CN113825744A - 用于制备杀真菌活性嗜球果伞素化合物及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于使用1,5,7‑三氮杂双环[4.4.0]癸‑5‑烯或其盐或其衍生物作为催化剂来制备式(I)的嗜球果伞素化合物及其中间体的方法。本发明以高收率和高纯度提供式(I)的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备由式(I)表示的杀真菌活性嗜球果伞素化合物的方法。本发明还涉及用于制备可用于制备所述嗜球果伞素化合物的中间体的方法，
背景技术
嗜球果伞素是广谱杀菌剂，是叶面施用和种子处理中广泛使用的杀虫剂。由于它们的广谱活性特征，嗜球果伞素是一类重要的杀真菌剂。这类化合物中值得注意的是嘧菌酯、肟菌酯、氟嘧菌酯和啶氧菌酯。
EP 382375公开了可用作杀真菌剂的丙烯酸的各种衍生物，包括嘧菌酯。该专利还公开了用于制备嘧菌酯及其中间体的方法。
US6103717公开了卤代嘧啶化合物、它们的制备方法以及它们作为杀虫剂的用途。
嗜球果伞素杀真菌剂化合物的常规制备方法包括多步方法。在初始合成阶段中形成杂质可导致一系列副反应。此外，最终产品将需要复杂的分离工序。因此，需要开发出一种用于以良好的收率和高纯度制备嗜球果伞素杀真菌剂的经济且商业上可行的方法。
因此，本发明提供了一种用于使用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物化合物作为催化剂来制备式(I)的嗜球果伞素化合物及其中间体的方法，该方法提供高收率并且基本上不含杂质的期望化合物。
发明目的
本发明的目的是提供一种用于制备式(I)的嗜球果伞素化合物的方法。
本发明的另一目的是提供一种用于制备可用于制备式(I)的化合物的中间体化合物的方法。
本发明的另一目的是提供用于制备式(I)的嗜球果伞素化合物的方法，该方法是经济且对环境友好的。
本发明的另一目的是提供用于制备可用于制备式(I)的嗜球果伞素化合物的中间体的方法，该方法是简单且商业上可行的。
本发明的另一目的是提供用于以高收率和高纯度制备用于制备式(I)的嗜球果伞素化合物的中间体的方法。
本发明的另一目的是使用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生化合物作为催化剂来制备式(I)的嗜球果伞素化合物及其中间体。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种用于使用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、其盐、或其衍生物作为催化剂来制备式(I)的嗜球果伞素化合物的方法，
其中R选自卤素和腈；
X1选自氢和卤素；
Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应；
其中，
R选自卤素和腈；
X1和X2中的每一者独立地选自氢和卤素，并且
Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(II)的中间体化合物的方法，该方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应；
其中，
X1、X2和X3中的每一者独立地选自氢和卤素；
M选自氢或碱金属；
Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法
包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(VI)的化合物与式(IV)的化合物反应；
其中，R选自卤素和腈；
每个X1和X2独立地选自氢和卤素；
M选自氢或碱金属；
Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(VI)的中间体化合物的方法，该方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(III)的化合物反应；
其中，R选自卤素和腈；
X1、X2和X3中的每一者独立地选自氢和卤素。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(i)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应以获得式(II)的化合物；
(ii)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(I)的化合物；
其中，R、X1、X2、X3、M和Q具有与上文所定义相同的含义。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法
包括：
(i)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(VI)的化合物；
(ii)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使(VI)的化合物与式(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物；
其中，R选自卤素或腈，X1、X2、X3和Q具有与上文相同的含义。
在另一方面，本发明提供了一种用于使用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂来制备嘧菌酯及其中间体的方法。
在另一方面，本发明提供了一种用于使用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或衍生物作为催化剂来制备氟嘧菌酯及其中间体的方法。
在另一方面，本发明的方法提供了一种高收率并且基本上不含杂质的式(I)的嗜球果伞素化合物。
在另一方面，根据本发明的方法制备的式(I)的嗜球果伞素化合物具有大于95％、优选大于98％的纯度。
根据本发明的方法提供了高纯度式(I)的嗜球果伞素化合物，这些嗜球果伞素化合物基本上不含杂质；具体地具有低于0.15重量％的二聚体杂质。
根据本发明方法的方法为嗜球果伞素化合物提供式(II)和式(VI)的中间体，这些嗜球果伞素化合物基本上不含杂质，具体地具有低于0.15重量％的二聚体杂质。
具体实施方式
出于以下详细描述的目的，应当理解，除非明确相反地指明，否则本发明可采取各种替代变型和步骤顺序。此外，除了在任何操作示例中或另外指示之外，表示例如在说明书中使用的材料/成分的量的所有数字在所有情况下均应理解为由术语“约”来修饰。术语“约”应解释为意指“大约”或“相当接近”以及由此产生的任何统计学上不显著的变化。
因此，在详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于当然可变化的特定举例说明的系统或工艺参数。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述本发明的特定实施方案的目的，而无意以任何方式限制本发明的范围。在本说明书中任何地方使用的示例(包括本文讨论的任何术语的示例)仅是例示性的，绝不限制本发明或任何举例说明的术语的范围和含义。同样，本发明不限于本说明书中给出的各种实施方案。
必须注意，如本说明书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非内容中另有明确规定。术语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些益处的本发明的实施方案。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”、“涉及”等应理解为开放式的，即意指包括但不限于。
如本文所用，卤素包括氯、溴、碘和氟。
如本文所用，碱金属包括锂、钠、钾等。
本发明提供了一种以良好的收率和高纯度制备式(I)的化合物的有效且经济的方法。用于本发明方法中的催化剂有利于反应物完全转化成所需产物，并且同时减少不需要的副产物/杂质的形成。
本发明的发明人已令人惊讶地发现，基本上不含某些杂质的式(I)的嗜球果伞素化合物可使用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TABD)或其盐或其衍生物作为催化剂以优异的收率制备。
下文详细描述了本发明的实施方案。
根据本发明，提供了一种用于制备式(I)的嗜球果伞素化合物和可用于制备式(I)的化合物的中间体化合物的方法，该方法在商业上可行并且对于大规模生产有效。
因此，提供了一种用于制备式(II)和(VI)的化合物的中间体以制备式(I)的嗜球果伞素化合物的方法，其中该方法使用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂来进行。
在一个方面，本发明提供了一种用于使用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂来制备式(I)的嗜球果伞素化合物的方法。
其中R选自卤素和腈；
X1选自氢和卤素；卤素为氯、溴、碘或氟。
Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
