CN113845557B - 雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物及其制备方法与医药用途 - Google Patents

雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物及其制备方法与医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了结构如式Ⅲ所示的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物，R选自：
Figure DDA0003347701240000011
Figure DDA0003347701240000012
R3选自
Figure DDA0003347701240000013
Y＝Z＝H,X＝N或X＝Z＝H,Y＝N或X＝Y＝H,Z＝N；n＝1～4的整数。本发明雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物对多种肿瘤细胞的增殖具有明显抑制作用，且明显优于母体化合物雷公藤红素。本发明还公开了所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物在制备抗肿瘤药物的医药用途。
Figure DDA0003347701240000014

Description

雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物及其制备方法与医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物及其制备方法与医药用途。
背景技术
雷公藤红素(celastrol，CE)是源自中药雷公藤根部的有效活性成分，属于五环三萜类化合物，它具有广泛的药理活性，如抗肿瘤，抗炎，抗肥胖，抗氧化，免疫抑制等。由于雷公藤红素的抗肿瘤活性一般，目前已有大量针对雷公藤红素的结构修饰研究，但尚未得到能够进入临床实验的候选化合物。因此，寻找抗肿瘤活性增强、成药性更好的雷公藤红素衍生物具有重大意义。
发明内容
据文献报道，已有上百种致癌类蛋白需要通过Cdc37识别并招募至Hsp90，进而在Hsp90的帮助下进行蛋白结构的正确折叠和进一步成熟。由此可见，Hsp90-Cdc37伴侣循环在癌症的发生发展过程中起着重要作用。尤其是酪蛋白激酶CK2磷酸化Cdc37N端的13位丝氨酸，这对Cdc37特异性识别并结合激酶类客户蛋白至关重要。
前期研究表明雷公藤红素能够干扰Hsp90-Cdc37伴侣循环而发挥抗肿瘤活性，而CK2激酶对Cdc37 N端13位丝氨酸的磷酸化是该循环发挥功能的关键性起始步骤。故发明人在雷公藤红素的羧基位置引入CK2抑制剂类似物，合成CE-吡啶丙烯酸衍生物，期望通过抑制CK2激酶活性而影响Cdc37磷酸化，进而干扰Hsp90-Cdc37伴侣循环，进一步提高化合物的抗肿瘤活性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
结构如式Ⅲ所示的雷公藤红素衍生物：
Figure GDA0003691253580000011
其中，R选自：
Figure GDA0003691253580000021
R3选自
Figure GDA0003691253580000022
Y＝Z＝H,X＝N
Figure GDA0003691253580000023
或X＝Z＝H,Y＝N
Figure GDA0003691253580000024
或X＝Y＝H,Z＝N
Figure GDA0003691253580000025
n＝1～4的整数。
优选的，n＝2～4的整数。
作为本发明雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的其中一项技术方案，雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的结构如式Ⅰ所示：
Figure GDA0003691253580000026
其中，R1选自
Figure GDA0003691253580000027
n＝1～4的整数。
优选的，n＝2～4的整数。
作为本发明雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的其中一项技术方案，雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的结构如式Ⅱ所示：
Figure GDA0003691253580000028
其中，R2选自
Figure GDA0003691253580000031
n＝1～4的整数。
优选的，n＝2～4的整数。
具体的，本发明所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物选自以下化合物：
Figure GDA0003691253580000032
最优选的，本发明所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物结构如下式所示：
Figure GDA0003691253580000033
本发明的另一个目的在于提供雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的制备方法，当R选自
Figure GDA0003691253580000034
时，合成路线如下：
Figure GDA0003691253580000035
Figure GDA0003691253580000041
其中，Y＝Z＝H,X＝N或X＝Z＝H,Y＝N或X＝Y＝H,Z＝N。
包括以下步骤：
步骤(1)、以三乙胺为碱催化剂，丙酮为反应溶剂，式Ⅳ所示的吡啶丙烯酸与二溴代烷
Figure GDA0003691253580000042
通过亲核取代反应得到中间体a；
步骤(2)、以NaHCO3为碱催化剂，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，中间体a与雷公藤红素反应得到目标化合物；
步骤(1)中，所述的吡啶丙烯酸与二溴代烷的摩尔比为1:3～1:5；二溴代烷与三乙胺的体积比为1:1～1:1.5，反应温度为50℃～60℃，反应时间为6～10小时。
步骤(2)中，所述的雷公藤红素与中间体a的摩尔比为1:1.2～1:1.5；所述的雷公藤红素与NaHCO3的摩尔比为1:4～1:6，反应温度为60℃～70℃，反应时间为12～18小时。
当R选自
Figure GDA0003691253580000043
时，合成路线如下：
Figure GDA0003691253580000044
其中，Y＝Z＝H,X＝N或X＝Z＝H,Y＝N或X＝Y＝H,Z＝N。
包括以下步骤：
步骤(1)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，式Ⅳ所示的吡啶丙烯酸与N-(叔丁氧羰基)醇胺类化合物
Figure GDA0003691253580000051
进行酯化反应得到中间体b；
