CN113817759A - 修饰的因子ix、组合物、方法及其在基因治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基因治疗领域。更具体地，本发明涉及编码人因子IX(FIX)的多核苷酸、包含前述多核苷酸的表达盒、包含前述表达盒的病毒载体、包含前述多核苷酸、表达盒和病毒载体的细胞、向分离的哺乳动物细胞递送本发明多核苷酸的方法，以及治疗有因子IX蛋白需要的哺乳动物的方法。

Description

修饰的因子IX、组合物、方法及其在基因治疗中的应用
技术领域
本发明涉及基因治疗领域。
背景技术
血友病B是世界上最常见的遗传性出血性疾病之一，其是由缺乏因子IX(FIX)所引起的，该缺乏可能是由于因子IX蛋白的合成减少或活性降低的缺陷分子造成的。这会导致体内和体外凝血活性降低，并且需要在受影响个体的整个生命中进行广泛的医学监测。如果没有有效的预防措施，复发性关节积血会导致进行性和致残性关节病的发展以及较差的生活质量(Giangrande P.,Expert Opin Pharmacother.2005；6:1517-24)。
可以通过用富含因子IX的外源因子浓缩物替代缺失的凝血因子来治疗血友病B。然而，从血液中产生这样的浓缩物充满了技术困难。尽管从血浆中纯化FIX(血浆衍生的FIX；pdFIX)几乎只产生活性因子IX，但这种从血浆中纯化因子IX是非常困难的，这主要是因为因子IX在血浆中的浓度很低(Andersson,Thrombosis Research 7:451 459(1975))。另外，从血液中纯化需要去除或灭活传染源，例如HIV和HCV。此外，pdFIX具有较短的半衰期并且因此需要经常向患者给药，从而降低了对预防性治疗的依从性。
重组因子IX(rFIX)也是可行的，但与pdFIX具有相同的较短的半衰期和需要频繁给药(例如，每周2-3次进行预防性治疗)的问题。此外，本领域中需要在异源系统中有效表达的FIX序列。
发明内容
本发明的目的在于提供编码因子IX的修饰的多核苷酸，以用于最佳表达人因子IX，进而实现更好的治疗效果。
在一个实施方案中，本发明公开了编码人因子IX的多核苷酸，其包含如SEQ IDNO:27、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:47所示序列。
一方面，本发明的多核苷酸还可以包含位于所述编码人因子IX的多核苷酸的5’端的5’UTR序列，其中任选地，所述5’UTR序列如SEQ ID NO:32或SEQ ID NO:42所示。
在一个实施方案中，本发明提供了包含前述多核苷酸的表达盒。所述表达盒还可以包含表达调控元件，如一种或更多种腺相关病毒(AAV)反向末端重复(ITR)序列。
一方面，前述表达调控元件可以可操作地连接至编码人因子IX蛋白的序列；例如所述AAV ITR可以位于编码人因子IX序列的5’或3’端。其中，所述AAV的ITR可以包含左ITR和右ITR。其中，所述左ITR可以包含如SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:1所示序列；所述右ITR可以包含如SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:8.所示序列。
另一方面，前述表达调控元件可以包含组成型或可调节的调控元件，或包含组织特异性表达调控元件。其中，所述表达调控元件可以包含人alpha sub1-抗胰蛋白酶(humanalpha sub1-anti-trypsin(hAAT))启动子和/或载脂蛋白E(ApoE)HCR-1和/或HCR-2增强子。或者其中，所述表达调控元件也可以包含TTRm&TTRm5’U启动子(包含SEQ ID NO:39)和/或3XSERP&TTRe增强子(包含SEQ ID NO:38)。
另一方面，所述表达调控元件可以包含含有选自以下序列的增强子序列：SEQ IDNO:10、SEQ ID NO:2，或SEQ ID NO:38。
另一方面，所述表达调控元件可以包含含有选自以下序列的启动子序列：SEQ IDNO:11、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:39。
另一方面，前述表达盒还可以包含位于编码人因子IX的多核苷酸的3’端的聚腺苷酸化信号序列。其中，所述聚腺苷酸化信号序列可以包含牛生长激素(bGH)聚腺苷酸化信号序列(bGHpA)或SV40晚期聚腺苷酸化信号序列。其中任选地，所述聚腺苷酸化信号序列可以包含如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:34所示序列；
另一方面，前述表达盒还可以包含位于编码人因子IX的多核苷酸的5’端的Kozak序列；任选地，所述Kozak序列包含如SEQ ID NO:5(TAGACCACC)或SEQ ID NO:6(TAGCCACC)所示序列；
另一方面，前述表达盒还可以包含位于所述Kozak序列5’端的修饰的SV40内含子序列；任选地，所述修饰的SV40内含子(mSV40i)包含如SEQ ID NO:4所示序列。
在一个实施方案中，本发明还提供了包含前述表达盒的病毒载体。一方面，所述病毒载体可以是腺相关病毒(AAV)载体。另一方面，所述AAV载体可以选自以下血清型：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11血清型；任选地，所述AAV载体可以是AAV8载体。
在一个实施方案中，发明提供了重组腺相关病毒载体，其从5’至3’方向包含以下元件：
(a)第一AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:9所示序列)，
(b)ApoE HCR-1增强子(例如如SEQ ID NO:10所示序列)，
(c)AAT启动子(例如如SEQ ID NO:11所示序列)，
(d)5’UTR序列(例如如SEQ ID NO:32所示序列)，
(e)编码人因子IX的多核苷酸，所述多核苷酸包含如SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27所示序列，
(f)牛生长激素聚腺苷酸化信号序列(例如如SEQ ID NO:13所示序列)，和
(g)第二AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:14所示序列)；
例如，所述重组病毒载体为pXLLY027，其序列为SEQ ID NO:31所示。
在一个实施方案中，本发明提供了重组腺相关病毒载体，其从5’至3’方向包含以下元件：
(a)第一AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:1所示序列)，
(b)ApoE HCR-1增强子(例如如SEQ ID NO:2所示序列)，
(c)AAT启动子(例如如SEQ ID NO:3所示序列)，
(d)修饰的SV40内含子序列(例如如SEQ ID NO:4所示序列)，
(e)Kozak序列(例如如SEQ ID NO:6所示序列)，
(f)编码人因子IX的多核苷酸，所述多核苷酸包含如SEQ ID NO:16所示序列，
(g)SV40晚期聚腺苷酸化信号序列(例如如SEQ ID NO:7所示序列)，和
(h)第二AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:8所示序列)；
例如，所述重组病毒载体为pXLLY14，其序列为SEQ ID NO:30所示。
在一个实施方案中，本发明提供了重组腺相关病毒载体，其从5’至3’方向包含以下元件：
(a)第一AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:9所示序列)，
(b)3XSERP&TTRe增强子(例如如SEQ ID NO:38所示序列)，
(c)TTRm&TTRm5’U启动子(例如如SEQ ID NO:39所示序列)，
(d)MVM内含子序列(例如如SEQ ID NO:42所示序列)，
(e)Kozak序列(例如如SEQ ID NO:5所示序列)，
(f)编码人因子IX的多核苷酸，所述多核苷酸包含如SEQ ID NO:47所示序列，
(g)WPRE3序列(例如如SEQ ID NO:43所示序列)，
(h)聚腺苷酸化信号序列(例如如SEQ ID NO:34所示序列)，和
(i)第二AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:14所示序列)；
例如，所述重组病毒载体为pXLLY096，其序列为SEQ ID NO:33所示。