根据本发明，1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯包括其盐及其衍生物化合物。优选地，1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯包括由式(VII)、式(VIIa)、式(VIIb)和式(VIIc)表示的化合物。
其中，
R1选自氢、羟基、C1-C20烃基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基或卤素；
其中，
C1-C20烃基是未取代的或取代的，其中取代基独立地选自直链烃基、环状烃基、饱和烃基和不饱和烃基。饱和烃基可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基中的任一者，并且不饱和烃基可以是例如丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基中的任一者，
C1-C6烷基氨基是未取代的或者单取代或二取代的，例如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基，并且
卤素为氯、溴、碘或氟。
在一个方面，1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯包括其盐。
1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯的盐包括无机盐和有机盐。无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。有机盐包括甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐和草酸盐。
在一个实施方案中，催化剂1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物化合物以约0.01mol％至约50mol％的量使用。
在一个实施方案中，催化剂1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物以约0.01mol％至约20mol％的量使用。
在一个优选的实施方案中，催化剂1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物以约0.1mol％至约5mol％的量使用。
在另一方面，用于制备式(I)的化合物的方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应；
其中，
R选自卤素和腈；
X1和X2中的每一者独立地选自氢和卤素；并且Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
在一个实施方案中，该方法在约0℃至150℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约30℃至120℃范围内的温度下进行。
在优选实施方案中，该方法在约50℃至120℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至100℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至70℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法进行约2小时至10小时的时间段。
在一个实施方案中，该方法进行约5小时至8小时的时间段。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(II)的中间体化合物的方法，该方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应；
其中，
X1、X2和X3中的每一者独立地选自氢和卤素；
M选自氢或碱金属；
Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
在一个实施方案中，该方法在约0℃至150℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约30℃至120℃范围内的温度下进行。
在优选实施方案中，该方法在约50℃至120℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至100℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至70℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法进行约4小时至20小时的时间段。
在一个实施方案中，该方法进行约5小时至10小时的时间段。
在一个实施方案中，该方法进行约5小时至8小时的时间段。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(i)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应以获得式(II)的化合物；
(ii)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或衍生物作为催化剂的情况下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(I)的化合物；
(iii)任选地分离式(I)的化合物，
其中，R、X1、X2、X3、M和Q具有与上文所定义相同的含义。
在一个实施方案中，该方法在约0℃至150℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约30℃至120℃范围内的温度下进行。
在优选实施方案中，该方法在约50℃至120℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至100℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至70℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法进行约2小时至30小时的时间段。
在一个实施方案中，该方法进行约2小时至20小时的时间段。
在一个实施方案中，该方法进行约5小时至10小时的时间段。
在一个实施方案中，该方法进行约5小时至8小时的时间段。
在一个实施方案中，式(IV)的化合物由式(VIII)的化合物制备，其中A选自羰基和杂取代的烯烃，并且B选自羰基和烯烃。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使(VI)的化合物与式(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物；
其中，R选自卤素或腈，X1、X2、X3和Q具有与上文相同的含义。
在一个实施方案中，该方法在约0℃至150℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约30℃至120℃范围内的温度下进行。
在优选实施方案中，该方法在约50℃至120℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至100℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至70℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法进行约1小时至12小时的时间段。
在一个实施方案中，该方法进行约5小时至10小时的时间段。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(VI)的中间体化合物的方法，该方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(III)的化合物反应；
其中，R选自卤素和腈；
X1、X2和X3中的每一者独立地选自氢和卤素。
在一个实施方案中，该方法在约0℃至150℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约30℃至120℃范围内的温度下进行。
在优选实施方案中，该方法在约50℃至120℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至100℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至70℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法进行约1小时至12小时的时间段。
在一个实施方案中，该方法进行约5小时至10小时的时间段。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法
包括：
(i)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(VI)的化合物；
