.4,4.6Hz,1H).
实施例4-10
本实施例中苯乙腈类为1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.65g)白色固体,收率：82.5％。
LC-MS(ESI)m/z:230.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71–7.38(m,4H),3.39(s,2H),2.49(dd,J＝20.4,10.1Hz,2H),2.37(t,J＝9.2Hz,2H),2.20(dd,J＝19.9,8.7Hz,1H),2.04–1.89(m,1H).
实施例4-11
本实施例中苯乙腈类为1-(3,5-二甲基苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(3,5-二甲基苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.55g)白色固体,收率：84.1％。
LC-MS(ESI)m/z:190.30(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.92(s,1H),6.84(s,2H),3.30(s,2H),2.44(dd,J＝20.1,9.7Hz,2H),2.36–2.20(m,8H),2.13(dq,J＝17.5,8.7Hz,1H),1.92(dt,J＝15.6,7.5Hz,1H).
实施例4-12
本实施例中苯乙腈类为1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-环丁基-甲胺盐酸盐(1.8g)白色固体,收率：75.0％。
LC-MS(ESI)m/z:210.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(t,J＝8.6Hz,1H),7.06–6.93(m,2H),3.87(s,3H),3.65(s,2H),2.41(dd,J＝19.6,9.5Hz,2H),2.27(t,J＝8.3Hz,2H),2.13(dq,J＝17.1,8.6Hz,1H),2.01–1.86(m,1H).
实施例4-13
本实施例中苯乙腈类为1-(2-(三氟甲基)苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(2-(三氟甲基)苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.33g)白色固体,收率：71.5％。
LC-MS(ESI)m/z:230.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),3.47(s,2H),2.63(dd,J＝21.6,10.5Hz,2H),2.45(t,J＝9.0Hz,2H),2.16(dd,J＝19.9,9.6Hz,1H),1.90(q,J＝9.7Hz,1H).
实施例4-14
本实施例中苯乙腈类为1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.45g)白色固体,收率：77.1％。
LC-MS(ESI)m/z:222.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝5.0Hz,2H),3.83(d,J＝8.1Hz,6H),2.45(dd,J＝20.0,9.5Hz,2H),2.27(t,J＝10.4Hz,2H),2.13(dd,J＝18.8,9.6Hz,1H),1.94(dd,J＝12.8,7.5Hz,1H).
实施例4-15
本实施例中苯乙腈类为1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.66g)白色固体,收率：79.0％。
LC-MS(ESI)m/z:246.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33(dd,J＝22.3,8.6Hz,4H),3.36(s,2H),2.47(dd,J＝20.5,9.6Hz,2H),2.33(t,J＝10.5Hz,2H),2.16(dq,J＝17.4,8.6Hz,1H),1.94(dt,J＝16.2,7.3Hz,1H).
实施例4-16
本实施例中苯乙腈类为1-(4-溴苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(4-溴苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.58g)白色固体,收率：88.1％。
LC-MS(ESI)m/z:240.10(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),3.33(s,2H),2.45(dd,J＝20.5,9.6Hz,2H),2.30(t,J＝8.9Hz,2H),2.16(dd,J＝20.0,8.7Hz,1H),1.94(d,J＝10.8Hz,1H).
实施例4-17
本实施例中苯乙腈类为1-(3-溴苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(3-溴苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.46g)白色固体,收率：87.2％。
LC-MS(ESI)m/z:240.10(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49–7.38(m,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),3.35(s,2H),2.46(dd,J＝20.3,10.1Hz,2H),2.32(dd,J＝15.7,6.4Hz,2H),2.16(dd,J＝20.0,8.7Hz,1H),
实施例4-18
本实施例中苯乙腈类为1-(对甲苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(对甲苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(2.2g)白色固体,收率：80.8％。
LC-MS(ESI)m/z:159.10(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),2.45(dd,J＝20.1,9.7Hz,2H),2.36–2.21(m,5H),2.14(dd,J＝19.6,8.8Hz,1H),2.01–1.84(m,1H).
实施例4-19
本实施例中苯乙腈类为1-(3,4,5-三甲氧基苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(3,4,5-三甲氧基苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(2.5g)白色固体,收率：81.3％。
LC-MS(ESI)m/z:252.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.49(s,2H),3.85(s,6H),3.75(s,3H),3.33(s,2H),2.54–2.41(m,2H),2.27(d,J＝9.8Hz,2H),2.13(dd,J＝18.4,9.0Hz,1H),1.93(d,J＝10.0Hz,1H).
实施例4-20
本实施例中苯乙腈类为1-(间甲苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(间甲苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.7g)白色固体,收率：83.8％。
LC-MS(ESI)m/z:176.20(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.16–6.93(m,3H),2.46(dd,J＝19.8,9.5Hz,2H),2.39–2.23(m,5H),2.14(dq,J＝17.6,8.9Hz,1H),1.92(dd,J＝20.5,9.7Hz,1H).
实施例4-21
本实施例中苯乙腈类为1-(4-(叔丁基)苯基)环丁烷-1-腈，采用实施例4-1的方法，得到(1-(4-(叔丁基)苯基)环丁基)甲胺盐酸盐(1.8g)白色固体,收率：80.5％。
LC-MS(ESI)m/z:218.30(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),2.57–2.35(m,2H),2.28(t,J＝8.7Hz,2H),2.13(dd,J＝18.7,9.7Hz,1H),1.93(dd,J＝10.6,4.7Hz,1H),1.31(s,9H).
以上实施例仅供说明本发明之用，而非对本发明的限制，有关技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以作出各种变换或变型，因此所有等同的技术方案也应该属于本发明的范畴，应由各权利要求所限定。

Claims (7)

1.一种芳基环丁烷化合物的合成方法，其特征在于，以1eq苯乙腈类和1.1eq的1-溴-3-氯丙烷为原料，以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，加2.5eq氢化钠，在惰性气体保护下，加料时温度在-15±5℃，室温下反应5到16小时，即可。
2.如权利要求1所述的芳基环丁烷化合物的合成方法，其特征在于，所得产品经过柱分离纯化。
3.如权利要求1所述的芳基环丁烷化合物的合成方法，其特征在于，所述N，N-二甲基乙酰胺的用量为15V。
4.如权利要求1所述的芳基环丁烷化合物的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气。
5.如权利要求1所述的芳基环丁烷化合物的合成方法，其特征在于，加料时温度为-15℃。
6.如权利要求1所述的芳基环丁烷化合物的合成方法，其特征在于，所述氢化钠浓度为60％。
7.如权利要求1所述的芳基环丁烷化合物的合成方法，其特征在于，所述芳基环丁烷化合物包括：
Figure FDA0003291501030000011
Figure FDA0003291501030000021
Figure FDA0003291501030000031
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