CN113825496A - 新型铁组合物及其制造和使用方法 - Google Patents

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D·J·凯泽
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Abstract

本发明涉及一种新型水性铁组合物。所述水性铁组合物包含蔗糖铁和碳酸氢盐。相对于常规的蔗糖铁组合物，本发明的所述水性铁组合物表现出增强的肾保护作用。

Description

新型铁组合物及其制造和使用方法
本申请要求2019年2月28日提交的题为新型铁组合物及其制造和使用方法(NovelIron Compositions and Methods of Marking and Using the Same)的临时申请第62/812,028号的优先权，其通过引用整体并入本文。
背景技术
静脉(IV)铁试剂是胶体，其由如图1中示出的球状铁-碳水化合物纳米颗粒组成。每个颗粒的核处是铁-羟基氧化物凝胶，并且核的周围是碳水化合物壳，其可稳定铁-羟基氧化物(配体的主要功能是稳定复合物并防止其进一步多核化)。
铁碳水化合物复合物用作前药，因为铁必须从铁(III)-氢氧化物核中释放。根据提出的机制，在施用之后，如羧基麦芽糖铁和右旋糖酐铁等稳定的(1型)复合物被网状内皮系统(RES)的巨噬细胞内吞。参见丹尼尔森，J.(Danielson,J.)，静脉铁试剂的结构、化学和药代动力学(Structure,chemistry,and pharmacokinetics of intravenous ironagents)，美国肾脏病学会杂志(Am.Soc.Nephrol.)，2004,15,S93-S98。
在稳定性较差的铁(III)-碳水化合物(2型)的情况下，可以从复合物中释放大量不稳定铁并导致转铁蛋白的饱和，并且导致大量非转铁蛋白结合铁(NTBI)，特别是在施用高剂量的情况下。这种结合较弱的Fe3+很容易以不受调节的方式被细胞吸收，并且可能诱导氧化应激。埃文斯，R.W.(Evans,R.W.)；拉菲克，R.(Rafique,R.)；扎雷亚，A.(Zarea,A.)；拉皮萨尔达，C.(Rapisarda,C.)；坎马克，R.(Cammack,R.)；埃文斯，P.J.(Evans,P.J.)；波特，J.B.(Porter,J.B.)；海德，R.C.(Hider,R.C.)，非转铁蛋白结合铁的性质：柠檬酸铁复合物和地中海贫血时代的研究(Nature of non-transferrin-bound iron:studies oniron citrate complexes and the thalassemic era)，生物无机化学杂志(J.Biol.Inorg.Chem.)，2008,13,57-74。
目前FDA批准的可注射铁-碳水化合物产品有五种(1)
Figure BDA0003321071610000011
(右旋糖酐铁)、
Figure BDA0003321071610000012
(超顺磁纳米氧化铁(ferumoxytol))、
Figure BDA0003321071610000013
(羧基麦芽糖铁)、
Figure BDA0003321071610000014
(蔗糖铁)、
Figure BDA0003321071610000015
(葡萄糖酸钠铁复合物)。以名称
Figure BDA0003321071610000016
出售的蔗糖铁被调配成胶体悬浮液，其分子量(Mw)为约34,000-60,000道尔顿并且分子式如下：
[Na2Fe5O8(OH)·3(H2O)]nm(C12H22O11)
其中n是铁聚合度，并且m是与多核聚合铁核复合的蔗糖分子(C.sub.12H.sub.22O.sub.11)的数量：
[Na2Fe5O8(OH)·3(H2O)]n
每mL含有20mg元素铁，以蔗糖铁形式存在于注射用水中。
Figure BDA0003321071610000021
可以5mL单剂量小瓶(每5mL 100mg元素铁)和10mL单剂量小瓶(每10mL 200mg元素铁)提供。所述药物产品含有大约30％蔗糖w/v(300mg/mL)并且具有10.5-11.1的pH。所述产品不含防腐剂。注射液的渗透压为1,250mOsmol/L。
用于合成铁碳水化合物的方法由劳伦斯(Lawrence)等人在WO 97/11711(1997)中描述，其公开了用于治疗缺铁的羟基氧化铁-右旋糖酐组合物，其具有优选分子量范围为约250,000到300,000道尔顿的椭圆形颗粒。
最近，蔗糖铁已与原卟啉锡(SnPP)结合使用，以诱导获得性细胞抵抗能力而不会对器官造成伤害。参见授予扎格(Zager)等人的美国专利第9,844,563号。本发明人已经发现需要一种蔗糖铁调配物，其可以容易地与原卟啉锡(SnPP)组合，其稳定并且可以单独或与如SnPP等另一种剂组合注射入患者以治疗缺铁或实现其肾保护作用。
发明内容
本发明涉及具有期望性质的水性蔗糖铁组合物。一方面，所述水性蔗糖铁组合物包括蔗糖铁和碳酸氢盐。一方面，本发明涉及一种水性铁药物组合物，其包括：蔗糖铁；碳酸氢盐；和药学上可接受的水性载体。另一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗肾脏疾病或病症的方法，其包括静脉内施用治疗有效量的水性铁组合物，其中所述水性铁组合物包括蔗糖铁和碳酸氢盐。