在一个实施方案中，本发明提供了重组腺相关病毒载体，其从5’至3’方向包含以下元件：
(a)第一AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:9所示序列)，
(b)ApoE HCR-1增强子(例如如SEQ ID NO:10所示序列)，
(c)AAT启动子(例如如SEQ ID NO:11所示序列)，
(d)5’UTR(例如如SEQ ID NO:32所示序列)，
(e)编码人因子IX的多核苷酸，所述多核苷酸包含如SEQ ID NO:27所示序列，
(f)聚腺苷酸化信号序列(例如如SEQ ID NO:34所示序列)，和
(h)第二AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:14所示序列)；
例如，所述重组病毒载体为pXLLY105，其序列为SEQ ID NO:35所示。
在一个实施方案中，本发明提供了重组腺相关病毒载体，其从5’至3’方向包含以下元件：
(a)第一AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:9所示序列)，
(b)3XSERP&TTRe增强子(例如如SEQ ID NO:38所示序列)，
(c)TTRm&TTRm5’U启动子(例如如SEQ ID NO:39所示序列)，
(d)5’UTR(例如如SEQ ID NO:32所示序列)，
(e)编码人因子IX的多核苷酸，所述多核苷酸包含如SEQ ID NO:27所示序列，
(f)聚腺苷酸化信号序列(例如如SEQ ID NO:13所示序列)，和
(h)第二AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:14所示序列)；
所述重组病毒载体为pXLLY120，其序列为SEQ ID NO:36所示。
在一个实施方案中，相对于包含参考核酸分子的载体，本发明的上述重组腺相关病毒载体中修饰的多核苷酸的表达增加，并且本发明的载体在受试者的治疗中始终比含参考核酸分子的载体获得更好的治疗效果。
在一个实施方案中，本发明提供了包含前述多核苷酸、表达盒或病毒载体的宿主细胞。
在一个实施方案中，本发明提供了包含前述多核苷酸、表达盒或病毒载体的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了向分离的哺乳动物细胞中递送多核苷酸的方法，其包括向所述哺乳动物细胞施用本发明的多核苷酸、表达盒，或病毒载体，从而将所述多核苷酸递送至所述哺乳动物细胞。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗有因子IX蛋白质需要的哺乳动物的方法，其包括(1)提供本发明的多核苷酸、表达盒或病毒载体；和(2)向所述哺乳动物施用所述多核苷酸、表达盒或病毒载体，其中所述因子IX在所述哺乳动物中表达。
一方面，前述多核苷酸、表达盒或病毒载体可以通过多种方式递送至哺乳动物，前述递送方式包括但不限于：静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、口服、插管、导管、皮肤、颅内、吸入、腔内或粘膜递送。
一方面，接受治疗的所述哺乳动物产生不足量的因子IX蛋白，或者因子IX蛋白有缺陷或异常，或者所述哺乳动物可能患有血友病B。一方面，所述哺乳动物可以是人。
本发明的一个优点是提供一种在受试者中增加编码因子IX的修饰多核苷酸的表达的方法，包括向有需要的受试者施用本发明的载体，其中相对于包含参考核酸分子的载体，本发明的修饰的多核苷酸的表达增加，并且在受试者的治疗中始终获得比此类参考核酸分子好得多的治疗效果。
附图说明
图1显示了7个因子IX构建体的示意图。从左至右以5’至3’的顺序列出了每个框中的调控元件和编码序列(即基因)。通过构建体pXLLYNo的方式命名构建体。例如，构建体pXLLY11可以指构建体pXLLY11、质粒pXLLY11或简写为pXLLY11。
图2显示了pXLLY11的质粒图谱。
图3显示了6个因子IX构建体的示意图。从左至右以5’至3’的顺序列出了每个框中的调控元件和编码序列(即基因)。通过构建体pXLLYNo的方式命名构建体。例如，构建体pXLLY11可以指构建体pXLLY11、质粒pXLLY11或简写为pXLLY11。
图4A-4B显示了将图3所示的5个构建体包装入AAV8衣壳后，以2种剂量(MOI＝1.0x104 vg/细胞(图4A)和MOI＝3.0x104 vg/细胞(图4B))转染HepG2细胞并培养后，FIX的表达量。从图4A-4B可见，pXLLY027,pXLLY096,pXLLY105和pXLLY120的FIX表达量显著高于pXLLY11的表达量。
图5A-图5B显示了7个构建体以两种载体剂量对小鼠眶后(retro-orbital)给药后的FIX表达情况。如图5B所示，pXLLY14和pXLLY14-5X的表达量显著高于其他6个载体的表达量。
图6A-图6C显示了3个构建体以两种载体剂量在两个时间点对小鼠眶后(retro-orbital)给药后的FIX表达情况。pXLLY027和pXLLY027-5X的表达量显著高于其他两个载体的表达量(图6B：注射后14天；图6C：注射后21天)。
图7A-图7B显示了图3所示的5个构建体包装入AAV8衣壳后，以两种载体剂量(5.0x109 vg/小鼠和2.0x1010 vg/小鼠)在两个时间点(第14天(图7A)和第21天(图7B))对小鼠眶后(retro-orbital)给药后的血浆FIX表达情况。pXLLY027和pXLLY105的表达量显著高于pXLLY11。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。应理解，举出以下实施例是为了向本发明所属技术领域的一般专业人员就如何利用本发明之方法和组合物提供一个完整的公开和说明，并非用于限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1.通过GENSCRIPT OPTIMUMGENETM进行密码子优化
使用GENSCRIPT OPTIMUMGENETM密码子优化技术(GenScript Corp.,New Jersey,USA)对因子IX核苷酸序列进行密码子优化。GENSCRIPT OPTIMUMGENETM密码子优化技术描述于Burgess-Brown et al.,Protein Expr Purif.59(1):94-102(2008)。
密码子使用根据人类偏好进行调整，人类密码子适应指数(codon adaptionindex，CAI)从0.72(野生型人因子IX)变为0.87(密码子优化的因子IX)。G/C含量从41.17％增加到51.37％，并且去除了60bp窗口中G/C含量的峰值。此外，优化的因子IX序列经过调整，避开了多个位点，其包括mRNA二级结构、隐蔽剪接位点、未成熟的PolyA位点、内部chi位点、核糖体位点、CpG岛、RNA不稳定基序、重复序列(同向重复、反向重复和Dyad重复)，以及可能干扰克隆的限制性位点。
所获得的人因子IX基因的优化后的序列用于图1中的构建体。图1的构建体中包含了SEQ ID NO:16(cohFIX-CDS14),SEQ ID NO:19(cohFIX-CD21),和SEQ ID NO:21(cohFIX-CDS52)。
实施例2.表达构建体
图1中的所有构建体均以pXLLY11载体的骨架制造。合成并通过测序确认了pXLLY11载体(GeneScript,China)，该载体包含5’反向末端重复(inverted terminalrepeat)，即5’-ITR(SEQ ID NO:1)、ApoE肝调控区的增强子，即ApoE-HCR(SEQ ID NO:2)、人alpha-1抗胰蛋白酶(hAAT)启动子(SEQ ID NO:3)、修饰的SV40内含子(SEQ ID NO:4)、Kozak序列(SEQ ID NO:5)、SV40晚期polyA信号序列(SEQ ID NO:7)、删除了末端解析位点(resolution site)的3’反向末端重复，即3’ΔITR(SEQ ID NO:8)，以及用于选择的氨苄青霉素抗性基因。pXLLY11含有cohFIX-CDS11(SEQ ID NO:15)。图2示出了pXLLY11的图谱，并且pXLLY11的序列如SEQ ID NO:28所示。pXLLY11是一种用于血友病B临床试验的自我互补载体。采用标准分子克隆技术，所有构建体均通过DNA测序确认。
