CN113831293A - 一种氨基甲酸酯化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种氨基甲酸酯化合物的制备方法。该方法包括以下步骤：式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、三光气在有机溶剂中于碱催化剂存在的条件下进行反应，得到式Ⅲ所示化合物。本发明的氨基甲酸酯化合物的制备方法，合成路线短，为该种小分子化合物的日后量产以及工业化应用创造了良好条件。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种氨基甲酸酯化合物的制备方法。
背景技术
维生素K在血液正常凝固中发挥重要作用，主要用于防止新生婴儿出血疾病、预防内出血以及维生素K拮抗剂的解毒剂。维生素K通过调节一些凝血因子(如凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ等)的翻译后修饰参与凝血(如图1所示)。维生素K依赖性凝血因子的Gla结构域的谷氨酸残基γ羧基化修饰是其发挥凝血功能的必要条件。维生素K在这一翻译后修饰过程中发挥核心作用，并以三种形式在体内循环，分别是维生素K环氧化物(KO)、维生素K(K)和二氢维生素K(KH2)。
目前已知两个酶在维生素K循环中发挥作用。其中维生素K依赖性γ-谷氨酰羧化酶(VKGC)利用KH2为辅因子，对维生素K依赖性凝血因子的Gla结构域的谷氨酸残基进行γ羧基化修饰，同时把KH2转化成KO。为了使VKGC的催化反应可以持续进行，KO必须被还原成KH2，而这一反应主要是由具有KO还原酶活性和K还原酶活性的维生素K环氧化物还原酶(VKOR)催化的。VKOR催化KO到K，以及K到KH2，使维生素K可以循环利用。研究表明，VKOR是临床抗凝血药物华法林(warfarin)的特异性作用靶点，华法林通过抑制VKOR的活性，使KO不能转化为K和KH2，从而阻断了维生素K循环，进而抑制凝血因子Gla结构域的谷氨酸残基的γ羧基化修饰，达到抗凝血的目的。此外，杀鼠药溴敌隆也是特异性靶向VKOR的抑制剂。
申请人的前期研究(CN111239386A、CN111825620A)证明了一种氨基甲酸酯化合物(HF13141-H5)对VGKC的活性具有抑制作用，目前针对该小分子化合物HF13141-H5尚无合成方法的报道，仅国外公司出售少量供实验专用，这大大限制了该物质在后期的药物用途。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨基甲酸酯化合物的制备方法，采用一种精简路线合成目标化合物。
为实现上述目的，本发明的氨基甲酸酯化合物的制备方法的技术方案是：
一种氨基甲酸酯化合物的制备方法，包括以下步骤：式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、三光气在有机溶剂中于碱催化剂存在的条件下进行反应，得到式Ⅲ所示化合物；
式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物分别为：
本发明的氨基甲酸酯化合物的制备方法，合成路线短，为该种小分子化合物的日后量产以及工业化应用创造了良好条件。
优选的，式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、三光气的摩尔比为1:1:0.4-1:1:1。更优选地，三光气分批次加入，批次之间间隔15-30min。
优选的，所述碱催化剂为三乙胺。更优选的，式Ⅰ所示化合物、三乙胺的摩尔比为1:2-1:4。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷。更优选的，每100ml二氯甲烷对应式Ⅰ所示化合物的用量为8～9mmol。
优选的，所述反应的温度为室温，反应时间为10-16h。
优选的，所述反应包括：先将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物和碱催化剂溶于有机溶剂中，冷却到0℃，然后分批加入三光气，在室温下搅拌反应。
优选的，式Ⅰ所示化合物的合成包括以下步骤：羟基乙基肼、邻羧基苯甲醛进行成环反应，得到式Ⅰ所示化合物。
更优选的，所述成环反应的温度为120-130℃，时间为1-3h。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备得到化合物的H-NMR图；
图2为本发明实施例1所制备得到化合物的C-NMR图；
图3为本发明实施例1所制备得到化合物的LCMS图一；
图4为本发明实施例1所制备得到化合物的LCMS图二；
图5为本发明实施例1所制备得到化合物(NEW)与之前购买化合物(OLD)的抑制效率对比。
具体实施方式
本发明主要提供一种γ-谷氨酰羧化酶(VKGC)的小分子抑制剂(命名为HF13141-H5)，其合成路线如下：
下面结合附图和具体实施例对本发明的实施方式作进一步说明。
一、本发明的氨基甲酸酯化合物的制备方法的具体实施例
实施例1
本实施例的氨基甲酸酯化合物的制备方法，参见以上合成路线，包括以下步骤：
(1)将化合物2(1.52g,20mmol)和化合物1(3.15g,21mmol)加入到100ml圆底烧瓶，加热到125度反应两个小时，冷却到室温，固体用乙醇洗2遍，过滤后得到1.6g化合物3。
(2)将化合物3(1.6g，8.4mmol)，化合物4(1.7g，8.4mmol)和三乙胺(2.5g，25.2mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，冷却到0度，分批加入三光气(1.2g,4.2mmol)，每次添加0.4g，每批间隔20min，使其充分反应，室温下搅拌过夜。反应完毕后，使用制备液相色谱对目标化合物进行提纯，色谱柱采用C18层析柱，流动相为乙腈和水，并添加0.1％TFA，流速20ml/min，洗脱梯度为乙腈/水＝5～60％，最终得到产品900mg(收率：26％)，白色固体。
实施例2
本实验例的氨基甲酸酯化合物的制备方法，与实施例1的区别仅在于：加入三光气的总量为0.12g，即先加0.04g三光气，搅拌20分钟，再加剩余的0.08g三光气，室温下搅拌过夜。最终得到产品12mg(收率：0.35％)，白色固体。实验结果对比说明三光气的加入量对于产物的最终收率有较大影响。
实施例3