附图说明
图1示出了铁碳水化合物的结构。
图2是施用水性铁组合物后18小时肾脏的蛋白质印迹。
图3示出了三种S1制剂的GPC色谱图。
图4示出了图3的缩放视图。
图5示出了三种S1制剂的GPC色谱图。
图6示出了图5的缩放视图。
图7示出了三种S1制剂的GPC色谱图。
图8示出了图7的缩放视图。
图9示出了S1、S2和S3的GPC比较。
图10示出了S1的AFM顶视图和侧视图。
图11示出了S1，位置1处的粒度分析。
图12示出了S1，三种颗粒的手动截面分析。
图13示出了S1和最佳库匹配蔗糖的FTIR光谱。
图14示出了S2和最佳库匹配蔗糖的FTIR光谱。
图15示出了S3和最佳库匹配右旋糖酐的FTIR光谱。
图16示出了S1-制剂1的1H NMR光谱。
图17示出S2-制剂1的1H NMR光谱。
图18示出S3-制剂1的1H NMR光谱。
图19示出S1-制剂1的13C NMR光谱。
图20示出S2-制剂1的13C NMR光谱。
图21示出S3-制剂1的13C NMR光谱。
图22示出三个样本(冻干)的原始数据比较。
图23示出了来自所有三个样本(S3的两个重复)的数据的偏移叠加。
图24示出了在氮气吹扫条件下的S1、S2和S3的TGA热谱图。
图25示出了S1、S2和S3的DSC热谱图。
具体实施方式
在一个实施例中，本发明涉及一种水性蔗糖铁(FeS)和碳酸氢盐(FeS-碳酸氢盐)组合物。本发明人已经发现，本组合物具有有益性质。一方面，本发明的FeS-碳酸氢盐组合物可以用作肾保护剂。发明人已经发现，与市售形式的FeS相比，根据本发明的实施方式的FeS-碳酸氢盐组合物在肾脏中被优先吸收。此外，本发明人已经发现，相对于单独的FeS，FeS-碳酸氢盐导致肾脏保护分子的优先上调。另一方面，本发明的FeS-碳酸氢盐组合物可以有利地与如原卟啉锡(SnPP)等其它肾保护剂组合以容易地形成可注射肾保护剂。
使用FeS-碳酸氢盐的一个优点是，本组合物导致肾保护作用增强。具体地，发明人发现，相对于单独的FeS，FeS-碳酸氢盐优先上调肾脏保护分子。尽管不希望受理论束缚，但本发明人已经提出，除了FeS之外的碳酸氢盐可以改变存在的Fe(III)和Fe(II)的相对水平。由于在FeS-碳酸氢盐产品中观察到发红，发明人已经提出，本发明的组合物可以包含升高水平的Fe(II)。鉴于Fe(II)相对于Fe(III)的反应性更高，这可以解释肾保护作用升高。
使用FeS-碳酸氢盐的一个优点是，碳酸氢盐具有缓冲作用。当使用原卟啉锡组合物时，这可能是有利的，因为SnPP最好在低pH下储存，以防止在储存期间发生不需要的二聚化。根据本公开，SnPP组合物可以以小于或等于约1:1的SnPP:FeS，例如约1:2、约1:4、约1:8、约1:10、约1:20、约1:50、约1:100、约1:1000、约1:10,000、约1:100,000、约1:1,000,000或其间的任何整数或子范围，与FeS-碳酸氢盐组合。
一方面，所述组合物具有如实例1中所述使用GPC测量的分子量。Mp优选在介于25,000和35,000道尔顿之间的范围内，更优选介于28,000和32,000道尔顿之间，并且最优选为约29,000道尔顿。Mw优选在介于25,000和45,000道尔顿之间的范围内，更优选介于30,000和40,000道尔顿之间，甚至更优选介于33,000和38,000道尔顿之间，并且最优选为约34,000道尔顿。Mn优选在介于15,000和30,000道尔顿之间的范围内，更优选介于20,000和25,000道尔顿之间，并且最优选为约24,000道尔顿。多分散性(PDI)优选在1.35到1.60的范围内，更优选在1.38和1.5的范围内，甚至更优选在1.40和1.48的范围内，并且最优选为约1.4。
一方面，所述组合物具有-3.0mV或更小，更优选-7.0mV或更小，最优选-10mV左右的稳定ζ电位。一方面，所述组合物具有小于8.5％，优选小于8.0％，最优选约7.7％的总有机碳。一方面，根据实例1测量的渗透压在550和1600mOsm/kg的范围内，优选在1500和1580mOsm/kg的范围内，并且最优选为约1540mOsm/kg。
实例1
本发明涉及一种通过将足够的蔗糖铁复合物溶解在水(约3.5L)中以在稀释至6.0L时得到12mg/mL(以铁表示)溶液而制备的组合物。计算液体的最终体积6100mL(6.1L)所需的蔗糖铁的量，以使最终浓.0度为12mg/mL。这需要73.2g铁。蔗糖铁的使用效能为0.0550。因此，需要73.2g/0.0550或1331g±1g蔗糖铁。将1331g±1g的蔗糖铁直接称取到6.0L锥形烧瓶中。向锥形烧瓶中加入大约3-3.5L水，并搅拌烧瓶的内容物。
碳酸氢钠的加入量应使最终碳酸氢钠浓度在稀释至6.0L时为10mg/mL。称取109.8±0.1g碳酸氢钠并加入到6.0L烧瓶中。
氯化钠的加入量应使稀释后的最终氯化钠浓度为9.0mg/mL。称取54.9±0.1氯化钠并加入到6.0L烧瓶中。将悬浮液搅拌30-120分钟，得到黑色不透明溶液。