(ii)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使(VI)的化合物与式(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物；
(iv)任选地分离式(I)的化合物；
其中，R选自卤素或腈，X1、X2、X3和Q具有与上文相同的含义。
在一个实施方案中，该方法在约0℃至150℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约30℃至120℃范围内的温度下进行。
在优选实施方案中，该方法在约50℃至120℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至100℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法在约50℃至70℃范围内的温度下进行。
在一个实施方案中，该方法进行约3小时至24小时的时间段。
在一个实施方案中，该方法进行约5小时至10小时的时间段。
在一个实施方案中，式(I)的化合物涵盖嘧菌酯。
在另一方面，本发明提供了一种用于使用1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂来制备嘧菌酯及其中间体的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的嗜球果伞素化合物的方法，其中X1为氢，R为-CN，并且Q为由式(Ia)表示的(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团。式(Ia)的化合物被称为嘧菌酯。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(Ia)的化合物及其中间体的方法。
因此，整个方法在技术上优于常规方法，本发明方法是一种用于制备嗜球果伞素化合物(例如嘧菌酯、氟嘧菌酯等)及其中间体的有效且可行的方法，从而以高收率和高纯度提供产物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物涵盖氟嘧菌酯。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中X1为氟且R为氯，并且Q为由式(Ib)表示的(E)-5,6-二氢-l,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺基团。式(Ib)的化合物被称为氟嘧菌酯。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(Ib)的化合物及其中间体的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了可用于制备式(Ia)和(Ib)的化合物的式(II)的关键中间体化合物。
因此，提供了一种由以下方法制备的式(Ia)的化合物：该方法经由在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下制备的式(II)的中间体化合物进行。
因此，提供了一种由以下方法制备的式(Ib)的化合物：该方法经由在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下制备的式(II)的中间体化合物进行。
在一个实施方案中，将其中X1为氢、X2为氯且Q为由式(IIa)表示的2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(II)的化合物的关键中间体用于制备式(Ia)的化合物。
在另一个实施方案中，用于制备式(Ia)的化合物的方法经由式(IIa)的化合物在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下进行。
在另一个实施方案中，将其中X1为氢、X2为氯且Q为由式(IIb)表示的2-(3,3-二甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(II)的化合物的关键中间体用于制备式(Ia)的化合物。
在另一个实施方案中，用于制备式(Ia)的化合物的方法经由式(IIb)的化合物在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下进行。
在另一个实施方案中，用于制备式(Ia)的化合物的方法经由式(IIa)的化合物和式(IIb)的化合物的混合物进行。
就本发明而言，可以通过已知的方法将式(IIb)的化合物转化成式(IIa)的化合物。
在一个实施方案中，其中X1为氟、X2为氯且Q为由式(IIc)表示的(E)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺的式(II)的化合物的关键中间体用于制备式(Ib)的化合物。
在另一个实施方案中，用于制备式(Ib)的化合物的方法经由式(IIc)的化合物在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下进行。
在一个实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法涉及式(III)的化合物(其中R为-CN时，其由式(IIIa)表示)。
在另一个实施方案中，用于制备式(Ia)的化合物的方法包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(IIa)的化合物与式(IIIa)的化合物反应。
在一个实施方案中，用于制备式(I)的化合物的方法涉及式(III)的化合物(其中当R为氯时，其由式(IIIb)表示)。
在另一个实施方案中，用于制备式(Ib)的化合物的方法包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(IIc)的化合物与式(IIIb)的化合物反应。
在一个实施方案中，本发明的方法涉及式(IV)的化合物，其中Q为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团并且M为钠，如由式(IVa)表示。
在另一个实施方案中，其中Q为2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团并且M为钠的式(IV)的化合物由式(IVb)表示。
在另一个实施方案中，根据本发明的方法使用式(IVa)的化合物和式(IVb)的化合物的混合物进行。
在一个实施方案中，式(IV)的化合物由式(VIII)的化合物在原位反应中制备。
通常，其中A选自羰基和杂取代的烯烃并且B选自羰基和烯烃的式(VIII)的化合物被称为式(VIIIa)的化合物。
优选地，式(IVa)的化合物和式(IVb)的化合物可由式(VIIIa)的3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮原位制备。
在另一个实施方案中，式(IV)的化合物用于该方法中，其中Q为(E)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺基团并且M为氢，如由式(IVc)表示。
通常，式(IVc)的化合物由式(VIIIb)的化合物通过文献例如EP688769中已知的方法制备。
在一个实施方案中，式(V)的化合物(其中X1为氢，X2和X3为氯)由式(Va)表示。
在另一个实施方案中，式(V)的化合物(其中X1为氟，并且X2和X3为氯)由式(Vb)表示。
在一个实施方案中，用于制备式(Ia)的化合物的方法包括
(a)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(IVa)的化合物与式(Va)的化合物反应以得到式(IIa)的化合物，以及
(b)将式(IIa)的化合物转化成式(Ia)的化合物。
将式(IIa)的化合物转化成式(Ia)的化合物的方法包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(IIa)的化合物与式(IIIa)的化合物反应。
通常，用于制备式(Ia)的化合物的方法包括两个步骤：
1)用于制备式(IIa)的化合物的过程，以及
2)将式(IIa)的化合物转化成式(Ia)的化合物。
在一个优选的实施方案中，用于制备式(Ia)的化合物的方法包括
1)在存在催化量的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯和合适的碱的情况下，使4,6-二氯嘧啶与3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮反应；
2)任选地从反应混合物中分离产物；
3)任选地通过使用合适的溶剂结晶来纯化该化合物，以获得纯的(2E)-2-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IIa)；以及
4)将纯的(2E)-2-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IIa)转化成式(Ia)的化合物。