在pXLLY11骨架的基础上构建了基础载体pXLLY23，该pXLLY23使用天然密码子并驱动野生型因子IX的表达(SEQ ID NO:20)。所构建的表达构建体还包括：1)pXLLY23，其使用天然密码子并驱动野生型因子IX的表达；2)pXLLY14(载体序列为SEQ ID NO:30)、pXLLY21和pXLLY52，其分别使用密码子优化的序列cohFIX-CDS14(SEQ ID NO:16),cohFIX-CDS21(SEQ ID NO:19)或cohFIX-CDS52(SEQ ID NO:21)并驱动R338L因子IX变体的表达；3)pXLLY19和pXLLY20，其分别包括SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18序列，并驱动R338L因子IX变体的表达。
实施例3.重组质粒的构建
在GenScript合成并通过测序确认了质粒pAAV.TBG.PI.eGFP.WPRE.bGH(Addgene,plasmid#105535)，并将其用作AAV骨架构建体。将一段包含增强子ApoE-HCR(SEQ ID NO:10)、hAAT启动子(SEQ ID NO:11)、5’UTR(SEQ ID NO:32)、FIX编码序列，其包含外显子1(SEQ ID NO:22)，第一内含子(也称为内含子I；序列如SEQ ID NO:12所示)，外显子2-8(SEQID NO:23)，以及牛生长激素polyA信号序列(SEQ ID NO:13)的3893bp长的片段在克隆位点PmeI和XhoI处插入到载体pAAV.TBG.PI.eGFP.WPRE.bGH中，以产生pXLLY13，并且pXLLY13的序列如SEQ ID NO:29所示。图3示出了pXLLY13和pXLLY27的示意图。
构建体pXLLY027是在pXLLY13载体的基础上制备的，其中pXLLY027包含5’-ITR(SEQ ID NO:9)、增强子ApoE-HCR(SEQ ID NO:10)、hAAT启动子(SEQ ID NO:11)、5’UTR(SEQID NO:32)、FIX编码序列(SEQ ID NO:27)，牛生长激素polyA信号序列，BGHpA(SEQ ID NO:13)、3’-ITR(SEQ ID NO:14)，和用于选择的氨苄青霉素抗性基因。FIX编码序列如SEQ IDNO:27所示，其包含外显子1(SEQ ID NO:22),第一内含子(有时也称为内含子I；序列如SEQID NO:12所示),和外显子2-8(SEQ ID NO:25)。pXLLY13和pXLLY027用于生产单链AAV。采用标准分子克隆技术，所有构建体均通过DNA测序确认。pXLLY027的序列如SEQ ID NO:31所示。
构建体pXLLY14(SEQ ID NO:30)包含5’-ITR(SEQ ID NO:1)、增强子ApoE HCR-1(SEQ ID NO:2)、hAAT启动子(SEQ ID NO:3)、修饰的SV40内含子序列(SEQ ID NO:4)、Kozak序列(SEQ ID NO:6)、编码人因子IX的多核苷酸(SEQ ID NO:16)、SV40晚期聚腺苷酸化信号序列(SEQ ID NO:7)、3’-ITR(SEQ ID NO:14)。采用标准分子克隆技术，所有构建体均通过DNA测序确认。
构建体pXLLY096(SEQ ID NO:33)是在pXLLY14载体的基础上制备的，其中pXLLY096包含5’-ITR(SEQ ID NO:9)、增强子3XSERP&TTRe(SEQ ID NO:38)、TTRm&TTRm5’U启动子(SEQ ID NO:39)、MVM内含子(SEQ ID NO:42)、FIX编码序列(SEQ ID NO:47)、kozak序列(SEQ ID NO:5)、WPRE3序列(SEQ ID NO:43)、SV0LpAUE ployA信号序列(SEQ ID NO:34)、3’-ITR(SEQ ID NO:14)，和用于选择的氨苄青霉素抗性基因。FIX编码序列如SEQ IDNO:47所示，其包含外显子1(SEQ ID NO:44),第一内含子(有时也称为内含子I；序列如SEQID NO:45所示),和外显子2-8(SEQ ID NO:46)。采用标准分子克隆技术，所有构建体均通过DNA测序确认。
构建体pXLLY105(SEQ ID NO:35)是在pXLLY096和pXLLY027载体的基础上制备的，其中pXLLY105包含5’-ITR(SEQ ID NO:9)、增强子ApoE-HCR(SEQ ID NO:10)、hAAT启动子(SEQ ID NO:11)、5’UTR(SEQ ID NO:32)、FIX编码序列(SEQ ID NO:27)、polyA信号序列(SEQ ID NO:34)、3’-ITR(SEQ ID NO:14)，和用于选择的氨苄青霉素抗性基因。采用标准分子克隆技术，所有构建体均通过DNA测序确认。
构建体pXLLY120(SEQ ID NO:36)是在pXLLY027载体的基础上制备的，其中pXLLY120包含5’-ITR(SEQ ID NO:9)、增强子3XSERP&TTRe(SEQ ID NO:38)、TTRm&TTRm5’U启动子(SEQ ID NO:39)、5’UTR(SEQ ID NO:32)、FIX编码序列(SEQ ID NO:27)、牛生长激素polyA信号序列，BGHpA(SEQ ID NO:13)、3’-ITR(SEQ ID NO:14)，和用于选择的氨苄青霉素抗性基因。采用标准分子克隆技术，所有构建体均通过DNA测序确认。
实施例4.HepG2细胞中密码子优化的表达分析
将图4所示的5个构建体(pXLLY11、pXLLY027、pXLLY096、pXLLY105、pXLLY120)包装入AAV8衣壳后，以2种剂量(MOI＝1.0x104 vg/细胞(图4A)和MOI＝3.0x104 vg/细胞(图4B))转染HepG2细胞并培养，并分析了FIX的表达量。从图4A-4B可见，pXLLY027,pXLLY096,pXLLY105和pXLLY120的FIX表达量显著高于pXLLY11的表达量。
实施例5.C57BL/6小鼠中密码子优化的表达分析
使用三质粒转染法(triple transfection method)在293T细胞中生产重组AAV病毒，通过碘克沙醇梯度超速离心进行纯化，并用液滴数字PCR(ddPCR)进行滴度测定。为了确定密码子优化是否增加了因子IX蛋白的表达，提供了AAV8-pXLLY14、AAV8-pXLLY19、AAV8-pXLLY20、AAV8-pXLLY21、AAV8-pXLLY052，或作为对照的AAV8-pXLLY11和AAV8-pXLLY23，并将它们经由框后注射(retro-orbital injection)的方式转入C57BL/6小鼠。然后，通过FIXELISA监控注射后小鼠中FIX蛋白的水平。
向体重为20-35g，平均12周龄的C57BL/6小鼠框后注射AAV8-pXLLY14、AAV8-pXLLY19、AAV8-pXLLY20、AAV8-pXLLY21、AAV8-pXLLY052，或作为对照的AAV8-pXLLY11和AAV8-pXLLY23。注射液由在0.9％无菌盐水溶液中的低剂量的1.0x1011 vg/小鼠和高剂量的5.0x1011 vg/小鼠的DNase抗性颗粒组成，总体积为100μL。快速进行注射，注射完整的100μl病毒溶液不超过4-7秒。注射后密切监测小鼠两小时，或直到恢复正常活动。在注射后的第14天，通过眶后采血收集样品(如图5A所示)；制备血浆并储存在-80℃以供进一步分析。
使用人F9 ELISA试剂盒(LifeSpan Biosciences,Inc)，通过FIX ELISA测定法测量给药小鼠血浆中的因子IX蛋白水平。如图5B所示，与pXLLY11相比，pXLLY14在低剂量和高剂量下均显示出显著的3到10倍的FIX表达水平，这表明密码子优化的序列cohFIX-CDS14(SEQ ID NO:16)是hFIX密码子优化序列的绝佳选择。
实施例6.C57BL/6小鼠中密码子优化的表达分析
使用三质粒转染法在293T细胞中生产重组AAV病毒，通过碘克沙醇梯度超速离心进行纯化，并用液滴数字PCR(ddPCR)进行滴度测定。为了确定密码子优化是否增加了因子IX蛋白的表达，将AAV8-pXLLY027，或作为对照的AAV8-pXLLY11和AAV8-pXLLY13经由框后注射(retro-orbital injection)的方式转入C57BL/6小鼠(如图6A所示)。然后，通过FIXELISA监控注射后小鼠中FIX蛋白的水平。
