CN112110977A - 一类雷公藤红素衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一类式I所示的雷公藤红素衍生物、其制备方法及用途，所述雷公藤红素衍生物具有显著的Prdx1抑制活性，可以用于预防或治疗生物体内与过氧化物酶1相关的疾病，尤其是用于预防或治疗肿瘤生长与转移。

Description

一类雷公藤红素衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一类雷公藤红素衍生物、其制备方法及其在制备过氧化物酶抑制剂和在制备抗肿瘤等疾病的药物中的用途。
背景技术:
过氧化还原蛋白酶家族(Prdx)是细胞中的一类抗氧化酶，具有维持细胞内过氧化氢水平的平衡，清除活性氧簇(ROS)等功能，对细胞内信号转导以及细胞代谢具有重要调控作用。过氧化物酶-1(Prdx1)是Prdx家族中的一类蛋白酶，由C端和N端含有保守的半胱氨酸残基的同源二聚体组成，其晶体结构为五个二聚体组成的环形复合物。Prdx1具有多种生物学功能，包括抗氧化功能，分子伴侣功能，以及炎症和肿瘤细胞调控等功能。Prdx1广泛分布在细胞质及细胞核内。在细胞质内，Prdx1参与清除活性氧簇，与多种激酶相互作用，防止细胞因氧化应激而凋亡；细胞核内，Prdx1主要起分子伴侣作用，调控基因表达，影响肿瘤细胞生长。
Prdx1主要通过调节体内活性氧的水平产生不同生理功能。Prdx1受到抑制时，ROS水平升高，抑制了近端小管的形成，阻碍胚胎期前肾的发育。有研究报道Prdx1通过调节UPR信号通路维持小鼠体内黄体水平；Prdx1敲除的雌鼠，体内ROS水平上升，导致黄体水平显著下降。此外，Prdx1通过调节ROS信号间接影响与ROS有关的肿瘤信号通路。Prdx1抑制细胞凋亡是通过抑制ASK1/JNK和ASK1/p38MAPK信号通路的活化实现的。氧化应激时，Prdx1与ASK1的硫氧蛋白结构域结合形成复合物，抑制了ASK1的活性及下游信号的传导，抑制细胞凋亡。综上所述，Prdx1可作为药物靶点用于与过氧化物酶1相关疾病的治疗。
Figure BDA0002102508780000011
雷公藤红素(celastrol)是从天然植物雷公藤的根部提取的三萜类化合物，具有多种药理学活性，包括抗炎，抗氧化，抗肿瘤等功效。然而，该天然天然产物作用机制复杂，靶点不明确，尽管有文献报道热休克蛋白90是其靶点，但活性较弱，更强活性的靶点有待进一步阐明。
发明内容
目前，尚未有报道显示雷公藤红素具有Prdx1抑制作用。本发明人合成了一系列雷公藤红素衍生物，并对这些衍生物的Prdx1抑制活性做了测试，结果显示，这类化合物均具有显著的Prdx1抑制活性。由此完成了本发明。
本发明提供了一种雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法，包含其的药物组合物，及其用于制备Prdx1抑制剂的用途和在制备用于治疗或预防与Prdx1相关的疾病，尤其是肿瘤生长与转移的药物中的用途。
本发明所述的雷公藤红素衍生物具有如式I所示的结构：
Figure BDA0002102508780000021
其中
X为-O-R1或-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2等，或被选自羟基、羟基取代的C1-C3烷基(例如羟甲基)、氨基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素等中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、醚基、硫醚基、-COORa、酰胺基、-NHC(＝NH)NH2或-NHC(S)NH2等；优选地，R1和R2各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、三至六元杂环烷基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基)、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、酰胺基、-COORa等；更优选地，R1和R2各自独立地为氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基)、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基等；
Y为氧；
Z选自氧或硫；
R3为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2等，或被选自羟基、羟基取代的C1-C3烷基(例如羟甲基)、氨基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素等中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、醚基、硫醚基、-COORa、酰胺、-NHC(＝NH)NH2或-NHC(S)NH2等；优选为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基)、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、酰胺基、-COORa等；
R4和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2等，或被选自羟基、羟基取代的C1-C3烷基(例如羟甲基)、氨基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基)、羟基取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素等中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、醚基、硫醚基、-COORa、酰胺基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2等；优选为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2等，或被选自羟基、羟基取代的C1-C3烷基(例如羟甲基)、氨基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基)、羟基取代的C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素等中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C3烷基(例如卤代C1-C3烷基，例如三氟甲基、二氟甲基等)、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、醚基、硫醚基、-COORa、酰胺基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2等；