根据本发明制备的化合物(2E)-2-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IIa)具有约97.5％的高纯度，以及降低(即低于1％)的二聚体含量。将由此获得的式(IIa)的化合物用于制备式(Ia)的化合物。通常，用于制备式(IIa)的化合物的方法包括4,6-二氯嘧啶与3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯的情况下的反应。
该反应在溶剂(例如甲酸甲酯)和合适的碱(例如甲醇钠)中进行。
将反应物料在约50℃至80℃的温度下搅拌。
由此获得的产物为(IIb)或者(IIa)和(IIb)的混合物，并且它被转化成式(IIa)的化合物，即(2E)-2-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IIa)。
具有约97％至99％的高纯度和降低(即低于1％)的二聚体含量的式(IIa)的化合物用于制备式(Ia)的化合物。
在另一个优选的实施方案中，用于制备嘧菌酯(Ia)的方法包括在存在催化量的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯的情况下，在存在合适的碱(例如碳酸钾)和溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))的情况下，使(2E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IIa)与2-氰基苯酚反应。
反应在约50℃至100℃的温度下进行。
任选地，由此获得的化合物从选自醇(例如甲醇)和水的溶剂结晶以获得嘧菌酯。
根据本发明制备的嘧菌酯具有至少98.9％的高纯度和降低(优选0.5％，更优选0.2％)的二聚体杂质含量。
在另一个实施方案中，用于制备式(Ia)的化合物的方法包括
(a)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(IVb)的化合物与式(Va)的化合物反应以得到式(IIb)的化合物，以及
(b)将式(IIb)的化合物转化成式(Ia)的化合物。
通常，将式(IIb)的化合物原位转化成式(IIa)的化合物以制备式(Ia)的化合物。
将式(IIb)的化合物转化成式(Ia)的化合物的方法包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(IIa)的化合物与式(IIIb)的化合物反应。
在另一个实施方案中，根据本发明的方法提供式(IIa)的化合物和式(IIb)的化合物的混合物。
就本发明而言，可以通过已知的方法将式(IIb)的化合物转化成式(IIa)的化合物。
在另一个实施方案中，提供了一种用于制备式(Ib)的化合物的方法。
通常，用于制备式(Ib)的化合物的方法包括两个步骤：
1)用于制备式(IIc)的化合物的过程，以及
2)将式(IIc)的化合物转化成式(Ib)的化合物。
在一个优选的实施方案中，用于制备式(Ib)的化合物的方法包括
1)在存在催化量的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯和合适碱的情况下，使4,6-二氯-5-氟嘧啶与(E)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-(2-羟基苯基)甲酮-0-甲基肟反应；
2)任选地从反应混合物中分离产物；
3)任选地通过使用合适的溶剂结晶来纯化该化合物以获得纯[2-[(6-氯-5-氟-4-嘧啶基)氧基]苯基](5,6-二氢-l,4,2-二噁嗪-3-基)-甲酮-O-甲基肟(E)；
4)将[2-[(6-氯-5-氟-4-嘧啶基)氧基]苯基](5,6-二氢-l,4,2-二噁嗪-3-基)-甲酮-O-甲基肟(E)(IIc)转化成式(Ib)的化合物。
根据本发明制备的[2-[(6-氯-5-氟-4-嘧啶基)氧基]苯基](5,6-二氢-l,4,2-二噁嗪-3-基)-甲酮-O-甲基肟(E)(IIc)具有约97％至99％的高纯度和降低(即低于1％)的二聚体含量。将由此获得的式(IIc)的化合物用于制备式(Ib)的化合物。
将式(IIc)的化合物转化成式(Ib)的化合物的方法包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(IIc)的化合物与式(IIIb)的化合物反应。
另选地，式(I)的化合物由式(VI)的中间体化合物制备。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(VI)的化合物与式(IV)的化合物反应；
其中，R选自卤素和腈；
X1和X2中的每一者独立地选自氢和卤素；
M选自氢或碱金属；
Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
在一个实施方案中，根据本发明的方法使用式(VI)的化合物进行，其中R为-CN，X1为氢，并且X2为氯，如由式(VIa)表示。
在一个实施方案中，根据本发明的方法使用式(VI)的化合物进行，其中R为氯，X1为氟并且X2为氯，如由式(VIb)表示。
式(Ia)的化合物使用式(VIa)和(IVa)/(IVb)的化合物或这两种化合物的混合物，在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下制备。
因此，也提供了一种由以下方法制备的式(Ib)的化合物：该方法经由在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下制备的式(VIb)的中间体化合物进行。
在一个实施方案中，式(IV)的化合物由式(VIII)的化合物制备，其中A选自羰基和杂取代的烯烃，并且B选自羰基和烯烃。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(VI)的中间体化合物的方法，该方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(III)的化合物反应；
其中，R选自卤素和腈；
X1、X2和X3中的每一者独立地选自氢和卤素；
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法
包括：
(iii)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(VI)的化合物；
(iv)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使(VI)的化合物与式(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物；
其中，R选自卤素或腈，X1、X2、X3和Q具有与上文相同的含义。
在一个实施方案中，用于制备式(Ia)的化合物的方法包括
(a)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(Va)的化合物与式(IIIa)的化合物反应以得到式(VIa)的化合物，以及
(b)将式(VIa)的化合物转化成式(Ia)的化合物。
将式(VIa)的化合物转化成式(Ia)的化合物的方法包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(VIa)的化合物与式(IVa)的化合物反应。
在另一个实施方案中，式(Ib)的化合物使用式(VIb)和(IVc)的化合物，在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下制备。
在一个实施方案中，用于制备式(Ib)的化合物的方法包括
(a)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(Vb)的化合物与式(IIIb)的化合物反应以得到式(VIb)的化合物，以及
(b)将式(VIb)的化合物转化成式(Ib)的化合物。
将式(VIb)的化合物转化成式(Ib)的化合物的方法包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(VIb)的化合物与式(IVc)的化合物反应。
通常，用于制备氟嘧菌酯(Ib)的方法包括两个步骤：
1)用于制备式(VIb)的化合物的过程，以及
2)将式(VIb)的化合物转化成式(Ib)的化合物。
在一个优选的实施方案中，用于制备式(Ib)的化合物的方法包括
a)在存在催化量的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物的情况下，用氯酚处理4,6-二氯-5-氟嘧啶以获得化合物(VIb)；
b)任选地分离纯化合物(VIb)；以及
c)将化合物(VIb)转化成(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮-O-甲基肟。
在另一个优选的实施方案中，用于制备式(Ib)的化合物的方法包括
a)在存在催化量的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物的情况下，用氯酚处理4,6-二氯-5-氟嘧啶以获得化合物4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(VIb)；