用pH计监测溶液的pH，同时分小份加入1M氢氧化钠直至达到pH 10.30并保持稳定。将40.0±0.1g氢氧化钠加入到1.0L锥形烧瓶中。将1.0±0.1L水加入到1.0L锥形烧瓶中并搅拌直至所有氢氧化钠溶解。固定pH探针以监测6.0L锥形烧瓶的pH，并以<100mL份加入氢氧化钠直至pH＝10.3±0.1。然后，将溶液搅拌10分钟。10分钟之后再次检查pH，并且如有必要，将其调整到pH＝10.3±0.1之内。
然后，将溶液转移到容量精确的烧瓶中并用水稀释至6.1L。使用2L容量瓶两次将4L 10.3pH溶液准确转移到6L锥形烧瓶中。剩余的10.3pH溶液在容量瓶中稀释至2L并加入到6L锥形烧瓶中。使用100mL刻度量筒向6.0L锥形烧瓶中加入100±0.1mL，并将所得溶液搅拌10分钟。
所得产物溶液呈深红色至棕色。样本制剂中存在两种铁同位素，其比例与标准制剂中的比例一致。所得材料具有10.3的pH，其在10.1-10.4的优选限度内。根据，所得材料具有千分之11.5/11.6(mg/mL)铁，SOP 174472是通过电感耦合等离子体质谱法确定铁。
所得组合物的另外的性质可在以下表1中找到：
Figure BDA0003321071610000051
Figure BDA0003321071610000061
所得的FeS-碳酸氢盐组合物具有以下化学计量和物理常数，如以下表2中所示：
Figure BDA0003321071610000062
实例2
实例1的蔗糖铁(FeS)碳酸氢盐组合物的静脉内施用进行了4小时并且导致相对于以商品名
Figure BDA0003321071610000071
出售的市售蔗糖铁(FeS)组合物升高的肾血红素加氧酶1(HO-1)。结果在以下表3中示出。
Figure BDA0003321071610000072
在肝脏中未观察到在肾脏中观察到的HO-1水平升高。相反，未观察到FeS-碳酸氢盐的HO-1水平相对于
Figure BDA0003321071610000073
观察到的水平的增加。结果在以下表4中示出。
Figure BDA0003321071610000074
FeS，
Figure BDA0003321071610000075
和FeS-碳酸氢盐的血浆BUN和肌酐相似，如以下表5和6中所示。
Figure BDA0003321071610000076
Figure BDA0003321071610000077
Figure BDA0003321071610000081
实例3
将实例1的FeS-碳酸氢盐组合物过滤并置于小瓶中，并且其具有12mg/mL的FeS浓度(CoreRx批号111002-18011)。本12mg/mL溶液的渗透压为831mOsm。对于
Figure BDA0003321071610000082
蔗糖铁注射液20mg/mL，美国试剂(American Regent)，批号8243A，渗透压为1742mOsm。这些渗透压测量是在没有稀释的情况下进行的。
实例4
施用水性铁组合物后18小时的肾脏的蛋白质印迹在图2和表7中示出：
表7
肾脏 正常 Venofer RBT3
HO-1mRNA 0.1±0.04 1.59±0.21 2.34±0.23
<0.001 <0.001(<0.05)
Ftn LC mRNA 1.10±0.06 1.36±0.04 1.47±0.09
<0.01 <0.02(NS)
Ftn HC mRNA 1.38±0.01 1.38±0.03 1.49±0.06
NS NS(<0.05)*
肝脏 正常 Venofer RBT3
HO-1mRNA 0.10±0.01 0.97±0.012 0.64±0.12
<0.001 <0.01(0.085)
Ftn LC mRNA 3.65±0.15 4.02±0.1 3.63±0.13
NS NS
Ftn HC mRNA 1.77±0.11 1.82±0.1 1.71±0.14
NS NS
左侧是SnPP、FeS(Venofer)或Fe+SnPP后18小时的肾脏的重链特异性蛋白质印迹。N＝正常对照。Glyc是甘油，用作阳性H链铁蛋白对照。N＝正常样本(对照)。很明显，Fe诱导肾脏中的重链的增加。
实例5
使用实例1的蔗糖铁和碳酸氢盐的水性铁组合物通过静脉注射治疗患有慢性肾脏疾病的患者。
实例6
使用实例1的蔗糖铁和碳酸氢盐的水性铁组合物通过静脉注射治疗经历器官移植的患者。
实例7
使用实例1的蔗糖铁和碳酸氢盐的水性铁组合物与原卟啉锡组合通过静脉注射治疗经历器官移植的患者。
实例8
铁-蔗糖(S1、S2)和铁-右旋糖酐(SB)的三个样本通过多种分析技术进行了表征。S1是根据上述实例1制备的。S2是市售产品
Figure BDA0003321071610000091
(蔗糖铁注射液)。S3是市售产品
Figure BDA0003321071610000092
(右旋糖酐铁注射液)。结果在以下表8中汇总。
Figure BDA0003321071610000093
Figure BDA0003321071610000101
Figure BDA0003321071610000102
Figure BDA0003321071610000111
最后，将接收的样本S1一式三份地用稀HCl滴定，以确定铁-蔗糖可注射溶液中的羟值。滴定的终点是pH＝7.0。假设滴定的所有碱性物种都来自与羟基氧化铁核相关联的氢氧化物，则假设滴定中使用的H+的总摩尔数等于OH-的摩尔数。考虑到TOC和通过GPC得到的Mw(或Mn)，S1中的蔗糖铁的分子式计算如下：