或者R4与R5和与其相连的碳一起形成C3-C6环烷基、三元至六元杂环基等；
或者，R3与R4和R5之一相连形成取代或未取代的三至六元含N杂环基，所述取代的取代基为选自羟基和C1-C3烷基中的一个、两个或更多个取代基；R4和R5中的另一个定义如上，优选为氢；
R6为-COORa、酰胺基、氨基、卤素、C1-C6烷基等，或被选自卤素、羟基、羟基取代的C1-C3烷基(例如羟甲基)、氨基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素等中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C6烷基；优选为-COORa、酰胺基、氨基、卤素等；
R7、R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-6炔基、醚基、硫醚基、氰基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2等，或被选自羟基、羟基取代的C1-C3烷基(例如羟甲基)、氨基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素等中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C-C6烯基、C2-C6炔基、醚基、硫醚基、-COORa、酰胺基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2等；优选为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、卤代C1-C3烷基(例如三氟甲基、二氟甲基等)、C2-C3烯基、C2-3炔基、氰基、酰胺基、-COORa等；
Ra为C1-C6烷基。
在一个实施方式中，Z为氧。
在一个实施方式中，R7、R8和R9为氢。
本公开中，
C1-C6烷基指的是含1-6个碳的直链或支链饱和脂肪族烃基团，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基等；
C3-C6环烷基指的是含3-6个碳的饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基取代基，例如环丙基，环丁基，环戊基等，多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基；
三至六元杂环烷基指的是饱和或不饱和的单环或多环环状烃取代基，其中包括3至6个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫的杂原子，例如环氧乙烷基，环氧丙烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢咪唑基等；
C2-C6烯基指的是含2-6个碳的烯烃分子中少一个氢原子而成的烃基，例如乙烯基，丙烯基，烯丙基等；
C2-C6炔基指的是含2-6个碳且包含一个碳碳三键的烃基取代基，例如乙炔基，丙炔基，炔丙基等；
酰胺基指的是含有-C(O)NR1R2基团的化合物，例如-CONH2，-CONHCH3等；
醚基指的是含有-(CH2)mO(CH2)nCH3的化合物，其中，m和n各自独立地为1-6的整数，例如-CH2OCH2CH3，-CH2CH2OCH2CH3等；
硫醚基指的是含有-(CH2)mS(CH2)nCH3的化合物，其中，m和n各自独立地为1-6的整数，例如-CH2SCH2CH3，-CH2CH2SCH2CH3等；
氨基甲酸酯基指的是含有-NHC(O)R1的化合物，例如-NHCOOCH3，-NHCOOC(CH3)3；
羧基指的是-C(O)OH；
C6-C10芳基指的是具有共轭π电子体系的6至10元全碳单环或稠合多环(共享毗邻碳原子对的环)，例如苯基，萘基；
三至六元含N杂环基指的是饱和或不饱和的单环环状取代基，包含1至3个N原子，例如四氢吡咯基，二氢咪唑基，二氢吡唑基，哌啶基，哌嗪基等；
卤素指的是F、Cl、Br、I。
本发明的典型化合物包括但不限于下列化合物：
Figure BDA0002102508780000051
本发明另一方面提供了一种制备上述根据本发明的雷公藤红素衍生物的方法，
Figure BDA0002102508780000061
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y、Z的定义如上所述，
所述方法包括如下步骤：
步骤1：使式1所示化合物发生curtius重排反应生成式2所示化合物，所述反应可以在例如叠氮磷酸二苯酯存在下进行，反应时间例如为3小时，反应温度例如为100℃；
步骤2：使式2所示化合物与式3所示化合物发生偶联反应生成式I所示化合物；所述反应可以在例如Pd2(dba)3，tBu-Xphos，碳酸钾存在下进行，反应时间例如为3小时，反应温度例如为80℃。
根据本发明的化合物及其药学上可接受的盐还可能以包括立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物等变体的形式存在，这些变体同样包含在本发明范围内。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含选自上述式I表示的雷公藤红素衍生物及其药学上可接受的盐中的一种或多种。上述组合物中进一步包含药学上可接受的辅料。
本发明还提供了上述根据本发明的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐在制备过氧化物酶1抑制剂中的用途或者在制备用于预防或治疗与过氧化物酶1相关的疾病，尤其是肿瘤生长与转移的药物中的用途。