b)任选地分离纯化合物(VIb)；
c)在存在催化量的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物的情况下用(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟基苯基)甲酮-0-甲基肟(IVc)处理式(VIb)的化合物，以得到(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮-O-甲基肟；
d)任选地分离产物；以及
e)任选地通过结晶纯化产物，以获得纯产物。
在一个优选的实施方案中，用于制备氟嘧菌酯(Ib)的方法包括在存在催化量的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物的情况下，并且在合适的溶剂中用4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶处理(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)-(2-羟基苯基)甲酮-0-甲基肟，以得到(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮-O-甲基肟(氟嘧菌酯)。
优选地，用于制备氟嘧菌酯的方法包括在合适的溶剂(例如甲基异丁基酮)中加热(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟基苯基)甲酮-O-甲基肟、碳酸钾和催化量的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯的混合物。
在约50-75℃的合适温度下加热该混合物。
将4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶在合适溶剂(例如甲基异丁基酮)中的溶液添加到上述混合物中。
反应在约75℃至80℃的温度下进行。
获得的产物为(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮-O-甲基肟(Ib)。
可使用合适的溶剂(例如醇)使由此获得的产物结晶以获得纯产物。
因此，提供了一种由以下方法制备的式(Ib)的化合物：该方法经由在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下制备的式(VIb)的中间体化合物进行。
根据本发明由此获得的氟嘧菌酯具有至少98.7％的高纯度和降低(优选0.9％)的二聚体杂质含量。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法
包括：
在存在碱和1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(VI)的化合物与式(VIIIa)的化合物反应，
其中，R选自卤素和腈；
X1选自氢和卤素，X2为卤素；
Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
在一个实施方案中，优选的碱为甲醇钠。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(VI)的化合物的方法，该方法
包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(III)的化合物反应，
其中，R、X1、X2和X3具有与上文所定义相同的含义。
在一个实施方案中，根据本发明的方法提供了一种式(VI)的化合物，其中R为-CN，X1为氢并且X2为氯，如由式(VIa)表示。
在另一个实施方案中，根据本发明的方法提供了一种式(VI)的化合物，其中R为氯，X1为氟并且X2为氯，如由式(VIb)表示。
在一个实施方案中，根据本发明的方法使用式(V)的化合物进行，其中X1为氢，X2和X3为氯，如由式(Va)表示。
在另一个实施方案中，根据本发明的方法使用式(V)的化合物进行，其中X1为氟，并且X2和X3为氯，如由式(Vb)表示。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法
包括：
(i)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(VI)的化合物，以及
(ii)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使
(VI)的化合物与式(IV)的化合物反应，以获得式(I)的化合物，其中，R选自卤素和腈，M为氢或碱金属，X1、X2、X3和Q具有与上文相同的含义。
在一个实施方案中，该方法的步骤(i)和步骤(ii)以连续或逐步的方式进行。
在另一个实施方案中，步骤(ii)反应可以在分离或不分离步骤(i)产物的情况下进行。
在一个实施方案中，根据本发明的方法可以在存在选自无机碱(诸如金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或醇盐)或者有机碱(诸如脂族胺或芳族胺)的合适碱的情况下进行。无机碱的金属可以是碱金属或碱土金属，例如诸如锂、钠、钾等的碱金属；以及例如诸如镁、钙、锶、钡等的碱土金属。
在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在存在碳酸盐或碳酸氢盐作为碱的情况下进行。
在一个实施方案中，本发明在存在甲醇钠的情况下进行。
在一个实施方案中，根据本发明的反应在选自以下项的合适溶剂中进行：脂族、脂环族和芳族烃，诸如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯；卤代烃，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、三氯乙烷；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯；醚，诸如乙醚、二甲醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷；酮，诸如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮和环己酮；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的反应在二甲基甲酰胺中进行。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的反应在甲基异丁基酮中进行。
在一个实施方案中，根据本发明的反应在0℃至150℃之间的温度下进行。
在一个实施方案中，根据本发明的反应在10℃至120℃之间的温度下进行。
在一个实施方案中，根据本发明的反应在50℃至100℃之间的温度下进行。
在一个实施方案中，根据本发明的反应在50℃至80℃之间的温度下进行。
本发明的方法提供了高纯度式(I)的嗜球果伞素化合物，具体地为嘧菌酯和氟嘧菌酯以及它们的盐或衍生物化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了具有至少约95％，优选地至少98％的纯度的嘧菌酯。
在一个实施方案中，本发明提供了具有至少约95％，优选地至少98％的纯度的氟嘧菌酯。
在一个实施方案中，本发明提供了一种具有至少约95％的纯度的式(I)的化合物或式(II)的化合物。
根据本文所述的方法中的任一种方法制备的嘧菌酯是高纯度的，具体地具有至少约95％，优选地至少约98％的纯度。
在一个实施方案中，本发明提供了一种具有至少约97.5％的纯度的式(I)的化合物或式(II)的化合物。
已知的事实是，在大多数情况下，反应的副产物和副产品以及反应中使用的辅助试剂或杂质也将存在于产物混合物中。因此，在产物的加工期间，必须分析纯度，通常通过HPLC、TLC或GC分析确定其纯度和用于继续加工并最终用于其用途的适宜性。去除该杂质需要进一步的分离步骤。因此，仍然需要基本上不含杂质的高纯度式(I)的化合物或式(II)的化合物，以及它们的制备方法。
在一个实施方案中，术语“杂质”是指未反应的合成中间体、试剂、溶剂、副反应的有机和/或无机产物、中间体的二聚产物、有机和/或无机盐和/或其他不需要的物质。
本文所指的术语“基本上不含”意指所需化合物含有少于约1.0重量％、优选少于约0.5重量％的杂质。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于减少在制备嗜球果伞素化合物和/或它们的中间体的过程中形成的不需要的产物/杂质的形成的方法。
式(I)的嗜球果伞素化合物根据本发明以高收率制备并且基本上不含杂质。
通常，根据本发明的方法制备的式(I)的嗜球果伞素化合物具有大于95％、优选大于98％的HPLC纯度。
优选地，根据本发明的方法提供了高纯度式(I)的嗜球果伞素化合物，这些嗜球果伞素化合物基本上不含杂质；具体地具有低于0.15摩尔％的二聚体杂质。
根据本发明方法的方法为嗜球果伞素化合物提供式(II)和式(VI)的中间体，这些嗜球果伞素化合物基本上不含杂质，具体地具有低于0.15摩尔％的二聚体杂质。
因此，根据本发明的方法提供了嗜球果伞素化合物，具体地为基本上不含某些杂质的式(I)的化合物或式(II)的化合物。