步骤(2)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，在三氟乙酸存在的条件下，中间体b脱Boc保护基得到中间体c；
步骤(3)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，中间体c与雷公藤红素的羧基通过酰胺化反应得到目标化合物。
步骤(1)中，所述的吡啶丙烯酸与N-(叔丁氧羰基)醇胺类化合物的摩尔比为1:1.2～1:1.5；反应温度为10℃～30℃，反应时间为6～10小时。
步骤(2)中，中间体b与三氟乙酸的用量比为1:1～1:2(n:V；mmol:ml)；反应温度为10℃～30℃，反应时间为0.5～2小时。
步骤(3)中，雷公藤红素与中间体c的摩尔比为1:1.2～1:2；反应温度为10℃～30℃，反应时间为8～12小时。
本发明的另一个目的是提供所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物在制备抗肿瘤药物的医药用途。
所述的肿瘤为胃癌、骨肉瘤、结直肠癌和乳腺癌。
一种抗肿瘤药物组合物，它是以本发明所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物为有效成分，辅以药学上可接受的载体，制成任何药学上可接受的剂型。
所述的剂型包括片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂、贴剂、纳米制剂。
本发明的有益效果：
本发明雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物的结构新颖，制备方法简单，反应条件温和，所用试剂低毒，原料廉价易得，后处理方便，无有害物质产生，符合“绿色科学”，且目标产物产率较高。此外，药理实验研究表明，本发明雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物对多种肿瘤细胞的增殖具有明显抑制作用，且明显优于母体化合物雷公藤红素。因此，本发明化合物有望成为新的抗肿瘤候选药物，值得深入研究。
附图说明
图1为CK2特异性磷酸化底物的蛋白免疫印迹分析；(A)MDA-MB-231细胞与TBB(1.0μM)、celastrol(1.0μM))或不同浓度的化合物Ⅱ2(0.2、0.4和0.8μM)孵育24小时，免疫印迹分析细胞内Cdc37Ser13和Akt1Ser129的磷酸化水平；(B)定量分析，数据表示为平均值±SD(n＝3)；与空白对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。
图2为Hsp90-Cdc37客户蛋白的表达水平；(A)MDA-MB-231细胞与TBB(1.0μM)、celastrol(1.0μM))或不同浓度的化合物Ⅱ2(0.2、0.4和0.8μM)作用24h，然后使用β-actin作为内参蛋白通过蛋白质印迹法检测Cdk4和Raf1的表达水平；(B)定量分析，数据表示为平均值±SD(n＝3)；与空白对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。
具体实施方式
下面结合实施例介绍本发明实质性内容，这些实施例是例证性的，因此并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：化合物Ⅰ2的制备
Figure GDA0003691253580000061
2-吡啶丙烯酸(149mg,1mmol)溶于10ml丙酮，依次加入1,3-二溴丙烷(808mg,4mmol)和三乙胺(V三乙胺＝V1,3-二溴丙烷)，50℃回流反应8h，TLC检测反应进程(展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1V/V)。待反应结束，旋干溶剂，加少量甲醇复溶，经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝15:1V/V)纯化得到中间体a2(216mg，收率约80.0％)。
雷公藤红素(90mg,0.2mmol)、中间体a2(65mg,0.24mmol)和NaHCO3(67mg,0.8mmol)溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，60℃搅拌16h后，加入60ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(80ml×3)，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤(200ml×1)，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，浓缩有机液，经硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥得到化合物Ⅰ2(51mg，产率39.8％)，橙红色粉末。
化合物Ⅰ2结构鉴定数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3,TMS):δppm:0.58(3H,s),1.11(3H,s),1.21(3H,s),1.39(3H,s),1.45(3H,s),2.18(3H,s),4.07(2H,m),4.31(2H,m),6.34(1H,d,J＝9.0Hz),6.54(1H,s),6.88(1H,d,J＝18.0Hz),6.98(2H,d,J＝6.0Hz),7.41(1H,d,J＝6.0Hz),7.66(1H,d,J＝9.0Hz),7.73(1H,d,J＝9.0Hz),8.64(1H,s)；13C-NMR(500MHz,CDCl3)δC:178.66,178.34,169.68,166.67,164.84,150.39,146.37,143.97,136.87,133.79,127.87,124.38,124.20,122.39,119.96,118.45,118.38,117.12,61.48,61.30,45.35,44.76,43.22,40.83,38.43,36.74,35.24,33.85,33.06,31.89,31.78,30.87,30.51,30.16,29.93,29.05,28.32,22.03,18.85,10.38；HRMS:calculated for C40H49NO6[M+Na]+662.34521,found 662.34462.
实施例2：化合物Ⅰ1的制备
参照实施例1化合物I2的制备方法，用等摩尔量的1,2-二溴乙烷代替1,3-二溴丙烷，得到化合物Ⅰ1(54mg，产率43.1％)，橙色粉末。
化合物Ⅰ1结构鉴定数据：HRMS:calculated for C39H47NO6[M+H]+654.37891,found654.37852.
实施例3：化合物Ⅰ3的制备
参照实施例1化合物I2的制备方法，用等摩尔量的1,4-二溴丁烷代替1,3-二溴丙烷，得到化合物Ⅰ3(58mg，产率44.4％)，橙红色粉末。
化合物Ⅰ3结构鉴定数据：HRMS:calculated for C41H51NO6[M+Na]+648.32956,found648.33004.