本发明还提供了一种抑制Prdx1活性或预防或治疗与过氧化物酶1相关的疾病，尤其是肿瘤生长与转移的方法，该方法包括向受试者使用治疗有效量的由式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐。
所述与过氧化物酶1相关的疾病指的是其发生或进展与过氧化物酶1信号通路相关的疾病，包括炎症，癌症，肥胖症，糖尿病。优选地，所述肿瘤包括白血病、直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤。
附图说明
图1示出了各化合物对应的生存曲线；
图2示出了各化合物对小鼠体重变化的影响，其中M代表小鼠，M后的序号为小鼠的编号。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；叠氮磷酸二苯酯[DPPA]、N,N-二异丙基乙胺[DIPEA]购于上海沃凯化学试剂有限公司，其余试剂由上海毕得医药科技有限公司生产。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
制备例1：化合物1-1的制备
Figure BDA0002102508780000071
将雷公藤红素(1g，2.2mmol)溶于甲苯(10ml)中，向溶液中加入DIPEA(1.16ml，6.7mmol)，叠氮磷酸二苯酯(0.62ml，2.9mmol)，100℃下搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯稀释，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(PE:EA＝6:1)，得610mg红色固体(产率62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(d,J＝6.0Hz,2H),6.54–6.50(m,1H),6.36(d,J＝7.1Hz,1H),2.21(s,3H),2.16–2.05(m,2H),1.96–1.86(m,3H),1.82–1.64(m,6H),1.60–1.51(m,3H),1.43(s,3H),1.40(s,3H),1.25(s,3H),1.05(s,3H),1.03–0.97(m,1H),0.92(s,3H)。
实施例1：化合物S1的制备
Figure BDA0002102508780000081
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入1-氨基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐(37mg，0.22mmol)，三乙胺(31μl，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1)，得42mg红色固体(产率65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.51(s,1H),6.35(d,J＝6.9Hz,1H),4.93(s,1H),4.38(s,1H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),2.89(d,J＝14.0Hz,1H),2.20(s,3H),2.11(dd,J＝12.8,4.4Hz,1H),2.02–1.60(m,10H),1.53(m,J＝9.1Hz,5H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(s,3H),0.98(m,2H),0.75(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 599.4
实施例2：化合物S2的制备
Figure BDA0002102508780000082
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入1-氨基环丁甲酸甲酯盐酸盐(36mg，0.22mmol)，三乙胺(31μl，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1)，得45mg红色固体(产率71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.49(s,1H),6.36(d,J＝6.3Hz,1H),5.05(s,1H),4.35(s,1H),3.69(s,3H),2.89(d,J＝15.4Hz,1H),2.49(d,J＝38.2Hz,2H),2.20(s,3H),1.93(d,J＝15.4Hz,7H),1.70(dd,J＝12.8,5.9Hz,2H),1.62–1.47(m,6H),1.41(s,3H),1.34(s,3H),1.24(s,3H),1.09(s,3H),0.94(d,J＝12.4Hz,1H),0.80(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 599.4
实施例3：化合物S3的制备
Figure BDA0002102508780000091
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯(29mg，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)，得42mg红色固体(产率69.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(s,2H),6.49(s,1H),6.42–6.31(m,1H),4.74(d,J＝136.6Hz,5H),3.76(s,3H),2.74(d,J＝14.3Hz,1H),2.20(s,3H),2.10(d,J＝11.7Hz,1H),1.99–1.60(m,10H),1.52(s,2H),1.41(s,3H),1.35(s,3H),1.25(s,3H),1.09(s,3H),0.95(s,1H),0.80(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 601.4
实施例4：化合物S4的制备
Figure BDA0002102508780000092