基于Mw的计算：[Na6Fe5O8(OH)5·3H2O]13·73(C12H22O11)。基于Mn的计算：[Na6Fe5O8(OH)5·3H2O]9·51(C12H22O11)。以下表9示出了样本制备和标识的细节。
Figure BDA0003321071610000112
样本制备：
除非另有说明，否则在分析之前将样本冻干成干残留物。
凝胶渗透色谱(GPC)：
GPC用于确定聚合物的分子量分布。在GPC分析中，将聚合物溶液通过填充有多孔凝胶的柱。基于分子大小分离样本，其中较大分子比较小分子洗脱得更快。检测每个组分的保留时间并将其与校准曲线进行比较，然后使用所得数据计算样本的分子量分布。
并非独一无二的分子量，分子量分布才是所有类型合成聚合物的特性。为了表征这种分布，使用了统计平均值。这些平均值中最常见的是“数均分子量”(Mn)和“重均分子量”(Mw)。
数均分子量类似于与一组数字相关联的标准算术平均值。当应用于聚合物时，数均分子量是指聚合物中的分子的平均分子量。数均分子量被计算为每个分子都具有相同的重要性，而不管其单独的分子量如何。数均分子量由下式计算，其中Ni是摩尔质量等于Mi的分子的数量。
Figure BDA0003321071610000121
重均分子量Mw在计算方面略有不同且含义大不相同。重均分子量是分子量分布的另一种统计描述符，相较于分布中的小分子，它为较大分子提供了更大的重要性。下式示出了重均分子量的统计计算。
Figure BDA0003321071610000122
对于GPC，通过在磷酸盐缓冲液中稀释(按照USP专著方法)制备样本并进行分析以确定每个样本中的分子量分布。结果在以下汇总在表10-12中。来自分析的代表性色谱图在图3-9中呈现。
重均分子量有两个一般原因。首先，如果比较例如韧性，较长分子相较于较短分子对聚合物分布的韧性影响更大。重均分子量计算强调了这些较长分子，并提供了可以描述存在于分子量分布中的长分子的相对贡献的比较数字。重均分子量还是与通过光散射、小角中子散射(SANS)和沉降速度进行的聚合物分子量确定直接相关的数字。
其次，重均分子量提供了对分子量分布的形状的深入理解。此值与数均分子量一起提供了分子量分布宽度的比率确定，其被称为多分散性指数或PI。PI被定义为Mw/Mn的比率。PI越大，分布越分散。PI可能的最低值是1。这表示单分散样本——分布中的所有分子都具有相同分子量的聚合物。
尽管通常不会提到，但也提供了“z平均分子量”(Mz)。此分子量平均值是进一步描述分子量分布的值。此值可容易地从沉降平衡确定。
有时还会包含峰分子量Mp。峰分子量值被定义为分子量分布的众数。它表示分布中最丰富的分子量。此值也提供了对分子量分布的深入理解。
大多数GPC测量是相对于不同的聚合物标准品(通常是聚苯乙烯)进行的。结果的准确性取决于所分析聚合物的特性与所使用标准品的特性的匹配程度。分别校准的不同系列测定之间的预期重现性误差为约5-10％并且是GPC测定的有限精度的特性。因此，当在同一系列测定期间比较不同样本的分子量分布时，GPC结果最为有用。
GPC精度和偏差基于统计数据，例如测量平均值、标准偏差、相对百分比差异和/或相对标准偏差百分比。对于定量分析，上表中列出的量参考了已知量的标准品并且是定量的。制备了校准曲线，并且在上述报告中参考了相对标准偏差和相对百分比差异信息。对于半定量，由测量系统的统计过程控制确定的典型再现性估计为约10％(95％置信水平，k～2)。这种再现性是对单个标准测量的不确定性随时间的估计，并且特定测量中的不确定性必须根据具体情况确定。对于定性分析，并未对分析参考标准品进行分析以确认单个组分的存在。在此种情况下，无法为所提供匹配的“不确定性”赋予数值。
注意，样本S1和S2含有具有独一无二的分子量分布的两个峰，而样本SB含有三个峰。还需注意，无法计算“峰2”(小分子峰，可能是蔗糖)的Mp，因为峰使检测器饱和；样本以适合表征较高分子量物种的浓度进行分析，其代价是用较不感兴趣的较低分子量物种使检测器饱和。
Figure BDA0003321071610000131
Figure BDA0003321071610000141
Figure BDA0003321071610000142
Figure BDA0003321071610000143
Figure BDA0003321071610000151
动态光散射
PSD分析是用激光衍射仪进行的。所述测量根据颗粒云的激光衍射谱计算体积分布。然后，使用算法处理本原始散射数据，并基于等效球体直径呈现。结果已在柱状图中基于体积(质量)进行汇总，给出小于和大于所指示尺寸的差分体积百分比。
粒度分析在
Figure BDA0003321071610000152