实施例4：化合物I4的制备
Figure GDA0003691253580000071
3-吡啶丙烯酸(149mg,1mmol)溶于10ml丙酮，依次加入1,2-二溴乙烷(751mg,4mmol)和三乙胺(V三乙胺＝V1,2-二溴乙烷)，50℃回流反应8h，TLC检测反应进程(展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1V/V)。待反应结束，旋干溶剂，加少量甲醇复溶，经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝15:1V/V)纯化得到中间体a4(195mg，收率约76.1％)。
雷公藤红素(90mg,0.2mmol)、中间体a4(61mg,0.24mmol)和NaHCO3(67mg,0.8mmol)溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，60℃搅拌16h后，加入60ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(80ml×3)，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤(200ml×1)，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，浓缩有机液，经硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥得化合物Ⅰ4(56mg，产率44.7％)，橙红色粉末。
化合物Ⅰ4结构鉴定数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS),δppm:0.59(3H,s),1.12(3H,s),1.22(3H,s),1.39(3H,s),1.45(3H,s),2.21(3H,s),4.25(2H,m),4.41(2H,m),6.30(1H,d,J＝9.0Hz),6.48(1H,s),6.52(1H,d,J＝18.0Hz),6.99(1H,d,J＝6.0Hz),7.39(1H,d,J＝6.0Hz),7.70(1H,d,J＝9.0Hz),7.88(1H,d,J＝9.0Hz),8.65(1H,d,J＝9.0Hz),8.76(1H,s)；13C-NMR(500MHz,CDCl3)δC:178.56,178.32,169.87,165.96,164.82,151.36,149.88,146.28,141.90,134.61,134.05,130.23,127.72,124.04,119.98,119.80,118.34,117.12,62.42,62.34,45.24,44.51,43.11,40.74,38.46,36.60,35.05,33.75,33.00,31.80,31.73,30.76,30.39,29.99,29.90,28.87,21.88,18.88,10.40；HRMS:calculated forC39H47NO6[M+H]+626.34761,found 626.34645.
实施例5：化合物Ⅰ5的制备
参照实施例4化合物Ⅰ4的制备方法，用等摩尔量的1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷，得到化合物Ⅰ5(55mg，产率42.9％)，橙红色粉末。
化合物Ⅰ5结构鉴定数据：HRMS:calculated for C40H49NO6[M+H]+640.36326,found640.36284.
实施例6：化合物Ⅰ6的制备
参照实施例4化合物Ⅰ4的制备方法，用等摩尔量的1,4-二溴丁烷代替1,2-二溴乙烷，得到化合物Ⅰ6(50mg，产率38.3％)，橙红色粉末。
化合物Ⅰ6结构鉴定数据：HRMS:calculated for C41H51NO6[M+Na]+676.36086,found676.36072.
实施例7：化合物I9的制备
Figure GDA0003691253580000081
Figure GDA0003691253580000091
4-吡啶丙烯酸(149mg,1mmol)溶于10ml丙酮，依次加入1,4-二溴丁烷(864mg,4mmol)和三乙胺(V三乙胺＝V1,4-二溴丁烷)，50℃回流反应8h，TLC检测反应进程(展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1V/V)。待反应结束，旋干溶剂，加少量甲醇复溶，经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝15:1V/V)纯化得到中间体a9(220mg，收率约77.4％)。
雷公藤红素(90mg,0.2mmol)、中间体a9(68mg,0.24mmol)和NaHCO3(67mg,0.8mmol)溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，60℃搅拌16h后，加入60ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(80ml×3)，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤(200ml×1)，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，浓缩有机液，经硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥得到化合物Ⅰ9(55mg，产率42.1％)，橙红色粉末。
化合物Ⅰ9结构鉴定数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3,TMS):δppm:0.59(3H,s),1.12(3H,s),1.22(3H,s),1.39(3H,s),1.46(3H,s),2.18(3H,s),4.07(2H,m),4.32(2H,m),6.34(1H,d,J＝9.0Hz),6.53(1H,s),6.97(2H,m),7.32(1H,d,J＝1.2Hz),7.34(1H,s),7.56(1H,d,J＝18Hz),8.65(1H,s),8.67(1H,s)；13C-NMR(500MHz,CDCl3)δC:178.56,178.37,169.95,166.07,164.84,150.49,150.48,146.29,142.02,134.12,127.72,124.56,123.66,123.10(2C),119.76,118.36,117.34,64.71,64.12,45.24,44.51,43.09,40.62,38.43,36.57,34.98,33.71,32.98,31.78,31.70,30.77,30.36,30.04,29.88,28.86,25.73,21.85,18.73,10.42；HRMS:calculated for C41H51NO6[M+H]+654.37891,found 654.37856.
实施例8：化合物Ⅰ7的制备
参照实施例7化合物I9的制备方法，用等摩尔量的1,2-二溴乙烷代替1,4-二溴丁烷，得到化合物Ⅰ7(52mg，产率41.5％)，橙红色粉末。
化合物Ⅰ7结构数据：HRMS:calculated for C39H47NO6[M+H]+626.34761,found626.34767.
实施例9：化合物Ⅰ8的制备
参照实施例7化合物I9的制备方法，用等摩尔量的1,3-二溴丙烷代替1,4-二溴丁烷，得到化合物Ⅰ8(54mg，产率42.1％)，橙红色粉末。
化合物Ⅰ8结构鉴定数据：HRMS:calculated for C40H49NO6[M+H]+640.36326,found648.36367.