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入L-脯氨酸甲酯盐酸盐(37mg，0.22mmol)，三乙胺(31μl，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝40:1)，得46mg红色固体(产率72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(d,J＝7.5Hz,2H),6.53(d,J＝1.2Hz,1H),6.35(d,J＝7.1Hz,1H),4.35–4.28(m,1H),4.00(s,1H),3.64(s,3H),3.21(s,2H),2.94(d,J＝15.2Hz,1H),2.19(s,3H),2.07–1.67(m,12H),1.57(s,3H),1.54–1.45(m,2H),1.40(d,J＝12.0Hz,7H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.97(d,J＝13.7Hz,1H),0.82(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 599.4
实施例5：化合物S5的制备
Figure BDA0002102508780000101
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入L-丙氨酸甲酯盐酸盐(31mg，0.22mmol)，三乙胺(31μl，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1)，得42mg红色固体(产率69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05–6.95(m,2H),6.51(s,1H),6.35(d,J＝7.1Hz,1H),4.68(d,J＝7.2Hz,1H),4.35(p,J＝7.3Hz,1H),3.62(s,3H),2.82(d,J＝13.8Hz,1H),2.21(s,3H),2.10(d,J＝13.3Hz,1H),2.01–1.61(m,9H),1.54(m,3H),1.38(s,3H),1.29(d,J＝7.2Hz,3H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.95(d,J＝13.8Hz,1H),0.77(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 573.4
实施例6：化合物S6的制备
Figure BDA0002102508780000102
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入L-丝氨酸盐酸盐(35mg，0.22mmol)，三乙胺(31μl，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝30:1)，得53mg红色固体(产率87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09–6.99(m,2H),6.47(d,J＝1.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),5.68(s,1H),5.00(s,1H),4.43–4.33(m,1H),3.97–3.69(m,3H),3.57(s,3H),2.79(d,J＝13.7Hz,1H),2.18(s,3H),2.09–1.55(m,10H),1.50(d,J＝10.7Hz,3H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.22(s,3H),1.09(s,3H),0.91(d,J＝13.2Hz,1H),0.71(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 589.4
实施例7：化合物S7的制备
Figure BDA0002102508780000111
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入丝氨醇(20mg，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝15:1)，得39mg红色固体(产率65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝6.8Hz,1H),6.49(s,1H),6.26(d,J＝7.1Hz,1H),5.73(s,1H),5.11(s,1H),3.73–3.41(m,6H),2.80(d,J＝14.9Hz,1H),2.21(s,3H),2.08–1.99(m,1H),1.64(s,2H),1.48(s,7H),1.29(d,J＝2.9Hz,6H),1.16(s,3H),1.05(s,3H),0.91(d,J＝13.4Hz,1H),0.48(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 561.4
实施例8：化合物S8的制备
Figure BDA0002102508780000112
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入三羟甲基氨基甲烷(27mg，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝15:1)，得42mg红色固体(产率66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),6.43–6.35(m,2H),6.25(s,1H),5.63(s,1H),3.30(q,J＝10.7Hz,6H),2.84(d,J＝15.7Hz,1H),2.19(d,J＝9.8Hz,1H),2.10(s,3H),1.99(t,J＝13.9Hz,1H),1.87(d,J＝12.0Hz,1H),1.73–1.42(m,10H),1.39(s,3H),1.25(s,3H),1.22(s,3H),1.07(s,3H),0.87(d,J＝13.7Hz,1H),0.73(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 591.5
实施例9：化合物S9的制备
Figure BDA0002102508780000121