Zetasizer Nano ZS动态光散射(DLS)仪器上进行。DLS是一种集成技术，它分析由以布朗运动运动的颗粒散射的光，并基于颗粒的扩散速率生成粒度分布。原始散射数据使用复杂的算法进行处理，并基于强度加权的流体动力学直径(HYDRODYNAMIC DIAMETER)呈现。所述分析技术在ISO 22412:2008粒度分析——动态光散射(DLS)(Particle Size Analysis-Dynamic Light Scattering(DLS))以及ASTM E2490-09(2015)通过光子相关光谱法(PCS)测量悬浮液中的纳米材料的粒度分布的标准指南(Standard Guide for Measurement of Particle Size Distribution ofNanomaterials in Suspension by Photon Correlation Spectroscopy(PCS))中进行了汇总。
接收的样本是注射用水(WFI)，并通过DLS进行分析以给出颗粒的整体物理尺寸。
来自分析的强度加权和体积加权结果分别在表13和表14中呈现。
Figure BDA0003321071610000153
Figure BDA0003321071610000161
1NNLS＝非负最小二乘数据；2Z-平均值＝平均粒度分布；3PDI＝多分散性指数
Figure BDA0003321071610000162
1NNLS＝非负最小二乘数据；2Z-平均值＝平均粒度分布；3PDI＝多分散性指数ζ电位
样本通过在缓冲液中稀释来制备以获得ζ电位(按照纳米材料(Nanomaterials)2018,8,25，当在10mM NaCl中稀释时，仪器无法获得稳定的读数)。在ζ电位分析时记录pH和温度。结果在以下表6至表8中汇总。无法获得S2的稳定读数。ζ电位测试的结果在
表15-17中报告。
Figure BDA0003321071610000171
Figure BDA0003321071610000172
Figure BDA0003321071610000173
Figure BDA0003321071610000181
原子力显微术(AFM)
使用MilliQ过滤水(18.2MΩ/cm，4ppb TOC)将接收的样本稀释50倍。将约10μL这些稀释溶液沉积到新鲜切割的云母片上，并使其孵育约1分钟。然后，将样本用MilliQ水冲洗5次并用氮气干燥。在每个样本上成像两个1μm x 1μm区域。这些图像的地形差异以棕色为低而白色为高的颜色呈现。z范围标注在图像右侧的垂直比例尺上。这些表面的透视(3-D)视图也与标题中注明的垂直夸大一起包含。
进行粒度分析以表征每个区域内存在的颗粒的高度。0.5nm的高度阈值用于标识感兴趣的颗粒，同时排除非代表性特征。最大高度、最小高度和平均高度结果在表18中汇总。
Figure BDA0003321071610000182
进行截面分析以手动测量代表性颗粒的高度。S1在位置1处的截面分析在图10、11和12中示出。对于S1、S2、SB中的每一个，结果在表19中汇总。
Figure BDA0003321071610000183
总有机碳(TOC)
样本中的总有机碳(TOC)通过从总碳中减去无机碳来计算(使用燃烧碳分析仪确定)。
结果在以下表20中汇总。
Figure BDA0003321071610000184
Figure BDA0003321071610000191
1wt％＝重量百分比；2％RSD＝相对标准偏差
渗透压
使用蒸气压法测量样本的渗透压。蒸气压法测定样本在室温下自然平衡时的渗透压。渗透压测试的结果在表21中汇总。
Figure BDA0003321071610000192
Fe+3与Fe+2
根据客户古普塔(Gupta)等人提供的方法参考，将每个样本的等分试样稀释到浓盐酸中。1然后，根据斯图基(Stookey)概述的方法对样本进行分析。2结果在表22中示出。
Figure BDA0003321071610000193
Figure BDA0003321071610000201
％RSD＝相对标准偏差
通过电感耦合等离子体/质谱法(ICP/MS)的元素筛选和通过电感耦合等离子体/光学发射光谱法(ICP/OES)的总铁和钠含量
ICP/OES是一种光谱技术，用于按元素标识和量化组分。在ICP中，电感耦合将高频能量转移到惰性气体流中，所述惰性气体流含有以气溶胶形式存在的样本。能量使气溶胶蒸发，同时激发所得的自由原子，使得它们发光。然后，这种光的强度与发射原子的浓度有关。在分析运行序列完成之前、期间和之后，本技术需要仪器的校准和第二来源校准验证。此外，仪器空白遵循每个检查验证标准。这确保在分析序列期间没有残留。ICP进行的主要元素的浓度测量的不确定性通常在3％到5％的范围内(95％置信水平)。微量元素的浓度的不确定性可能要高得多。
样本S1至S3通过ICP-MS来分析金属和/或其它元素。还通过ICP-OES分析样本以确定总铁和钠含量。一式三份地在接收时分析样本。结果在表23-25中汇总。
Figure BDA0003321071610000202
Figure BDA0003321071610000211
Figure BDA0003321071610000212
Figure BDA0003321071610000221
Figure BDA0003321071610000222
Figure BDA0003321071610000231
Figure BDA0003321071610000232
Figure BDA0003321071610000233
Figure BDA0003321071610000241
Figure BDA0003321071610000242