向体重为20-35g，平均12周龄的C57BL/6小鼠框后注射AAV8-pXLLY027，或作为对照的AAV8-pXLLY11和AAV8-pXLLY13。注射液由在0.9％无菌盐水溶液中的低剂量的1.0x1011vg/小鼠和高剂量的5.0x1011 vg/小鼠的DNase抗性颗粒组成，总体积为100μL。快速进行注射，注射完整的100μl病毒溶液不超过4-7秒。注射后密切监测小鼠两小时，或直到恢复正常活动。在注射后的第14天和第21天，通过眶后采血收集样品；制备血浆并储存在-80℃以供进一步分析。
使用人F9 ELISA试剂盒(LifeSpan Biosciences,Inc)，通过FIX ELISA测定法测量给药小鼠血浆中的因子IX蛋白水平。如图6B和图6C所示，与pXLLY13相比，pXLLY27在低剂量和高剂量下均显示出显著的3到7倍的FIX表达水平，这表明密码子优化的序列cohFIX-CDS27(SEQ ID NO:27(含内含子I)或SEQ ID NO:26)是hFIX密码子优化序列的绝佳选择。
实施例7.C57BL/6小鼠中密码子优化的表达分析
向体重为20-35g，平均12周龄的C57BL/6小鼠框后注射pXLLY027,pXLLY096,pXLLY105,pXLLY120或作为对照的pXLLY11。注射液由在0.9％无菌盐水溶液中的低剂量的5.0x109 vg/小鼠和高剂量的2.0x1010 vg/小鼠的DNase抗性颗粒组成，总体积为100μL。快速进行注射，注射完整的100μl病毒溶液不超过4-7秒。注射后密切监测小鼠两小时，或直到恢复正常活动。在注射后的第14天和第21天，通过眶后采血收集样品；制备血浆并储存在-80℃以供进一步分析。
使用人F9 ELISA试剂盒(LifeSpan Biosciences,Inc)，通过FIX ELISA测定法测量给药小鼠血浆中的因子IX蛋白水平。如图7A和图7B所示，pXLLY027和pXLLY105的FIX表达量显著高于pXLLY11。
序列表
<110> 南京吉迈生物技术有限公司
刘晓军
张敬新
<120> 修饰的因子IX、组合物、方法及其在基因治疗中的应用
<130> 0
<160> 47
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 161
<212> DNA
<213> AAV
<400> 1
ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gggcgaccaa aggtcgcccg 60
acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagag agggagtggc 120
caactccatc actaggggtt cctggagggg tggagtcgtg a 161
<210> 2
<211> 192
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 2
ccctaaaatg ggcaaacatt gcaagcagca aacagcaaac acacagccct ccctgcctgc 60
tgaccttgga gctggggcag aggtcagaga cctctctggg cccatgccac ctccaacatc 120
cactcgaccc cttggaattt cggtggagag gagcagaggt tgtcctggcg tggtttaggt 180
agtgtgagag gg 192
<210> 3
<211> 255
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 3
gaatgactcc tttcggtaag tgcagtggaa gctgtacact gcccaggcaa agcgtccggg 60
cagcgtaggc gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga 120
taactggggt gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc 180
actgcttaaa tacggacgag gacagggccc tgtctcctca gcttcaggca ccaccactga 240
cctgggacag tgaat 255
<210> 4
<211> 93
<212> DNA
<213> SV40病毒(SV40 virus)
<400> 4
ctctaaggta aatataaaat ttttaagtgt ataatgtgtt aaactactga ttctaattgt 60
ttctctcttt tagattccaa cctttggaac tga 93
<210> 5
<211> 9
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 5
tagaccacc 9
<210> 6
<211> 8
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 6
tagccacc 8
<210> 7
<211> 134
<212> DNA
<213> SV40病毒(SV40 virus)
<400> 7
atgctttatt tgtgaaattt gtgatgctat tgctttattt gtaaccatta taagctgcaa 60
taaacaagtt aacaacaaca attgcattca ttttatgttt caggttcagg gggaggtgtg 120
ggaggttttt taaa 134
<210> 8
<211> 113
<212> DNA
<213> AAV
<400> 8
ccactccctc tctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgg gcgaccaaag gtcgcccgac 60
gcccgggctt tgcccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag gga 113
<210> 9
<211> 189
<212> DNA
<213> AAV
<400> 9
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 120
aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctacgta gccatgctct 180
aggaagatc 189
<210> 10
<211> 328
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 10
caggctcaga ggcacacagg agtttctggg ctcaccctgc ccccttccaa cccctcagtt 60
cccatcctcc agcagctgtt tgtgtgctgc ctctgaagtc cacactgaac aaacttcagc 120
ctactcatgt ccctaaaatg ggcaaacatt gcaagcagca aacagcaaac acacagccct 180
ccctgcctgc tgaccttgga gctggggcag aggtcagaga cctctctggg cccatgccac 240
ctccaacatc cactcgaccc cttggaattt cggtggagag gagcagaggt tgtcctggcg 300
tggtttaggt agtgtgagag ggtccggg 328
<210> 11
<211> 418
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 11
ggatcttgct accagtggaa cagccactaa ggattctgca gtgagagcag agggccagct 60
aagtggtact ctcccagaga ctgtctgact cacgccaccc cctccacctt ggacacagga 120
cgctgtggtt tctgagccag gtacaatgac tcctttcggt aagtgcagtg gaagctgtac 180
actgcccagg caaagcgtcc gggcagcgta ggcgggcgac tcagatccca gccagtggac 240
ttagcccctg tttgctcctc cgataactgg ggtgaccttg gttaatattc accagcagcc 300
tcccccgttg cccctctgga tccactgctt aaatacggac gaggacaggg ccctgtctcc 360