本发明人观察到，在制备式(I)的化合物或式(II)的化合物的方法中，该化合物含有约0.5％以上且至多5％的由式(IX)的化合物表示的二聚体杂质。有利的是，可以通过使用如本文所述的本发明的方法将二聚体杂质的含量降低至最多0.15％，并且可以将其降低至0.15％以下或完全消除。
在一个实施方案中，本发明提供了一种式(I)的化合物或式(II)的化合物，该化合物基本上不含杂质，该杂质具体地由式(IX)的化合物表示。
其中X1为氢并且Q为2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团和/或(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团。
在一个实施方案中，根据本发明的方法提供了一种式I的化合物或式(II)的化合物，该化合物基本上不含由式(IX)的化合物表示的杂质，其中X1为氟并且Q为(E)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自嘧菌酯。
在一个实施方案中，本发明提供了基本上不含式(IX)的杂质的嘧菌酯。
式(I)的嗜球果伞素化合物或式(II)的中间体化合物基本上不含杂质，这些杂质选自其中X1为氢且Q为2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团和/或(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(IX)的化合物、或其中X1为氟且Q为(E)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺的式(IX)的化合物。
本发明的方法有利于降低式(I)的嗜球果伞素化合物或式(VI)的中间体化合物中二聚体杂质的含量，优选地这些化合物基本上不含由式(XI)的化合物表示的杂质，其中R选自卤素或腈，并且X1选自氢或卤素。
在一个具体的实施方案中，R优选地选自CN和Cl。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自氟嘧菌酯。
在一个实施方案中，本发明提供了基本上不含式(XI)的杂质(优选地小于1％)的氟嘧菌酯。
具体地讲，如本文所公开的式(I)的化合物(例如嘧菌酯或氟嘧菌酯)基本上不含上述二聚体杂质。优选地，将二聚体杂质的含量降低至小于约0.1％，更具体地小于约0.05％，还更具体地小于约0.02％，并且最具体地基本上不含二聚体杂质。
在一个实施方案中，根据本发明的方法提供了嗜球果伞素化合物，具体地式(I)的化合物或式(II)的中间体化合物，该化合物基本上不含某些杂质，这些杂质优选地为选自式(IX)或式(XI)或它们的组合的二聚体杂质。
因此，本发明提供了高纯度嘧菌酯，该高纯度嘧菌酯具有至少98％的纯度和小于1％的选自式(IX)或式(XI)或它们的组合的二聚体杂质。
本发明提供了高纯度氟嘧菌酯，该高纯度氟嘧菌酯具有小于1％的选自式(IX)或式(XI)或它们的组合的二聚体杂质。
优选地，通过以下方法制备的嘧菌酯具有至少98％的纯度和小于1％的选自化合物(IX)或化合物(XI)或它们的组合的二聚体杂质：该方法经由在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下制备的式(II)的中间体化合物进行。
优选地，通过以下方法制备的氟嘧菌酯具有至少98％的纯度和小于1％的选自化合物(IX)或化合物(XI)或它们的组合的二聚体杂质：该方法经由在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下制备的式(II)的中间体化合物进行。
本发明提供了嘧菌酯，该嘧菌酯具有至少98％的纯度和小于1％的由式(XI)和/或式(IX)表示的二聚体杂质。
本发明提供了氟嘧菌酯，该氟嘧菌酯具有至少98％的纯度和小于1％的由式(XI)和/或式(IX)表示的二聚体杂质。
本发明还提供了根据本发明制备的嘧菌酯，其中所述嘧菌酯具有高达300μm(微米)的体积平均粒度分布D50。可以使用常规方法将颗粒进一步微粉化，以获得用于加工制剂的所需粒度。
本发明的优点在于：
1.该方法是有效且在商业上可行的方法。
2.该方法提供了基本上不含某些杂质的式(I)的化合物和式(II)的化合物。
3.本发明方法有利地降低最终产物和中间体中的二聚体杂质含量，即优选约小于1％的选自式(IX)或式(XI)或它们组合的二聚体杂质。
4.本发明提供了一种以良好的收率和高纯度制备嗜球果伞素杀真菌剂的方法，该方法在商业上是可接受的。
本发明的优点和其他参数通过下文提供的实施例示出。然而，本发明的范围不以任何方式受这些实施例限制。虽然已经根据特定实施方案描述了本发明，但是某些修改形式和等同形式对于本领域技术人员而言将是显而易见的并且旨在包括在本发明的范围内。
实施例
实施例1
(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IIa)的制备：
在10℃处，将4,6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605摩尔)添加到3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，91g，0.5摩尔)在甲酸甲酯(275g)中的搅拌混合物中。在10℃至15℃处，将1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.035g，0.25mmol，0.05mol％)添加到反应混合物中，然后滴加甲醇钠(30％甲醇溶液，110g，0.61摩尔)。添加后，将反应物料在10℃至15℃处搅拌1小时。然后蒸馏出甲酸甲酯，同时保持温度低于55℃。将甲苯(300ml)和水(200ml)添加到残余物中，并在60℃至65℃处搅拌混合物。将混合物冷却至室温，并分离有机层。在减压下从反应混合物中蒸馏出溶剂，并将油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(1.36g，0.01mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mm Hg至22mm Hg真空下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用甲苯(200mL)稀释，并且用水洗涤溶液。蒸馏出所分离的有机层，并将粗制物料从甲醇(80mL)中结晶，得到(2E)-2-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(纯度为97.5％，二聚体含量为0.98％)。
实施例2(比较例)
在不存在催化剂的情况下(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(IIa)的制备：
在10℃处，向3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，91g，0.5mol)在甲酸甲酯(275g)中的搅拌混合物中添加4,6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)。在10℃至15℃处，向反应混合物中滴加甲醇钠(30％甲醇溶液，110g，0.61摩尔)。添加后，将反应物料在10℃至15℃处保持1小时。在大气压下蒸馏甲酸甲酯，同时保持温度低于55℃。向残余物中添加甲苯(300mL)和水(200mL)，并将混合物在60℃至65℃处加热。将混合物冷却至室温，并分离有机层。在减压下蒸馏出甲苯，并将油状残余物在130℃至135℃处加热以除去溶剂。添加硫酸氢钾(1.36g，0.01mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mm Hg至22mm Hg真空下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并且用甲苯(200mL)稀释。将甲苯溶液用水洗涤，并分离有机层。蒸馏出甲苯，并将粗制物料从甲醇(80mL)中结晶，得到(2E)-2-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(纯度为73.5％，二聚体含量为2.9％)。
实施例3
嘧菌酯(Ia)的制备
在室温下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)在DMF(170g)中的搅拌混合物中添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.695g，0.005mol，2.0mol％)的DMF(10mL)溶液。将混合物加热至90℃，并在相同的温度下搅拌7至8小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。在70℃至80℃和真空下蒸馏DMF。将残余物料从甲醇(90mL)和水(10mL)的混合物中结晶，得到产物(纯度为98％，二聚体含量为0.78％)。
实施例4(比较例)