实施例10：化合物Ⅱ2的制备
Figure GDA0003691253580000101
将2-吡啶丙烯酸(149mg,1mmol)、3-(Boc-氨基)-1-丙醇(175mg,1mmol)、EDCI(187mg,1.5mmol)和DMAP(61mg,0.5mmol)加入50ml茄形瓶，10ml无水二氯甲烷溶解，室温反应8h。反应结束，加适量二氯甲烷进行稀释，用水萃取(30ml×3)，取有机层，饱和NaCl溶液(50ml×1)洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1V/V)纯化，得到白色粉末b2(230mg，收率75.1％)。
中间体b2(153mg,0.5mmol)溶于5ml无水二氯甲烷，缓慢加入0.75ml三氟乙酸，室温下搅拌反应2h，TLC检测反应结束；旋干溶剂，加少量甲醇，旋蒸，反复操作3～5次，得到粘稠状中间体c2。
将雷公藤红素(90mg,0.2mmol)、EDCI(84mg,0.44mmol)、HOBt(60mg,0.44mmol)溶于15ml二氯甲烷，再加入三乙胺(340μl,1mmol)，于室温活化反应2h，TLC检测雷公藤红素完全活化后，加入中间体c2(83mg,0.4mmol)，继续在室温下反应12h。反应结束后，加入适量二氯甲烷稀释，5％HCl溶液洗涤(30ml×3)，取有机层，饱和NaCl溶液(80ml×1)洗涤，用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)纯化，得到化合物Ⅱ2(58mg,收率45.4％)，橙红色粉末。
化合物Ⅱ2结构鉴定数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3,TMS):δppm:0.65(3H,s),1.14(3H,s),1.18(3H,s),1.27(3H,s),1.44(3H,s),2.20(3H,s),3.24(2H,m),4.28(2H,t,J＝6Hz),6.34(1H,d,J＝6.0Hz),6.52(1H,s),6.93(1H,d,J＝15.0Hz),6.98(1H,s),7.01(1H,s),7.44(1H,d,J＝6.0Hz),7.68(1H,s),7.75(1H,d,J＝12.0Hz),8.67(1H,s)；13C-NMR(500MHz,CDCl3)δC:178.57,178.25,170.42,167.24,164.97,152.94,150.38,146.27,144.23,137.06,134.22,127.64,124.61,124.40,122.09,119.77,118.25,117.30,62.49,45.28,44.63,43.24,40.63,39.65,38.34,36.59,35.30,34.06,33.73,31.85,31.72,31.20,31.07,30.38,29.90,28.95,28.79,22.01,18.59,10.44；HRMS:calculated forC40H50N2O5[M+H]+639.37925,found 639.37877.
实施例11：化合物Ⅱ1的制备
参照实施例10化合物Ⅱ2的制备方法，用等摩尔量的N-(叔丁氧羰基)乙醇胺代替3-(Boc-氨基)-1-丙醇，得到化合物Ⅱ1(48mg，产率38.6％)，橙红色粉末。
化合物Ⅱ1结构鉴定数据：HRMS:calculated for C39H48N2O5[M+H]+625.36360,found625.36334.
实施例12：化合物Ⅱ3的制备
参照实施例10化合物Ⅱ2的制备方法，用等摩尔量的4-(Boc-氨基)-1-丁醇代替3-(Boc-氨基)-1-丙醇，得到化合物Ⅱ3(54mg，产率41.4％)，橙红色粉末。
化合物Ⅱ3结构鉴定数据：HRMS:calculated for C41H52N2O5[M+H]+653.39490,found653.39487.
实施例13：化合物Ⅱ5的制备
Figure GDA0003691253580000111
将3-吡啶丙烯酸(149mg,1mmol)、3-(Boc-氨基)-1-丙醇(175mg,1mmol)、EDCI(187mg,1.5mmol)和DMAP(61mg,0.5mmol)加入50ml茄形瓶，10ml无水二氯甲烷溶解，室温反应8h。反应结束后，加适量二氯甲烷进行稀释，用水萃取(30ml×3)，取有机层，饱和NaCl溶液(50ml×1)洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1V/V)纯化，得到白色粉末b5(233mg,收率75.1％)。
中间体b5(153mg,0.5mmol)溶于5ml无水二氯甲烷，缓慢加入0.75ml三氟乙酸，室温下搅拌反应2h，TLC检测反应结束；旋干溶剂，加少量甲醇，旋蒸，反复操作3～5次，得到粘稠状中间体c5。
将雷公藤红素(90mg,0.2mmol)、EDCI(84mg,0.44mmol)、HOBt(60mg,0.44mmol)溶于15ml二氯甲烷，再加入三乙胺(340μl,1mmol)，室温活化反应2h，TLC检测雷公藤红素完全活化后，加入中间体c5(83mg,0.4mmol)，继续在室温下反应12h。反应结束后，加入适量二氯甲烷稀释，有机层依次用5％HCl溶液洗涤(30ml×3)，饱和NaCl溶液(80ml×1)洗涤，最后经无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)纯化，得到橙红色粉末Ⅱ5(60mg,收率47.0％)。
化合物Ⅱ5结构鉴定数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3,TMS):δppm:0.66(3H,s),1.14(3H,s),1.19(3H,s),1.39(3H,s),1.45(3H,s),2.21(3H,s),3.25(2H,dd,J1＝J2＝6Hz),4.28(2H,t,J＝6Hz),6.20(1H,t,J＝3Hz),6.34(1H,d,J＝9.0Hz),6.50(1H,s),6.53(1H,s),7.00(1H,d,J＝9.0Hz),7.70(1H,d,J＝15.0Hz),7.86(1H,d,J＝6.0Hz),8.65(1H,s),8.76(1H,s)；13C-NMR(500MHz,CDCl3)δC:178.55,178.20,170.29,166.78,164.92,151.16,149.73,146.26,141.74,134.62,134.13,127.65,124.16,123.67,120.23,119.77,118.24,117.27,62.53,45.26,44.62,43.20,40.61,39.60,38.37,36.59,35.31,34.07,33.71,31.84,31.80,31.24,31.06,30.38,29.67,28.95,28.79,22.01,18.61,10.43；HRMS:calculated for C40H50N2O5[M+H]+639.37925,found 639.37889.