本实验例的氨基甲酸酯化合物的制备方法，与实施例1的区别仅在于：步骤(2)不再使用三光气及三乙胺反应，而是采用lossen重排的方法。即步骤(2)：将化合物4(0.57g，2.8mmol)溶于4ml乙腈中，加入N,N’-羰基二咪唑CDI(1.1g，6.7mmol)，得到的溶液室温下搅拌30min，然后加热到60℃，待完全反应后，停止加热，加入化合物3(1.6g，8.4mmol)，继续搅拌过夜。反应完成后使用饱和氯化铵溶液洗涤两遍，再依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤两遍。有机相使用硫酸钠干燥，真空抽提浓缩得到反应产物，但经检测并非目标产物(target)。说明lossen重排的方法无法制备出HF13141-H5目标化合物。
二、实验例
实验例1目标化合物表征
(1)NMR检测
使用Bruker AVANCE NEO核磁共振(NMR)波谱仪对目标化合物进行NMR测试，结果如图1(H-NMR)和图2(C-NMR)所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.39-4.45(m,2H),4.47-4.53(m,2H),5.02(s,2H),6.90(d,J＝8Hz,2H),7.22-7.40(m,7H),7.84-7.92(m,1H),7.95(d,J＝4Hz,2H),8.27(d,J＝8Hz,1H),8.46(s,1H),9.44(s,1H).
13C NMR(100MHz DMSO):δ50.05,61.77,69.83,115.35,120.18,126.28,127.31,127.49,128.12,128.21,128.85,129.83,132.56,132.75,134.07,137.68,138.55,153.84,154.28,159.18.
(2)LCMS检测
本实验例采用岛津三重四极杆液质谱联用仪LCMS-8050对实施例1的目标化合物进行LCMS检测，结果如图3～图4所示。检测结果为:MS(ESI)m/z calcd for C24H21N3O4[M+H]+416.1,found:416.2.
由图1～4可知，采用实施例的方法成功合成了目标化合物。
实验例2功能实验
在对比本发明合成的化合物(New)以及购买的化合物(old)抑制γ-谷氨酰羧化酶(VKGC)活性的IC50，结果如图5所示，在293Trex-F9-Met细胞中，本发明合成的目标化合物可以很好的抑制VKGC的活性，且与购买的化合物抑制效果基本一致。
由图5可知，两者的抑制率基本一致，证明了本发明合成化合物能够实现预期的生物功能。
Claims (10)
1.一种氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、三光气在有机溶剂中于碱催化剂存在的条件下进行反应，得到式Ⅲ所示化合物；
式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物分别为：
2.如权利要求1所述的氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、三光气的摩尔比为1:1:0.4-1:1:1。
3.如权利要求1所述的氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述碱催化剂为三乙胺。
4.如权利要求3所述的氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅰ所示化合物、三乙胺的摩尔比为1:2-1:4。
5.如权利要求1所述的氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求5所述的氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，每100ml二氯甲烷对应式Ⅰ所示化合物的用量为8～9mmol。
7.如权利要求1所述的氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为室温，反应时间为10-16h。
8.如权利要求1～7中任一项所述的氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述反应包括：先将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物和碱催化剂溶于有机溶剂中，冷却到0℃，然后分批加入三光气，在室温下搅拌反应。
9.如权利要求1～7中任一项所述的氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅰ所示化合物的合成包括以下步骤：羟基乙基肼、邻羧基苯甲醛进行成环反应，得到式Ⅰ所示化合物。
10.如权利要求9所述的氨基甲酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述成环反应的温度为120-130℃，时间为1-3h。
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| US20160304476A1 (en) * | 2013-12-20 | 2016-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE |
| CN111356680A (zh) * | 2017-07-31 | 2020-06-30 | 诺瑟拉有限公司 | Nlrp3炎性体的选择性抑制剂 |
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-
2021
- 2021-11-08 CN CN202111314909.0A patent/CN113831293A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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| US20160304476A1 (en) * | 2013-12-20 | 2016-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE |
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