在不存在催化剂的情况下嘧菌酯(式Ia的化合物)的制备在室温下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)和碳酸钾(52.8g，0.375mol)的搅拌混合物中添加2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)的DMF(170g)溶液。将混合物加热至90℃并在相同温度下搅拌10小时至12小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。对滤液进行蒸馏，以在70℃至80℃处在真空下回收DMF。将残余物料从甲醇(90mL)和水(10mL)的混合物中结晶，得到产物(纯度为76.4％，二聚体含量为2.5％)。
实施例5
嘧菌酯(Ia)的制备
在室温下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)在DMF(170g)中的搅拌混合物中添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.348g，0.0025mol，1.0mol％)的DMF(10mL)溶液。将混合物加热至90℃，并在相同的温度下搅拌7至8小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。对滤液进行蒸馏，以在70℃至80℃处在真空下回收DMF。将残余物料从甲醇(90mL)和水(10mL)的混合物中结晶，得到产物(纯度为98.4％，二聚体含量为0.34％)。
实施例6
嘧菌酯(Ia)的制备
在室温下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)在DMF(170g)中的搅拌混合物中添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.00348g，0.025mmol，0.01mol％)的DMF(10mL)溶液。将混合物加热至90℃，并在相同的
温度下搅拌7至8小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。对滤液进行蒸馏，以在70℃至80℃处在真空下回收DMF。将残余物料从甲醇(90mL)和水(10mL)的混合物中结晶，得到产物(纯度为98.2％，二聚体含量为0.77％)。
实施例7
嘧菌酯(Ia)的制备
在室温下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(83.5g，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.8g，0.275mol)在DMF(170g)中的搅拌混合物中添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.173g，0.001mol，0.5mol％)的DMF(10mL)溶液。将混合物加热至90℃，并在相同的温度下搅拌7至8小时。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并过滤以除去盐。对滤液进行蒸馏，以在70℃至80℃处在真空下回收DMF。将残余物料从甲醇(90mL)和水(10mL)的混合物中结晶，得到产物(纯度为98.6％，二聚体含量为0.3％)。
实施例8
2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(化合物VIa)的制备
在60℃至65℃处，将4,6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)、碳酸钾(104.5g，0.756mol)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.042g，0.3mmol，0.05mol％)在甲基异丁基酮(240mL)中搅拌。向此混合物中滴加邻氰基苯酚(72.66g，0.61mol)的甲基异丁基酮(200mL)溶液。将混合物在60℃处搅拌6小时，然后冷却，分离有机相并用5％NaOH洗涤，将水相用甲基异丁基酮萃取，将有机萃取物合并并且在硫酸钠上干燥，并部分蒸馏溶剂。将产物结晶、过滤并干燥，得到2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(纯度为98％，二聚体含量为0.55％)。
实施例9
嘧菌酯(Ia)的制备
在10℃至15℃处，向3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，181.4g，1.0mol)在甲酸甲酯(566g)中的搅拌混合物中添加2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(96.6％，251.7g，1.05mol)。在10℃至15℃处，向反应混合物中添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(2.86g，0.02mol，2.0mol％)，然后滴加甲醇钠(30％甲醇溶液，219.6g，1.22mol)。添加结束后，将反应物料在10℃至15℃处保持1小时。然后蒸馏出甲酸甲酯，同时保持温度介于55℃与65℃之间。向残余物中添加甲苯(700mL)和水(400mL)，将混合物加热至65℃至70℃并搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并分离有机层。在减压下蒸馏出甲苯，并将油状残余物加热至78℃至80℃。在78℃至80℃处，向该残余物中滴加乙酸酐，并将混合物蒸煮30分钟。向混合物中滴加甲烷磺酸(8g)，并将混合物搅拌3小时。反应完成后，将物料用水(250mL)稀释，并将混合物加热至65℃至70℃，保持30分钟。用10％碳酸氢钠(200mL)洗涤有机层。将有机层分离、干燥并减压浓缩。将残余物料从甲醇(450mL)中结晶，得到产物(纯度为98.9％，二聚体含量为0.23％)。
实施例10
4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(VIb)的制备
在60℃至65℃处，将4,6-二氯-5-氟嘧啶(98％，92g，0.539mol)、碳酸钾(93.30g，0.675mol)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.751g，0.0054mmol，1.0mol％)在甲基异丁基酮(240mL)中搅拌。向该混合物中滴加2-氯苯酚(72.72g，0.565mol)的甲基异丁基酮(200mL)溶液。将混合物加热至70℃并搅拌10小时，然后冷却，分离有机相并用5％NaOH洗涤，将水相用甲基异丁基酮萃取，将有机萃取物合并并且在硫酸钠上干燥，并蒸馏溶剂，得到4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(纯度为98.1％，二聚体含量为0.91％)。
实施例11
氟嘧菌酯(Ib)的制备
将(E)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-(2-羟基苯基)甲酮-0-甲基肟(236.079g，1mol)、碳酸钾(172.75g)和1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(7g，0.046mol，5mol％)在甲基异丁基酮(800mL)和水(400mL)中的混合物加热至60℃。在相同的温度和搅拌下，将4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(267g，1mol)的甲基异丁基酮(200mL)溶液添加到混合物中。然后将反应混合物加热至75℃至80℃并搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，并且添加水(800mL)，分离有机层，并且用甲基异丁基酮(100mL)萃取水层，将合并的有机层在硫酸钠上干燥，并且蒸馏出溶剂。将产物从甲醇中结晶，得到(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5,6-二氢-l,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮-O-甲基肟(纯度为98.5％，二聚体含量为0.53％)。
实施例12
氟嘧菌酯(Ib)的制备
将(E)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-(2-羟基苯基)甲酮-0-甲基肟(105g，0.44mol)、碳酸钾(82g，0.59mol)和1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(1.3g，0.01mol，2.0mol％)在甲基异丁基酮(400mL)和水(100mL)中的混合物加热至60℃。在相同的温度下，将4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(120g，0.44mol)的甲基异丁基酮(100mL)溶液滴加到混合物中。将所得反应混合物加热至75℃至80℃并搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(400mL)猝灭，分离有机层，并且用甲基异丁基酮(100mL)萃取水层，将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，并且蒸馏溶剂。将产物在甲醇中结晶，得到(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮-O-甲基肟(纯度为98.7％，二聚体含量为0.65％)。