实施例14：化合物Ⅱ4的制备
参照实施例13化合物Ⅱ5的制备方法，用等摩尔量的N-(叔丁氧羰基)乙醇胺代替3-(Boc-氨基)-1-丙醇，得到化合物Ⅱ4(50mg，产率40.1％)，橙红色粉末。
化合物Ⅱ4结构鉴定数据：HRMS:calculated for C39H48N2O5[M+H]+625.36360,found625.36313.
实施例15：化合物Ⅱ6的制备
参照实施例13化合物Ⅱ5的制备方法，用等摩尔量的4-(Boc-氨基)-1-丁醇代替3-(Boc-氨基)-1-丙醇，最终得到化合物Ⅱ6(56mg，产率42.9％)，橙红色粉末。
化合物Ⅱ6结构鉴定数据：HRMS:calculated for C41H52N2O5[M+H]+653.39490,found653.39486.
实施例16：化合物Ⅱ8的制备
Figure GDA0003691253580000121
将4-吡啶丙烯酸(149mg,1mmol)、3-(Boc-氨基)-1-丙醇(175mg,1mmol)、EDCI(187mg,1.5mmol)和DMAP(61mg,0.5mmol)加入50ml茄形瓶，10ml无水二氯甲烷溶解，室温反应8h。反应结束，加适量二氯甲烷进行稀释，用水萃取(30ml×3)，取有机层，饱和NaCl溶液(50ml×1)洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1V/V)纯化，得到中间体b8(195mg,收率63.7％)，白色粉末。
中间体b8(153mg,0.5mmol)溶于5ml无水二氯甲烷，缓慢加入0.75ml三氟乙酸，室温下搅拌反应2h，TLC检测反应结束；旋干溶剂，加少量甲醇，旋蒸，反复操作3～5次，得到粘稠状中间体c8。
将雷公藤红素(90mg,0.2mmol)，EDCI(84mg,0.44mmol),HOBt(60mg,0.44mmol)溶于15ml二氯甲烷，再加入三乙胺(340μl,1mmol)，室温活化反应2h，TLC检测雷公藤红素完全活化后，加入中间体c8(83mg,0.4mmol)，继续在室温下反应12h；反应结束后，加入适量二氯甲烷稀释，有机层依次用5％HCl溶液洗涤(30ml×3)，饱和NaCl溶液(80ml×1)洗涤，最后经无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)纯化，得到化合物Ⅱ8(61mg,收率47.7％)，橙红色粉末。
化合物Ⅱ8结构鉴定数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3,TMS):δppm:0.66(3H,s),1.14(3H,s),1.18(3H,s),1.39(3H,s),1.45(3H,s),2.21(3H,s),3.25(2H,dd,J1＝J2＝6Hz),4.28(2H,t,J＝6Hz),6.15(1H,t,J＝3Hz),6.34(1H,d,J＝9.0Hz),6.53(1H,s),6.59(1H,d,J＝15.0Hz),7.00(2H,d),7.62(1H,d,J＝15.0Hz),8.69(2H,s)；13C-NMR(500MHz,CDCl3)δC:178.53,178.22,170.25,166.42,164.89,150.57,150.51,146.25,142.43,141.88,134.10,127.64,122.73,122.09,122.08,119.75,118.23,117.25,62.68,45.24,44.60,43.18,40.59,39.57,38.36,36.57,35.30,34.06,33.70,31.82,31.70,31.23,31.04,30.36,29.67,28.91,28.83,21.99,18.60,10.42；HRMS:calculated for C40H50N2O5[M+H]+639.37925,found 639.37885.
实施例17：化合物Ⅱ7的制备
参照实施例16化合物Ⅱ8的制备方法，用等摩尔量的N-(叔丁氧羰基)乙醇胺代替3-(Boc-氨基)-1-丙醇，得到化合物Ⅱ7(51mg，产率40.9％)，橙红色粉末。
化合物Ⅱ7结构鉴定数据：HRMS:calculated for C39H48N2O5[M+H]+625.36360,found625.36336.
实施例18：化合物Ⅱ9的制备
参照实施例16化合物Ⅱ8的制备方法，用等摩尔量的4-(Boc-氨基)-1-丁醇代替3-(Boc-氨基)-1-丙醇，得到化合物Ⅱ9(53mg，产率40.6％)，橙红色粉末。
化合物Ⅱ9结构鉴定数据：HRMS:calculated for C41H52N2O5[M+H]+653.39490,found653.39441.