Figure BDA0003321071610000251
Figure BDA0003321071610000252
傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)
傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)是标识材料的首选工具。在FT-IR中，红外吸收带被分配给特性官能团。基于多个此种带的存在，可以标识考虑中的材料。已知化合物的光谱的可用性增加了进行阳性标识的可能性。基于红外辐射(IR)的内反射，通过水平衰减全反射(HATR)分析冻干样本。具有光谱库匹配的S1的FT-IR光谱在以下图13中呈现。数据表明，所述材料与蔗糖一致。S2和S3的FT-IR光谱在图14和图15中呈现。针对官能团的吸收的分配在表26-表28中示出。
Figure BDA0003321071610000253
Figure BDA0003321071610000261
Figure BDA0003321071610000262
Figure BDA0003321071610000271
Figure BDA0003321071610000272
1H核磁共振光谱法(NMR)
核磁共振光谱法是一种非常有用的材料表征方法。NMR是一种基于原子核磁性的物理现象。NMR研究磁核(最常见的是氢原子的核)，方法是将其与非常强大的外部磁场对齐，并使用电磁脉冲扰动这种对齐。对扰动的响应进行记录，其中每个单独的核都会给出特定于其化学、电子和空间环境的响应。
冻干样本在氧化氘(D2O)中重构并通过1H NMR光谱法分析。
Figure BDA0003321071610000273
蔗糖的结构在以上以式(I)的氢注释示出。S1的1H NMR在以下表29中示出：
Figure BDA0003321071610000281
Figure BDA0003321071610000282
右旋糖酐的结构在以上以式(II)的氢注释示出。下表30示出了S3的1H NMR。
Figure BDA0003321071610000283
制备的样本的NMR光谱在图16-18中呈现。在可能的情况下，在NMR光谱中观察到的主要化学位移的初步分配是基于文献中可用的相关化合物的参考光谱的。
数据指示，样本S1中存在蔗糖，并且化学位移与文献中报告的化学位移非常匹配。然而，未观察到峰分裂谱，这可能由于多种原因，例如纳米颗粒的存在或顺磁性铁本身。
样本S2的1H NMR光谱表现出大量的峰展宽。尚不清楚这是否是由于造成化学环境数量增加的颗粒，或者样本中铁的性质是否可能导致分辨率不足。由于展宽的程度，无法进行峰分配。然而，一般峰强度和化学位移与针对蔗糖所观察到的一致，因为从化学位移2.5-4.2ppm观察到大的宽响应，其中在接近5.5ppm的溶剂峰上可见轻微的肩。
13C核磁共振光谱法(NMR)
冻干样本在氧化氘(D2O)中重构并通过13C NMR光谱法分析。
结果在表28-30中汇总。制备的样本的NMR光谱在图19-21中呈现。在可能的情况下，在NMR光谱中观察到的主要化学位移的初步分配是基于文献中可用的相关化合物的参考光谱的。
数据指示，样本S1和S2中存在蔗糖，并且化学位移与文献中报告的化学位移非常匹配。注意，与质子光谱一样，样本S2似乎比样本S1的展宽程度更大。最后，在样本SB中观察到的峰与右旋糖酐的文献值非常匹配，从而表明它存在于样本中。
Figure BDA0003321071610000291
蔗糖的结构在以上以碳注释示出。13C NMR的结果在以下表31中示出：
Figure BDA0003321071610000292
Figure BDA0003321071610000301
Figure BDA0003321071610000302
右旋糖酐的结构在以上以式(III)的碳注释示出。下表33示出了D2O中S3的右旋糖酐的13C NMR：
Figure BDA0003321071610000303
X射线衍射(XRD)分析(冻干材料)
XRD分析是一种用单能X射线照射结晶无机样本的方法。对样本的晶格结构与这些X射线的相互作用进行记录，并且其提供有关所照射的结晶结构的信息。所得的特性“指纹”允许标识样本中存在的结晶化合物。使用全谱拟合分析(里德伯尔德精修(RietveldRefinement))，可以对含有一种以上结晶化合物的样本进行定量分析。
通过XRD分析冻干样本以表征样本中存在的化学结构和相。来自分析的结果在表34中呈现。注意，本样本制备方法导致S1和S2的样本特别粘稠(S3较不粘稠)。对于S1和S2，向样本中加入一滴甲醇，然后将材料平铺到样本架中。在研钵和研杵中研磨样本S3。
Figure BDA0003321071610000311
为清楚起见，图22用小偏移量叠加了来自三个样本的XRD原始数据。样本S2在整体强度、峰位置和峰形方面与其它两个样本不同。样本S1和S3中的宽峰形指示，这些样本由纳米结晶和非晶材料的混合物组成。
使用通过分别针对样本S1、S2和S3将背景建模实验数据与ICDD/ICSD衍射数据库进行比较而获得的最佳匹配，确定样本S1和S3含有非晶和纳米结晶材料的混合物。氧化钠铁参考谱叠加在这些实验数据上。标记指示每个相的预期衍射峰的位置，并且标记高度指示细粒度的随机取向材料的相对峰强度。与其它两个样本不同，样本S3主要由蔗糖和非晶材料构成。