实施例13(比较例)
氟嘧菌酯(Ib)的制备
将(E)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-(2-羟基苯基)甲酮-0-甲基肟(105g，0.44mol)和碳酸钾(82g，0.59mol)在甲基异丁基酮(400mL)和水(100mL)中的混合物加热至60℃。在相同的温度下，将4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(120g，0.44mol)的甲基异丁基酮(100mL)溶液滴加到混合物中。将所得反应混合物加热至75℃至80℃并搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(400mL)猝灭，分离有机层，并且用甲基异丁基酮(100mL)萃取水层，将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，并且蒸馏溶剂。将产物在甲醇中结晶，得到(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮-O-甲基肟(纯度为71.2％，二聚体含量为3.5％)。
Claims (26)
1.一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应；
其中，
R选自卤素和腈；
X1选自氢和卤素；
X2为卤素；并且
Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在存在选自式(VII)、(VIIa)、(VIIb)和(VIIc)的化合物的催化剂1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物的情况下进行，其中R1选自氢、羟基、C1-C20烃基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基或卤素，
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂以约0.01mol％至约50mol％的量使用。
4.一种用于制备式(II)的化合物的方法，所述方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应，
其中，
X1、X2和X3独立地选自氢和卤素；
M选自氢或碱金属；
Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)的化合物为选自以下项的至少一种化合物：
6.根据权利要求1至5所述的方法，其中所述方法在约0℃至150℃范围内的温度下进行2小时至30小时。
7.一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(VI)的化合物与式(IV)的化合物反应，
其中，R选自卤素和腈；X1选自氢和卤素，X2为卤素；Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯、2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯和5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法在存在选自式(VII)、(VIIa)、(VIIb)和(VIIc)的化合物的催化剂1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物的情况下进行，其中R1选自氢、羟基、C1-C20烃基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基或卤素
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述式(VI)的化合物选自
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述式(IV)的化合物选自由以下式表示的化合物，
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法在约0℃至150℃范围内的温度下进行1小时至24小时。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物为嘧菌酯。
13.一种用于制备嘧菌酯的方法，所述方法包括：
a)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(IVa)的化合物与式(Va)的化合物反应以得到式(IIa)的化合物，以及
b)将式(IIa)的化合物转化成式(Ia)的化合物，
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述步骤b)包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使所述式(IIa)的化合物与式(IIIa)的化合物反应，
15.一种用于制备嘧菌酯(Ia)的方法，所述方法包括：
a)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(IVb)的化合物与式(Va)的化合物反应以得到式(IIb)的化合物，以及
b)将式(IIb)的化合物转化成式(Ia)的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，所述方法包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使所述式(IIb)的化合物与式(IIIb)的化合物反应，
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物为氟嘧菌酯。
18.一种用于制备氟嘧菌酯(Ib)的方法，所述方法包括：
a)在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(Vb)的化合物与式(IIIb)的化合物反应以得到式(VIb)的化合物，以及
b)将式(VIb)的化合物转化成式(Ib)的化合物，
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述步骤b)包括在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下，使式(VIb)的化合物与式(IVc)的化合物反应，
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化剂以约0.01mol％至约50mol％的量使用。
21.根据权利要求1至20所述的方法，所述方法提供式(I)的嗜球果伞素化合物或具有至少98％的纯度的式(II)的化合物，所述式(II)的化合物基本上不含由式(IX)的化合物表示的杂质，其中X1为氢且Q为2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团和/或(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团，并且/或者所述式(II)的化合物基本上不含由式(IX)的化合物表示的杂质，其中X1为氟且Q为(E)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-N-甲氧基甲亚胺，
22.根据权利要求1至20所述的方法，所述方法提供式(I)的嗜球果伞素化合物或具有至少98％的纯度的式(VI)的化合物，所述式(VI)的化合物基本上不含由式(XI)的化合物表示的杂质，其中X1选自氢或卤素，并且R选自腈或卤素，
23.通过以下方法制备的嘧菌酯，所述嘧菌酯具有至少98％的纯度和小于1％的选自化合物(IX)或化合物(XI)或它们的组合的二聚体杂质，所述方法经由在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下制备的式(II)的中间体化合物进行。
24.通过以下方法制备的氟嘧菌酯，所述氟嘧菌酯具有至少98％的纯度和小于1％的选自化合物(IX)或化合物(XI)或它们的组合的二聚体杂质，所述方法经由在存在1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯或其盐或其衍生物作为催化剂的情况下制备的式(II)的中间体化合物进行。
25.嘧菌酯，所述嘧菌酯具有至少98％的纯度和小于1％的由式(XI)和/或式(IX)表示的二聚体杂质。
26.氟嘧菌酯，所述氟嘧菌酯具有至少98％的纯度和小于1％的由式(XI)和/或式(IX)表示的二聚体杂质。
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