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入(1R,2R,4S)4-氨基-2-(羟甲基)环戊醇(29mg，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝10:1)，得33mg红色固体(产率52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),7.06(d,1H),6.42(s,1H),6.34(s,1H),5.35(s,1H),5.03–3.93(m,5H),3.57(s,2H),2.81(d,J＝14.7Hz,1H),2.18(s,3H),2.11-1.40(m,17H),1.34(s,3H),1.31(s,3H),1.20(s,3H),1.07(s,3H),0.90(d,J＝12.8Hz,1H),0.60(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 601.4
实施例10：化合物S10的制备
Figure BDA0002102508780000122
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入二甘醇胺(23mg，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)，得22mg红色固体(产率36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08–6.96(m,2H),6.54–6.50(s,1H),6.32(d,J＝7.0Hz,1H),5.18(s,1H),4.48(s,1H),3.60(s,2H),3.46(d,J＝5.5Hz,4H),3.23(s,3H),2.85(d,J＝14.4Hz,1H),2.21(s,3H),2.10(dd,J＝13.6,3.8Hz,1H),1.95–1.79(m,3H),1.74(dd,J＝17.9,13.2Hz,2H),1.63–1.44(m,7H),1.38(s,3H),1.36(s,3H),1.22(s,3H),1.08(s,3H),0.93(d,J＝13.4Hz,1H),0.60(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 575.4
实施例11：化合物S11的制备
Figure BDA0002102508780000123
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入D-氨基丙醇(26μL，0.33mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝15:1)，得18mg红色固体(产率32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.50(s,1H),6.35(d,J＝6.9Hz,1H),4.44(s,2H),3.80–3.29(m,4H),2.85(d,J＝14.7Hz,1H),2.21(s,3H),1.99–1.68(m,7H),1.64(d,J＝14.7Hz,3H),1.52(m,2H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),1.01(m,4H),0.71(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 545.4
实施例12：化合物S12的制备
Figure BDA0002102508780000131
将化合物1-1(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，向溶液中加入反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(27mg，0.22mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝15:1)，得42mg红色固体(产率66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.54(d,J＝1.4Hz,1H),6.36(d,J＝7.1Hz,1H),4.48(s,1H),4.41(t,J＝7.3Hz,1H),4.02(s,1H),3.69(s,3H),3.44(dd,J＝9.5,4.9Hz,1H),2.20(s,3H),2.18–1.87(m,7H),1.84–1.77(m,2H),1.72(td,J＝13.1,12.4,5.0Hz,2H),1.64–1.60(m,2H),1.47(s,2H),1.43(s,3H),1.40(s,3H),1.26(s,3H),1.11(s,3H),0.99(d,J＝14.1Hz,1H),0.82(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 615.4
实施例13：化合物S13的制备
Figure BDA0002102508780000132
将化合物1-1(425mg，0.95mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，-15℃下加入三乙胺(198μL，1.42mmol)搅拌五分钟，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(208μL，1.23mmol)，搅拌15分钟，加水淬灭，用水萃取，有机相旋干过柱，得化合物1-2，为黄色固体268mg(产率49％)。
将化合物1-2(234mg，0.4mmol)溶于四氢呋喃(4ml)中，向溶液中加入L-丙氨酸甲酯盐酸盐(169mg，1.21mmol)，三乙胺(168μL，1.21mmol)，50℃搅拌4小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1)，得250mg化合物1-3，为黄色固体(产率91％)。