tcagcttcag gcaccaccac tgacctggga cagtgaatga tccccctgat ctgcggcc 418
<210> 12
<211> 1438
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 12
gtttgtttcc ttttttaaaa tacattgagt atgcttgcct tttagatata gaaatatctg 60
atgctgtctt cttcactaaa ttttgattac atgatttgac agcaatattg aagagtctaa 120
cagccagcac gcaggttggt aagtactggt tctttgttag ctaggttttc ttcttcttca 180
tttttaaaac taaatagatc gacaatgctt atgatgcatt tatgtttaat aaacactgtt 240
cagttcatga tttggtcatg taattcctgt tagaaaacat tcatctcctt ggtttaaaaa 300
aattaaaagt gggaaaacaa agaaatagca gaatatagtg aaaaaaaata accacattat 360
ttttgtttgg acttaccact ttgaaatcaa aatgggaaac aaaagcacaa acaatggcct 420
tatttacaca aaaagtctga ttttaagata tatgacattt caaggtttca gaagtatgta 480
atgaggtgtg tctctaattt tttaaattat atatcttcaa tttaaagttt tagttaaaac 540
ataaagatta acctttcatt agcaagctgt tagttatcac caaagctttt catggattag 600
gaaaaaatca ttttgtctct atgtcaaaca tcttggagtt gatatttggg gaaacacaat 660
actcagttga gttccctagg ggagaaaagc aagcttaaga attgacataa agagtaggaa 720
gttagctaat gcaacatata tcactttgtt ttttcacaac tacagtgact ttatgtattt 780
cccagaggaa ggcatacagg gaagaaatta tcccatttgg acaaacagca tgttctcaca 840
ggaagcattt atcacactta cttgtcaact ttctagaatc aaatctagta gctgacagta 900
ccaggatcag gggtgccaac cctaagcacc cccagaaagc tgactggccc tgtggttccc 960
actccagaca tgatgtcagc tgtgaaatcg acgtcgctgg accataatta ggcttctgtt 1020
cttcaggaga catttgttca aagtcatttg ggcaaccata ttctgaaaac agcccagcca 1080
gggtgatgga tcactttgca aagatcctca atgagctatt ttcaagtgat gacaaagtgt 1140
gaagttaacc gctcatttga gaactttctt tttcatccaa agtaaattca aatatgatta 1200
gaaatctgac cttttattac tggaattctc ttgactaaaa gtaaaattga attttaattc 1260
ctaaatctcc atgtgtatac agtactgtgg gaacatcaca gattttggct ccatgcccta 1320
aagagaaatt ggctttcaga ttatttggat taaaaacaaa gactttctta agagatgtaa 1380
aattttcatg atgttttctt ttttgctaaa actaaagaat tattctttta catttcag 1438
<210> 13
<211> 254
<212> DNA
<213> 牛(bovine)
<400> 13
ctgtgccttc tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc 60
tggaaggtgc cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc 120
tgagtaggtg tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt 180
gggaagacaa tagcaggcat gctggggatg cggtgggctc tatggcttct gaggcggaaa 240
gaaccagctg gggc 254
<210> 14
<211> 189
<212> DNA
<213> AAV
<400> 14
gatcttccta gagcatggct acgtagataa gtagcatggc gggttaatca ttaactacaa 60
ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc 120
cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg 180
agcgcgcag 189
<210> 15
<211> 1386
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 15
atgcagaggg tgaacatgat catggctgag agccctggcc tgatcaccat ctgcctgctg 60
ggctacctgc tgtctgctga gtgcactgtg ttcctggacc atgagaatgc caacaagatc 120
ctgaacaggc ccaagagata caactctggc aagctggagg agtttgtgca gggcaacctg 180
gagagggagt gcatggagga gaagtgcagc tttgaggagg ccagggaggt gtttgagaac 240
actgagagga ccactgagtt ctggaagcag tatgtggatg gggaccagtg tgagagcaac 300
ccctgcctga atgggggcag ctgcaaggat gacatcaaca gctatgagtg ctggtgcccc 360
tttggctttg agggcaagaa ctgtgagctg gatgtgacct gcaacatcaa gaatggcaga 420
tgtgagcagt tctgcaagaa ctctgctgac aacaaggtgg tgtgcagctg cactgagggc 480
tacaggctgg ctgagaacca gaagagctgt gagcctgctg tgccattccc atgtggcaga 540
gtgtctgtga gccagaccag caagctgacc agggctgagg ctgtgttccc tgatgtggac 600
tatgtgaaca gcactgaggc tgaaaccatc ctggacaaca tcacccagag cacccagagc 660
ttcaatgact tcaccagggt ggtggggggg gaggatgcca agcctggcca gttcccctgg 720
caagtggtgc tgaatggcaa ggtggatgcc ttctgtgggg gcagcattgt gaatgagaag 780
tggattgtga ctgctgccca ctgtgtggag actggggtga agatcactgt ggtggctggg 840
gagcacaaca ttgaggagac tgagcacact gagcagaaga ggaatgtgat caggatcatc 900
ccccaccaca actacaatgc tgccatcaac aagtacaacc atgacattgc cctgctggag 960
ctggatgagc ccctggtgct gaacagctat gtgaccccca tctgcattgc tgacaaggag 1020
tacaccaaca tcttcctgaa gtttggctct ggctatgtgt ctggctgggg cagggtgttc 1080