实施例19：体外抗肿瘤活性研究
采用MTT比色法对雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物进行体外抗肿瘤活性测试，选取雷公藤红素(CE)、CDDO-Me(Bardoxolone methyl)作为阳性对照药。
仪器：超净工作台(SW-CJ-1FD，AIRTECH，苏净安泰)、恒温CO2培养箱(HeracellVIOS 160i，Thermo，美国)、生物显微镜(IX71，Olympus，日本)、多功能酶标仪(POLARstar，Omega，美国)。
试剂：DMEM培养基(Gibco)、胎牛血清(BI)、胰蛋白酶(Sigma)，DMSO(Sigma)。
细胞株：人胃癌细胞株BGC-823，人骨肉瘤细胞株HOS，人结直肠腺癌细胞株HCT-116，人乳腺癌细胞株MCF-7，人三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231(均由江苏凯基生物技术股份有限公司提供)。
方法：
配制完全培养基：450ml DMEM培养基中加入50ml胎牛血清配制成完全培养基，置于4℃冰箱中保存待用。以下所提及培养基均是此完全培养基。
配制化合物溶液：称取一定量的化合物溶于DMSO，配制成浓度为10mM的化合物母液，再用完全培养基稀释成浓度为100μM的待测化合物溶液。以下所提及化合物溶液均是此100μM的药物溶液。
配制空白对照组溶液：与配制100μM的化合物溶液相似，将化合物母液替换成等体积的DMSO，再用同样体积的完全培养基稀释，混匀，加入24孔板中，作为空白对照组。
复苏冻存的细胞株，于恒温CO2培养箱(37℃)中培养，每天更换一次培养基，待其处于指数生长期且状态良好时，加入1ml 0.25％胰蛋白酶消化液，消化1～2min，显微镜下观察贴壁细胞变圆皱缩时，加入1ml培养基终止消化。收集细胞，加入4～6ml含10％胎牛血清的培养基制备单细胞悬液，计数，以每孔2～2.5×104个细胞接种于24孔板，500μl/孔，于37℃、CO2培养箱内培养24h。之后，将不同体积的待测化合物溶液加入24孔板中，使待测化合物的终浓度为0.5或1.0μM，继续培养48h。培养结束，将MTT试剂(5mg/ml)加入24孔板中，50μl/孔，于37℃继续孵育4h。吸去培养基，每孔加入500μl DMSO，于避光条件下轻轻晃匀，随即使用多功能酶标仪在570nm波长处测定每孔的吸光值，并按下列公式计算化合物对细胞的抑制率，3次初筛结果平均值为其最终抑制率。受试化合物进一步浓度梯度筛选，计算其IC50值(Graphpad Prism8软件计算)，3次重复实验结果为所测化合物的最终IC50值。
细胞抑制率(Inhibition rate；％)＝[(空白对照OD值－给药组OD值)/空白对照组OD值]×100％
首先，采用MTT方法，以CE(1.0μM)为阳性对照，评估了所有衍生物在0.5μM和1.0μM时对胃癌细胞BGC-823的体外抗增殖活性。根据表1中的结果，选择0.5μM时活性明显优于CE(抑制率＞75％)的化合物(Ⅱ1-3，Ⅱ5，Ⅱ8)进行下一步IC50值的测定，结果如表2所示，所选化合物的体外抗肿瘤活性均显著优于母体化合物CE，且与阳性对照药CDDO-Me活性相当。
表1.所有化合物对BGC-823细胞的抑制作用
Figure GDA0003691253580000151
表2.优选化合物对五种不同人癌细胞株的体外抗增殖作用
Figure GDA0003691253580000152
由表1和表2可得出如下结论：
(1)整体来看，Ⅱ类衍生物的细胞毒作用优于Ⅰ类衍生物；
(2)Ⅱ类化合物对BGC-823、HOS、HCT-116、MCF-7和MDA-MB-231细胞株均具有优异的抗增殖作用，显著优于先导物CE，且与CDDO-Me相当或更优。
(3)连接片段为同种类型的吡啶丙烯酸时，连接臂长度为3C的化合物(Ⅱ2，Ⅱ5，Ⅱ8)的抗增殖活性更强，随着碳链延长，相应化合物的活性反而降低；其中以化合物Ⅱ2的活性最佳，其对MDA-MB-231细胞最为敏感(Ⅱ2：IC50＝0.25μM；CE：IC50＝1.86μM；CDDO-Me:IC50＝0.64μM)。
实施例20：体外CK2激酶抑制活性研究
采用CK2激酶抑制剂筛选试剂盒对雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物进行体外CK2活性测试，考察化合物是否会产生或增强目标化合物对CK2激酶的抑制作用，选取经典的CK2抑制剂4,5,6,7-四溴-1H-苯并三唑(TBB)作为阳性对照药。
仪器：同实施例19。
试剂：除实施例19所含试剂外，另有CK2激酶抑制剂筛选试剂盒(武汉赛培生物科技有限公司)。
方法：
配制化合物溶液：称取一定量的化合物溶于DMSO，配制成浓度为10mM的化合物母液，再用完全培养基稀释成指定梯度浓度(0.5、1.0、2.0、4.0和8.0μM)的化合物溶液。
配制空白对照组溶液：与配制指定浓度的化合物溶液相似，将化合物母液替换成同样体积的DMSO，用同样体积的完全培养基稀释，混匀，作为空白对照组溶液。参考试剂盒说明书。将解冻后的100μL、80U/L的CK2酶反应溶液添加到96孔板的每个孔中，将5个梯度浓度(0.5、1.0、2.0、4.0和8.0μM)的化合物溶液分别添加到每个孔中。此外，在空白对照组的每个孔中加入空白对照组溶液。用密封膜密封96孔板，并在37℃培养箱中培养2小时。之后，将偶联试剂(50μL)加入每个孔(对照组除外)，并在37℃下再培养30分钟。将显色剂A(50μL)和B(50μL)依次添加到每个孔中，轻轻摇动并充分混合，避光15分钟后向每个孔中添加终止缓冲液(50μL)。将反应混合物在室温下继续培养10分钟，并通过酶标记仪在450nm处测量OD值。每个化合物的IC50值以平均值±SD表示，并通过三个平行实验获得。