将化合物1-3(250mg，0.37mmol)溶于甲苯(3ml)中，加入碳酸钾(152mg，1.10mmol)，三氟乙酰胺(124mg，1.10mmol)，Pd2(dba)3(41mg，0.04mmol)，t-Bu-Xphos(94mg，0.22mmol)，80℃，100W反应3小时，硅胶薄层板分离(DCM:MeOH＝50:1)，得1mg红色固体(产率0.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(d,J＝6.9Hz,1H),6.45(d,J＝1.3Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),4.64(d,J＝7.7Hz,1H),4.36(p,J＝7.3Hz,1H),4.11(s,1H),3.63(s,3H),2.78(d,J＝13.5Hz,1H),2.08(s,3H),2.01–1.94(m,1H),1.88(dd,J＝14.0,6.1Hz,2H),1.83–1.72(m,3H),1.64(d,J＝4.5Hz,4H),1.53(d,J＝7.4Hz,3H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H),1.25(s,3H),1.10(s,3H),0.95(d,J＝13.6Hz,1H),0.78(s,3H)。MS(ESI)：[M+Na]+m/z 572.4
实验例1：雷公藤红素(CEL)及其衍生物在分子水平对PRDX1酶抑制活性检测
实验方法：首先将各化合物包括雷公藤红素(CEL)及化合物S1-S13分别与过氧化还原酶PRDX1在37℃共孵育25分钟，然后将20mM HEPES，pH 7.0,5mM EDTA,5μM辅因子蛋白A,2μM辅因子蛋白B,300μM NADPH配成预反应缓冲液转移至96孔检测板中(每孔体积120μL)，后续在检测板中加入孵育了化合物的靶蛋白(蛋白终浓度为200nM，每孔体积为40μl)，最后在体系中加入40μL 200μM过氧化氢，开始酶活反应循环。检测中利用340nm处吸光值检测NADPH的氧化。检测板读值每90秒一个循环，读值至少进行20个循环。读值初始的线性部分用于表征体系中NADPH的消耗速率，该消耗速率可以间接反映过氧化氢的消耗速率。
天然产物CEL及化合物S1-S13的PRDX1酶抑制活性如表1所示。相比于CEL，大部分化合物都显示出增强的活性。
实验例2：细胞水平雷公藤红素及其衍生物对NB4细胞增殖抑制的检测
实验方法：96孔平底板中每孔用50μL 1640+10％FBS培养基种5000个NB4细胞。化合物先用DMSO溶解成20mM母液，后用1640+10％FBS培养基从终浓度10μM向下3倍等比稀释共9个浓度点，每个浓度点设置三个重复。化合物和细胞孵育72小时后用promega公司的cell-titer glo检测每孔细胞个数并用graphpad prism 5.0拟合每个化合物的NB4细胞增殖抑制曲线。
天然产物CEL及化合物S1-S13对NB4细胞增殖抑制活性如表1所示。大部分化合物都具有较强的细胞增殖抑制活性，具有纳摩尔级IC50值。
表1.化合物的Prdx1抑制活性及NB4细胞抑制活性(IC50)
化合物 Prdx1(nM) NB4(nM) 化合物 Prdx1(nM) NB4(nM)
S1 157 82.41 S8 138 484
S2 188 141.1 S9 126 1230
S3 126 74.25 S10 119 154.1
S4 655 59.76 S11 159 140
S5 232 146.5 S12 153 133.2
S6 130 141.8 S13 310 157.2
S7 192 1140 CEL 171 138.6
实验例3：雷公藤红素及其衍生物分子水平对PRDX家族成员酶抑制活性评价(选择性研究)
实验方法：首先将各化合物包括雷公藤红素(CEL)及化合物S1-S13分别与过氧化还原酶PRDX家族成员蛋白PRDX2-PRDX6在37℃共孵育25分钟，然后将20mM HEPES，pH7.0,5mM EDTA,5μM辅因子蛋白A,2μM辅因子蛋白B,300μM NADPH配成预反应缓冲液转移至96孔检测板中(每孔体积120μL)，后续在检测板中加入孵育了化合物的靶蛋白(蛋白终浓度为PRDX2:2μM，PRDX3:0.3μM，PRDX4:0.9μM，PRDX5:0.1μM，PRDX6:10μM，每孔体积为40μL)，最后在体系中加入40μL 200μM过氧化氢，开始酶活反应循环。检测中利用340nm处吸光值检测NADPH的氧化。检测板读值每90秒一个循环，读值至少进行20个循环。读值初始的线性部分用于表征体系中NADPH的消耗速率，该消耗速率可以间接反映过氧化氢的消耗速率。小分子孵育PRDX家族成员蛋白PRDX2-PRDX6设置三个浓度点，分别为30μM,10μM,3μM。
表2中所示数据为各化合物对酶活性抑制的半数浓度值。相对于雷公藤红素，化合物S1-S13对PRDX1-6家族中PRDX1具有较好的选择性。
表2.天然产物CEL及化合物S1-S13对PRDX1-6家族成员酶抑制活性
Figure BDA0002102508780000161
实验例4：雷公藤红素及其衍生物S1、S5和S6等在模型小鼠上的急性毒性研究
实验方法：采用6周龄FVB小鼠，每个化合物给药雌雄各2只。给药前使用高能线性加速辐照仪进行4.5Gy辐射射线照射。每个化合物腹腔注射给药两个浓度，低浓度为5mg/kg，高浓度为10mg/kg。给药一次后观察小鼠体重、存活等情况15天。
生存曲线提示(图1)，化合物S1、S5和S6的急性毒性明显小于雷公藤红素。其中，5mg/kg给药时，化合物S1和S5在15天中，无任何死亡；而雷公藤红素在第六天时，小鼠已经全部死亡。
此外存活至第15天的小鼠体重没有显著的变化(图2)，暗示毒性较小。

Claims (10)

1.一种雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐，所述雷公藤红素衍生物具有如式I所示的结构：
Figure FDA0002102508770000011
其中
X为-O-R1或-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2，或被选自羟基、羟基取代的C1-C3烷基、氨基、卤代C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、醚基、硫醚基、-COORa、酰胺基、-NHC(＝NH)NH2或-NHC(S)NH2；
Y为氧；
Z选自氧或硫；
R3为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2，或被选自羟基、羟基取代的C1-C3烷基、氨基、卤代C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、醚基、硫醚基、-COORa、酰胺、-NHC(＝NH)NH2或-NHC(S)NH2；