cacaagggca ggtctgccct ggtgctgcag tacctgaggg tgcccctggt ggacagggcc 1140
acctgcctgc tgagcaccaa gttcaccatc tacaacaaca tgttctgtgc tggcttccat 1200
gaggggggca gggacagctg ccagggggac tctgggggcc cccatgtgac tgaggtggag 1260
ggcaccagct tcctgactgg catcatcagc tggggggagg agtgtgccat gaagggcaag 1320
tatggcatct acaccaaagt ctccagatat gtgaactgga tcaaggagaa gaccaagctg 1380
acctga 1386
<210> 16
<211> 1386
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 16
atgcagagag tcaatatgat tatggctgag tcccctgggc tgattactat ttgcctgctg 60
ggctacctgc tgtcagctga atgtactgtg ttcctggacc atgagaatgc caataagatc 120
ctgaacaggc ccaagagata taatagtggc aagctggagg agtttgtgca gggcaacctg 180
gagagggagt gcatggagga gaagtgttcc tttgaggagg ctagggaggt gtttgagaat 240
actgagagaa ccacagagtt ctggaagcag tatgtggatg gagatcagtg tgagtctaac 300
ccctgtctga atggaggctc ttgcaaggat gatatcaaca gctatgagtg ctggtgtcct 360
tttggctttg agggcaagaa ttgtgagctg gatgtgacat gtaacatcaa gaatggcagg 420
tgtgagcagt tttgtaagaa cagtgctgat aataaggtgg tgtgctcctg tacagagggc 480
tatagactgg ctgagaacca gaagtcctgt gagccagctg tgcccttccc ttgtggcagg 540
gtgagtgtgt cccagacctc taagctgaca agagcagaga cagtgttccc tgatgtggat 600
tatgtgaaca gcacagaggc tgagacaatc ctggacaaca tcacccagtc tacacagagc 660
ttcaatgact ttacaagagt ggtgggagga gaggatgcaa agccaggcca gttcccctgg 720
caggtggtgc tgaatggcaa ggtggatgcc ttttgtggag gcagcattgt gaatgagaag 780
tggattgtga cagcagcaca ctgtgtggag acaggagtga agatcacagt ggtggctgga 840
gagcacaaca ttgaggagac agagcacaca gagcagaaga ggaatgtgat cagaatcatc 900
cctcaccaca actacaatgc tgccatcaac aagtataatc atgacattgc cctgctggag 960
ctggatgagc ctctggtgct gaactcctat gtgacaccaa tctgcattgc tgacaaggag 1020
tataccaata tcttcctgaa gtttggatct ggatatgtgt ctggatgggg aagagtgttc 1080
cacaagggca gatcagccct ggtgctgcag tatctgaggg tgcctctggt ggatagagcc 1140
acatgtctgc tgtctaccaa gtttacaatc tacaacaaca tgttttgtgc aggatttcat 1200
gaaggaggaa gagactcttg ccagggagat tctggaggac cacatgtgac agaggtggag 1260
ggcacatcct tcctgacagg catcatctct tggggagagg agtgtgccat gaagggcaag 1320
tatggcatct atacaaaagt gtccagatat gtgaactgga tcaaagagaa gacaaaactg 1380
acctga 1386
<210> 17
<211> 1386
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 17
atgcagaggg tgaacatgat catggctgag agccctggcc tgatcaccat ctgcctgctg 60
ggctacctgc tgtcagcaga gtgcacagtg ttcctggacc atgagaatgc caacaagatc 120
ctgaacaggc ccaagagata caactcaggc aagctggagg agtttgtgca gggcaacctg 180
gagagggagt gcatggagga gaagtgcagc tttgaggagg ccagagaggt gtttgagaac 240
acagagagga ccacagagtt ctggaagcag tatgtggatg gagaccagtg tgagagcaac 300
ccttgcctga atggaggcag ctgcaaggat gacatcaaca gctatgagtg ctggtgccct 360
tttggctttg agggcaagaa ctgtgagctg gatgtgacct gcaacatcaa gaatggcagg 420
tgtgagcagt tctgcaagaa ctcagctgac aacaaagtgg tgtgtagctg cacagagggc 480
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<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 18
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 27
atgcagcgcg tgaacatgat catggcagaa tcaccaggcc tcatcaccat ctgcctttta 60
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tttgttagct aggttttctt cttcttcatt tttaaaacta aatagatcga caatgcttat 300
gatgcattta tgtttaataa acactgttca gttcatgatt tggtcatgta attcctgtta 360
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<213> 智人(homo sapiens)
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<212> DNA
<213> 未知(unknown)
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ctgatgcggt attttctcct tacgcatctg tgcggtattt cacaccgcat atggtgcact 60
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<213> 未知(unknown)
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<212> DNA
<213> 未知(unknown)
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<400> 36
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actgaagctg aaaccatttt ggataacatc actcaaagca cccaatcatt taatgacttc 3180