表3.优选化合物对CK2激酶的体外抑制作用
Figure GDA0003691253580000161
Figure GDA0003691253580000171
从表3可以看出，化合物Ⅱ2对CK2激酶的抑制作用明显于强于先导物(CE：IC50＝9.88±0.22μM；Ⅱ2：IC50＝4.47±0.07μM)，提示在雷公藤红素的羧基位置引入CK2抑制剂类似物能够显著增强其对CK2激酶的抑制作用。鉴于CK2对Cdc37N端13位丝氨酸的磷酸化是其特异性识别并结合激酶类客户蛋白的先决条件，也是Hsp90-Cdc37伴侣循环正常运行的起始步骤，故进一步研究化合物Ⅱ2对内源性CK2靶向蛋白及Cdc37依赖性客户蛋白的影响。
实施例21：化合物Ⅱ2对CK2靶向蛋白及Cdc37依赖性客户蛋白的影响
采用蛋白免疫印迹(WB)实验测试化合物Ⅱ2对CK2靶向蛋白及Cdc37依赖性客户蛋白的影响。选取雷公藤红素(CE)和CK2抑制剂4,5,6,7-四溴-1H-苯并三唑(TBB)作为阳性对照药。
仪器：除实施例19所包含仪器外，另有天能凝胶成像系统(Tanon-5200，上海天能)，湿转转印槽(Mini Trans-Blot 170-3930，Bio-Rad)
试剂：除实施例19所含试剂外，另有BCA蛋白浓度测定试剂盒(碧云天，货号P0012S)，SDS-PAGE蛋白上样缓冲液(5X)(碧云天，货号P0015)，BeyoColorTM彩色预染蛋白分子量标准(10-170kD)(碧云天，货号P0075)，BeyoGelTM SDS-PAGE预制胶(Tris-Gly,4-20％,12孔)(碧云天，货号P0057A)，SDS-PAGE电泳液(Tris-Gly,Powder)(碧云天，货号P0014B)，PVDF膜(进口分装,6.6×8.5cm,0.45μm)(碧云天，货号FFP32)，Western转膜液(云天，货号P0021B)，QuickBlockTM Western封闭液(碧云天，货号P0252)，QuickBlockTM Western一抗稀释液(碧云天，货号P0256)，QuickBlockTM Western二抗稀释液(碧云天，货号P0258)，Western洗涤液(10X)(碧云天，货号P0023C3)，重组Anti-Akt抗体(Abcam，货号ab179463)，重组Anti-Cdc37抗体(Abcam，货号ab109419)，重组Anti-p-Cdc37抗体(Abcam，货号ab108360)，重组Anti-p-Akt1抗体(Abcam，货号ab133458)，重组Anti-Cdk4抗体(Abcam，货号ab108357)，重组Anti-Raf1抗体(Abcam，货号ab181115)。
方法：
配制完全培养基：同实施例19。
配制化合物溶液：同实施例19。
配制空白对照组溶液：同实施例19。
细胞复苏与培养：同实施例19。
将处于对数生长期的MAD-MB-231细胞接种于6cm培养皿中(1×106细胞/皿)，于37℃、5％CO2的培养箱内培养24h，于指定孔中分别加入一定体积的化合物溶液，使其终浓度为0.2μM，0.4μM，0.8μM(化合物Ⅱ2)，1.0μM(CE，TBB)，同时设定空白对照组。继续培养24h，收集细胞，离心，PBS洗涤，加入100μl IP裂解缓冲液(含蛋白酶抑制剂)，于0℃裂解1h，4℃、10000g离心5min，弃上清，使用BCA蛋白浓度测定试剂盒对蛋白样品进行定量，-80℃保存待用。
用5X SDS-PAGE蛋白上样缓冲液和裂解液将蛋白样品浓度稀释至3μg/μl。冷却至室温，将样品与Marker加到SDS-PAGE凝胶上，开启电源，电压60V。待样品电泳进入分离胶，电压调至90V，参考Marker，目标条带跑至凝胶大约2/3处时，终止电泳。将含有目标条带的分离胶进行切割，放到预先活化好的PVDF膜上，并做好标记，稳流300mA，60min转膜。将转好的膜放入加有封闭液的皿中，慢摇孵育1h，弃封闭液。加入用一抗稀释液稀释好的一抗，于4℃振荡孵育过夜。回收一抗后，用Western洗涤液洗3次，每次10min。加入用二抗稀释液稀释好的二抗，于4℃缓慢振荡，孵育1.5h后，用Western洗涤液洗膜3次，每次8min。取出PVDF膜，滴加适量已配置好的工作液，保鲜膜覆盖。经天能凝胶成像系统显影成像，Image J软件进行灰度分析。
为了证明化合物Ⅱ2也可以直接作用于内源性CK2，以TBB为阳性对照，采用蛋白免疫印迹法评估了MDA-MB-231细胞中CK2特异性磷酸化底物Akt1Ser129和Cdc37Ser13的磷酸化水平。如图1所示，化合物Ⅱ2可以呈浓度依赖性地下调p-Akt1Ser129和p-Cdc37Ser13的水平，且这种抑制作用明显强于物雷公藤红素，表明化合物Ⅱ2可以抑制内源性CK2激酶的活性，进而降低其特异性底物Akt1Ser129和Cdc37Ser13的磷酸化水平。由于p-Cdc37Ser13对识别并结合致癌性激酶类客户蛋白至关重要，同时在整个Hsp90-Cdc37循环中发挥着关键作用，因此，发明人推测，由于化合物Ⅱ2对CK2激酶的抑制导致p-Cdc37Ser13水平降低，进而可能影响其客户蛋白的表达水平。故进一步研究了化合物Ⅱ2对Cdc37依赖性客户蛋白(如Cdk4，Raf1)的影响，结果如图2所示，化合物Ⅱ2以浓度依赖性方式下调Raf1和Cdk4的蛋白水平。特别是相比于先导物CE，化合物Ⅱ2高浓度组(0.8μM)对客户蛋白的影响尤其显著，提示化合物Ⅱ2更强更有效地干扰了Hsp90-Cdc37循环，这可能是其表现出强效抗肿瘤活性的原因之一。