R4和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2，或被选自羟基、羟基取代的C1-C3烷基、氨基、卤代C1-C3烷基、羟基取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、醚基、硫醚基、-COORa、酰胺基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2；
或者R4与R5和与其相连的碳一起形成C3-C6环烷基、三元至六元杂环基；
或者，R3与R4和R5之一相连形成取代或未取代的三至六元含N杂环基，所述取代的取代基为选自羟基和C1-C3烷基中的一个、两个或更多个取代基；R4和R5中的另一个定义如上，优选为氢；
R6为-COORa、酰胺基、氨基、卤素、C1-C6烷基，或被选自卤素、羟基、羟基取代的C1-C3烷基、氨基、卤代C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C6烷基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C6烯基、C2-6炔基、醚基、硫醚基、氰基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2，或被选自羟基、羟基取代的C1-C3烷基、氨基、卤代C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C-C6烯基、C2-C6炔基、醚基、硫醚基、-COORa、酰胺基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2；
Ra为C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
X为-O-R1或-NR1R2，R1和R2各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、三至六元杂环烷基、卤代C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、酰胺基、-COORa；
R3为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、卤代C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、酰胺基、-COORa；
R4和R5各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2，或被选自羟基、羟基取代的C1-C3烷基、氨基、卤代C1-C3烷基、羟基取代的C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、-COORa、酰胺基、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基、C6-C10芳基、卤素中的一个、两个或更多个取代基取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、醚基、硫醚基、-COORa、酰胺基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2；
或者R4与R5和与其相连的碳一起形成C3-C6环烷基、三元至六元杂环基；
或者，R3与R4和R5之一相连形成取代或未取代的三至六元含N杂环基，所述取代的取代基为选自羟基和C1-C3烷基中的一个、两个或更多个取代基；R4和R5中的另一个定义如上；
R6为-COORa、酰胺基、氨基、卤素；
R7、R8和R9各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、三元至六元杂环烷基、卤代C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-3炔基、氰基、酰胺基、-COORa；
Ra为C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
X为-O-R1或-NR1R2，其中R1和R2各自独立地为氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基；和/或
Z为氧；和/或
R7、R8和R9为氢。
4.根据权利要求1所述的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐，其选自如下化合物：
Figure FDA0002102508770000031
Figure FDA0002102508770000041
5.一种制备权利要求1-4中任一项所述的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤：
Figure FDA0002102508770000042
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y、Z的定义如相应权利要求中所述，
步骤1：使式1所示化合物发生curtius重排反应生成式2所示化合物；以及
步骤2：使式2所示化合物与式3所示化合物发生偶联反应生成式I所示化合物。
6.一种药物组合物，其包含选自根据权利要求1至4中任一项所述的雷公藤红素衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的雷公藤红素衍生物和其药学上可接受的盐在制备过氧化物酶1抑制剂或者用于预防或治疗与过氧化物酶1相关的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述与过氧化物酶1相关的疾病指的是与肿瘤生长与转移相关的疾病。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述与过氧化物酶1相关的疾病包括炎症、癌症、肥胖症、糖尿病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述肿瘤包括白血病、直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤。
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