使用WPF(全谱拟合)进行半定量分析，WPF是里德伯尔德精修的一个子集，用于说明背景曲线上方的所有区域。本技术要求所有标识的相的结构因子和原子位置或参考强度比(一种比较不同相的衍射能力的方式)都是已知的。在本过程期间，针对每个相精修结构因子(与浓度有关)、晶格参数(与峰位置有关)、峰宽和峰形以最小化R值——整个谱上的模型和实验数据之间的一致性的估计。
为了从含有可测量量的非晶材料的样本中获得定量结果，必须指定非晶材料的密度以确定存在多少非晶材料。因此，非晶材料的浓度是不确定的。假设这些样本中的非晶峰的位置来自密度为大约1.59g/cm3的非晶蔗糖。由于WPF试图说明样本中的所有内容，因此非晶浓度的任何误差也会导致结晶相的误差。这意味着结晶相的相对浓度是准确的，但绝对值的误差量与非晶浓度的误差成正比。
X射线衍射(XRD)分析(无糖材料)
将接收的样本在水中稀释，并且置于10000Da分子量截留(MWCO)过滤器中并离心以去除调配物中的小分子(糖)，这些小分子在先前的XRD分析中会导致非晶材料。然后，用水将样本再洗涤五次以去除残留的小分子。将所得材料(能够通过过滤器)冻干并通过XRD进行分析，以表征样本中存在的化学结构和相。注意，样本S3在离心后含有两个不同的层，一个厚的粘性层和一个较薄的顶层。将这些层分离并分别冻干，并且作为两个样本进行分析。对结果求平均以提供表35中所见的值，但每层的单独重复在下图中呈现。来自分析的结果在表35中呈现。
Figure BDA0003321071610000321
wt％＝重量百分比±5％；2重复制剂(观察到的两层)的平均值
图23中示出了来自所有四个样本(S3的两个重复)的XRD谱的叠加。为了清晰起见，所述谱被偏移。通过将背景建模实验XRD数据与样本的ICDD/ICSD衍射数据库之间的最佳匹配进行比较来进行相标识。如果样本是细粒度且随机取向的，则相的参考标记示出以2θ表示的预期实验峰应位于哪个位置，并且标记的高度指示实验峰的预期强度。注意，XRD对晶体结构敏感，但对元素或化学状态组成相对不敏感。由于样本的纳米结晶性质显著展宽了XRD谱中的峰，因此很难对这些样本进行相标识。
与所有四个样本中存在的峰最匹配的是被称为磁赤铁矿的氧化铁相和氢氧化氧铁相。氢氧化氧铁相是非典型的，因为它是由β相氢氧化氧铁加热至约300℃形成的。不幸的是，本参考卡不包含半定量分析所需的参考强度比(RIR)。但由于其对称性和组成与氢氧化氧铁矿物针铁矿(α-FeOOH)相似，因此针铁矿的平均RIR用于对氢氧化氧铁进行半定量分析。
使用WPF(全谱拟合)进行半定量分析，WPF是里德伯尔德精修的一个子集，用于说明背景曲线上方的所有强度。本技术要求所有标识的相的结构因子和原子位置或参考强度比(一种比较不同相的衍射能力的方式)都是已知的。在本过程期间，针对每个相精修结构因子(与浓度有关)、晶格参数(与峰位置有关)、峰宽和峰形以最小化R值——整个谱上的模型和实验数据之间的一致性的估计。
使用UV-可见光谱法对不稳定铁(III)的酸降解
UV/Vis光谱法用于一次性或经常在期望时间段内确定分析物浓度。所述技术通过液体样本测量紫外线和可见光波长的光吸收。将样本分配到小瓶中，并置于UV/Vis光路和检测器之间。根据比尔-朗伯(Beer-Lambert)定律，在光路长度恒定和已知吸收系数取决于波长的情况下，可以根据样本在所述波长吸收的光来确定所述化合物的浓度。
使用改编自B.S.巴罗(B.S.Barot)等人(2014)的方法分析样本，所述方法使用UV-可见光谱法确定样本中不稳定铁(III)的量。结果在以下表36中汇总。
Figure BDA0003321071610000331
热重分析(TGA)
TGA由以下组成：在受控气氛中测量材料随温度变化的重量变化。所述技术需要精确测量重量、温度和温度变化。从分析生成的所得热谱图可以确定成分类别(例如，溶剂、聚合物、无机填料等)的含量和聚合物的热稳定性。TGA测量的典型精度和偏差在ASTM E2040下讨论。
在氮气吹扫和空气吹扫下通过热重分析(TGA)分析冻干样本。样本的热分解发生在三个不同的步骤中，如图24中所示。这些步骤的结果在表37中汇总。
Figure BDA0003321071610000341
差分扫描量热法(DSC)和差分热分析(DTA)
在氩气吹扫下通过差分扫描量热法(DSC)分析冻干样本。差分扫描量热法(DSC)测量随温度和时间变化的与样本和惰性参考之间的转变相关联的热流差异。此类测量提供有关涉及吸热或放热过程或热容量变化的物理和化学变化的定量和定性信息。DSC热谱图见图25。DTA的汇总在以下表38中呈现。
Figure BDA0003321071610000342
Figure BDA0003321071610000351
n/a＝未观察到；2*可能的重叠转变
通过滴定和分子式的确定获得的羟值
将接收的样本S1一式三份地用0.00998N HCl滴定，以确定铁-蔗糖可注射溶液中的羟值。滴定的终点是pH＝7.0。表39汇总了S1中的这种滴定的结果。
假设滴定的所有碱性物种都来自与羟基氧化铁核相关联的氢氧化物，则假设滴定中使用的H+的总摩尔数等于OH-的摩尔数。考虑到TOC和通过GPC得到的Mw，S1中的蔗糖铁的分子式计算如下：