综上，雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物对多种癌细胞株均具有较强的生长抑制作用，其中化合物Ⅱ2的体外抗肿瘤活性最佳，约为先导物雷公藤红素的7倍(MDA-MB-231，Ⅱ2：IC50＝0.25μM,CE：IC50＝1.86μM)，且其对CK2激酶的抑制作用也最强，显著优于先导物，有望成为新的抗肿瘤候选物。

Claims (6)

1.雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物，其特征在于选自以下化合物：
Figure FDA0003691253570000011
2.结构如下式所示的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物：
Figure FDA0003691253570000012
3.权利要求1-2任一项所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物在制备抗肿瘤药物的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤为胃癌、骨肉瘤、结直肠癌和乳腺癌。
5.一种药物组合物，其特征在于：以权利要求1-2任一项所述的雷公藤红素吡啶丙烯酸类衍生物为有效成分，辅以药学上可接受的载体，制成任何药学上可接受的剂型。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的剂型选自片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂、贴剂、纳米制剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115504991B (zh) * 2022-09-28 2024-04-09 山东大学 一种雷公藤内酯醇衍生物及其在肿瘤靶向治疗领域的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109897085A (zh) * 2017-12-11 2019-06-18 上海健康医学院 一种雷公藤衍生物及应用
CN110256522A (zh) * 2019-07-17 2019-09-20 中国药科大学 雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物及其制备方法与用途
CN111848718A (zh) * 2020-08-19 2020-10-30 中国药科大学 雷公藤红素含氮五元杂环类衍生物及其制备方法与用途
CN112110977A (zh) * 2019-06-21 2020-12-22 中国科学院上海药物研究所 一类雷公藤红素衍生物、其制备方法及用途
CN109678923B (zh) * 2019-01-04 2021-04-27 中国药科大学 雷公藤红素（异）阿魏酸酯类衍生物及其制备方法与用途
CN109336944B (zh) * 2018-11-13 2021-04-27 中国药科大学 雷公藤红素咪唑衍生物及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101805390B (zh) * 2010-04-13 2012-07-18 暨南大学 一种雷公藤红素衍生物及其用途
CN103642887B (zh) * 2013-11-21 2016-06-15 华侨大学 一种雷公藤红素衍生物的制备方法及其产品和应用
CN109134586B (zh) * 2018-10-17 2021-02-09 聊城大学 雷公藤红素衍生物及其应用
CN113234116B (zh) * 2021-01-26 2022-02-25 延边大学 一种雷公藤红素衍生物及其制备方法和医用用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109897085A (zh) * 2017-12-11 2019-06-18 上海健康医学院 一种雷公藤衍生物及应用
CN109336944B (zh) * 2018-11-13 2021-04-27 中国药科大学 雷公藤红素咪唑衍生物及其制备方法与用途
CN109678923B (zh) * 2019-01-04 2021-04-27 中国药科大学 雷公藤红素（异）阿魏酸酯类衍生物及其制备方法与用途
CN112110977A (zh) * 2019-06-21 2020-12-22 中国科学院上海药物研究所 一类雷公藤红素衍生物、其制备方法及用途
CN110256522A (zh) * 2019-07-17 2019-09-20 中国药科大学 雷公藤红素肉桂酸酯类衍生物及其制备方法与用途
CN111848718A (zh) * 2020-08-19 2020-10-30 中国药科大学 雷公藤红素含氮五元杂环类衍生物及其制备方法与用途

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