[Na6Fe5O8(OH)5·3H2O]13·73(C12H22O11)
如果在本计算中考虑Mn，则分子式为：
[Na6Fe5O8(OH)5·3H2O]9·51(C12H22O11)
Figure BDA0003321071610000352
通过考虑本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施例和用途对于本领域技术人员来说将是显而易见的。本文引用的所有参考文献，包含所有美国和外国专利和专利申请，由此通过引用具体地并完全地并入本文。说明书和实例旨在仅被认为是示范性的，其中本发明的真正范围和精神由以下权利要求指示。

Claims (29)

1.一种水性铁组合物，其包括：
蔗糖铁；和
碳酸氢盐。
2.根据权利要求1所述的水性铁组合物，其中所述组合物具有大于9的pH。
3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述组合物具有在约10.5到约11.5范围内的pH。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述组合物在20℃下具有介于1.135和1.165之间的比重。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述组合物具有根据GPC介于30,000和40,000道尔顿之间的Mw。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述组合物具有根据GPC介于33,000和38,000道尔顿之间的Mw。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述组合物具有0.40％w/v的最大铁(II)浓度。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述组合物具有0.05％w/v到0.40％w/v的铁(II)浓度。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述组合物具有0.10％w/v到0.20％w/v的铁(II)浓度。
10.一种用于预防或治疗肾脏疾病或病症的方法，其包括静脉内施用治疗有效量的水性铁组合物，其中所述水性铁组合物包括蔗糖铁和碳酸氢盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合物具有大于9的pH。
12.根据权利要求10到11所述的方法，其中所述组合物具有在约10.5到约11.5范围内的pH。
13.根据权利要求10到12所述的方法，其中所述组合物在20℃下具有介于1.135和1.165之间的比重。
14.根据权利要求10到13所述的方法，其中所述组合物具有根据GPC介于30,000和40,000道尔顿之间的Mw。
15.根据权利要求10到13所述的方法，其中所述组合物具有根据GPC介于33,000和38,000道尔顿之间的Mw。
16.根据权利要求10到15所述的方法，其中所述组合物具有0.40％w/v的最大铁(II)浓度。
17.根据权利要求10到16所述的方法，其中所述组合物具有0.05％w/v到0.40％w/v的铁(II)浓度。
18.根据权利要求10到17所述的方法，其中所述组合物具有0.10％w/v到0.20％w/v的铁(II)浓度。
19.根据权利要求10到18所述的方法，其中所述方法进一步包括施用原卟啉。
20.根据权利要求10到19所述的方法，其中所述方法进一步包括施用原卟啉锡。
21.根据权利要求10到20所述的方法，其中所述疾病或病症是慢性肾脏疾病。
22.根据权利要求10到20所述的方法，其中所述疾病或病症是器官移植排斥。
23.根据权利要求10到20所述的方法，其中所述疾病或病症是铁缺乏。
24.一种水性铁药物组合物，其包括：
蔗糖铁；
碳酸氢盐；和
药学上可接受的水性载体，
其中所述蔗糖铁以对患者的肾脏提供保护作用的药学有效量存在，所述药物组合物具有在约10.5到约11.5范围内的pH，0.05％w/v到0.40％w/v的铁(II)的浓度，并且根据GPC的Mw介于30,000和40,000道尔顿之间。
25.根据权利要求24所述的水性铁组合物，其中所述组合物在20℃下具有介于1.135和1.165之间的比重。
26.根据权利要求24到25中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述根据GPC的Mw介于33,000和38,000道尔顿之间。
27.根据权利要求24到26中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述组合物具有0.40％w/v的最大铁(II)浓度。
28.根据权利要求24到27中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述组合物具有0.05％w/v到0.40％w/v的铁(II)浓度。
29.根据权利要求24到27中任一权利要求所述的水性铁组合物，其中所述组合物具有0.10％w/v到0.20％w/v的铁(II)浓度。
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