actcgggttg ttggtggaga agatgccaaa ccaggtcaat tcccttggca ggttgttttg 3240
aatggtaaag ttgatgcatt ctgtggaggc tctatcgtta atgaaaaatg gattgtaact 3300
gctgcccact gtgttgaaac tggtgttaaa attacagttg tcgcaggtga acataatatt 3360
gaggagacag aacatacaga gcaaaagcga aatgtgattc gaattattcc tcaccacaac 3420
tacaatgcag ctattaataa gtacaaccat gacattgccc ttctggaact ggacgaaccc 3480
ttagtgctaa acagctacgt tacacctatt tgcattgctg acaaggaata cacgaacatc 3540
ttcctcaaat ttggatctgg ctatgtaagt ggctggggaa gagtcttcca caaagggaga 3600
tcagctttag ttcttcagta ccttagagtt ccacttgttg accgagccac atgtcttctg 3660
tctacaaagt tcaccatcta taacaacatg ttctgtgctg gcttccatga aggaggtaga 3720
gattcatgtc aaggagatag tgggggaccc catgttactg aagtggaagg gaccagtttc 3780
ttaactggaa ttattagctg gggtgaagag tgtgcaatga aaggcaaata tggaatatat 3840
accaaggtat cccggtatgt caactggatt aaggaaaaaa caaagctcac ttaagatcag 3900
cctcgactgt gccttctagt tgccagccat ctgttgtttg cccctccccc gtgccttcct 3960
tgaccctgga aggtgccact cccactgtcc tttcctaata aaatgaggaa attgcatcgc 4020
attgtctgag taggtgtcat tctattctgg ggggtggggt ggggcaggac agcaaggggg 4080
aggattggga agacaatagc aggcatgctg gggatgcggt gggctctatg gcttctgagg 4140
cggaaagaac cagctggggc tcgagttaag ggcgaattcc cgataaggat cttcctagag 4200
catggctacg tagataagta gcatggcggg ttaatcatta actacaagga acccctagtg 4260
atggagttgg ccactccctc tctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgg gcgaccaaag 4320
gtcgcccgac gcccgggctt tgcccgggcg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagcctt 4380
aattaaccta attcactggc cgtcgtttta caacgtcgtg actgggaaaa ccctggcgtt 4440
acccaactta atcgccttgc agcacatccc cctttcgcca gctggcgtaa tagcgaagag 4500
gcccgcaccg atcgcccttc ccaacagttg cgcagcctga atggcgaatg ggacgcgccc 4560
tgtagcggcg cattaagcgc ggcgggtgtg gtggttacgc gcagcgtgac cgctacactt 4620
gccagcgccc tagcgcccgc tcctttcgct ttcttccctt cctttctcgc cacgttcgcc 4680
ggctttcccc gtcaagctct aaatcggggg ctccctttag ggttccgatt tagtgcttta 4740
cggcacctcg accccaaaaa acttgattag ggtgatggtt cacgtagtgg gccatcgccc 4800
tgatagacgg tttttcgccc tttgacgttg gagtccacgt tctttaatag tggactcttg 4860
ttccaaactg gaacaacact caaccctatc tcggtctatt cttttgattt ataagggatt 4920
ttgccgattt cggcctattg gttaaaaaat gagctgattt aacaaaaatt taacgcgaat 4980
tttaacaaaa tattaacgct tacaatttag gtggcacttt tcggggaaat gtgcgcggaa 5040
cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg agacaataac 5100
cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg 5160
tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt ttttgctcac ccagaaacgc 5220
tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac atcgaactgg 5280
atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt ccaatgatga 5340
gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg tattgacgcc gggcaagagc 5400
aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga atgacttggt tgagtactca ccagtcacag 5460
aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc ataaccatga 5520
gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag gagctaaccg 5580
cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa ccggagctga 5640
atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgtagcaatg gcaacaacgt 5700
tgcgcaaact attaactggc gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact 5760
ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttccg gctggctggt 5820
ttattgctga taaatctgga gccggtgagc gtgggtctcg cggtatcatt gcagcactgg 5880
ggccagatgg taagccctcc cgtatcgtag ttatctacac gacggggagt caggcaacta 5940
tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc actgattaag cattggtaac 6000
tgtcagacca agtttactca tatatacttt agattgattt aaaacttcat ttttaattta 6060
aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac caaaatccct taacgtgagt 6120
tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct tgagatcctt 6180
tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca gcggtggttt 6240
gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt aactggcttc agcagagcgc 6300
agataccaaa tactgttctt ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg 6360
tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc agtggctgct gccagtggcg 6420
ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag gcgcagcggt 6480
cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac 6540
tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg 6600
acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg cacgagggag cttccagggg 6660
gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca cctctgactt gagcgtcgat 6720
ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt 6780
tacggttcct ggccttttgc tggccttttg ctcacatgtt ctttcctgcg ttatcccctg 6840
attctgtgga taaccgtatt accgcctttg agtgagctga taccgctcgc cgcagccgaa 6900
cgaccgagcg cagcgagtca gtgagcgagg aagcggaaga gcgcccaata cgcaaaccgc 6960
ctctccccgc gcgttggccg attcattaat gcagctg 6997
<210> 37
<211> 5058
<212> DNA
<213> 未知(unknown)
<400> 37
ctgatgcggt attttctcct tacgcatctg tgcggtattt cacaccgcat atggtgcact 60
ctcagtacaa tctgctctga tgccgcatag ttaagccagc cccgacaccc gccaacaccc 120
gctgacgcgc cctgacgggc ttgtctgctc ccggcatccg cttacagaca agctgtgacc 180
gtctccggga gctgcatgtg tcagaggttt tcaccgtcat caccgaaacg cgcgagacga 240
aagggcctcg tgatacgcct atttttatag gttaatgtca tgataataat ggtttcttag 300
acgtcaggtg gcacttttcg gggaaatgtg cgcggaaccc ctatttgttt atttttctaa 360
atacattcaa atatgtatcc gctcatgaga caataaccct gataaatgct tcaataatat 420
tgaaaaagga agagtatgag tattcaacat ttccgtgtcg cccttattcc cttttttgcg 480
gcattttgcc ttcctgtttt tgctcaccca gaaacgctgg tgaaagtaaa agatgctgaa 540
gatcagttgg gtgcacgagt gggttacatc gaactggatc tcaacagcgg taagatcctt 600
gagagttttc gccccgaaga acgttttcca atgatgagca cttttaaagt tctgctatgt 660
ggcgcggtat tatcccgtat tgacgccggg caagagcaac tcggtcgccg catacactat 720
tctcagaatg acttggttga gtactcacca gtcacagaaa agcatcttac ggatggcatg 780
acagtaagag aattatgcag tgctgccata accatgagtg ataacactgc ggccaactta 840
cttctgacaa cgatcggagg accgaaggag ctaaccgctt ttttgcacaa catgggggat 900
catgtaactc gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg aagccatacc aaacgacgag 960
cgtgacacca cgatgcctgt agcaatggca acaacgttgc gcaaactatt aactggcgaa 1020
ctacttactc tagcttcccg gcaacaatta atagactgga tggaggcgga taaagttgca 1080
ggaccacttc tgcgctcggc ccttccggct ggctggttta ttgctgataa atctggagcc 1140
ggtgagcgtg ggtctcgcgg tatcattgca gcactggggc cagatggtaa gccctcccgt 1200
atcgtagtta tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg atgaacgaaa tagacagatc 1260
gctgagatag gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt cagaccaagt ttactcatat 1320
atactttaga ttgatttaaa acttcatttt taatttaaaa ggatctaggt gaagatcctt 1380
tttgataatc tcatgaccaa aatcccttaa cgtgagtttt cgttccactg agcgtcagac 1440
cccgtagaaa agatcaaagg atcttcttga gatccttttt ttctgcgcgt aatctgctgc 1500
ttgcaaacaa aaaaaccacc gctaccagcg gtggtttgtt tgccggatca agagctacca 1560
actctttttc cgaaggtaac tggcttcagc agagcgcaga taccaaatac tgttcttcta 1620
gtgtagccgt agttaggcca ccacttcaag aactctgtag caccgcctac atacctcgct 1680
ctgctaatcc tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata agtcgtgtct taccgggttg 1740
gactcaagac gatagttacc ggataaggcg cagcggtcgg gctgaacggg gggttcgtgc 1800
acacagccca gcttggagcg aacgacctac accgaactga gatacctaca gcgtgagcta 1860
tgagaaagcg ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca ggtatccggt aagcggcagg 1920
gtcggaacag gagagcgcac gagggagctt ccagggggaa acgcctggta tctttatagt 1980
cctgtcgggt ttcgccacct ctgacttgag cgtcgatttt tgtgatgctc gtcagggggg 2040
cggagcctat ggaaaaacgc cagcaacgcg gcctttttac ggttcctggc cttttgctgg 2100
ccttttgctc acatgttctt tcctgcgtta tcccctgatt ctgtggataa ccgtattacc 2160
gcctttgagt gagctgatac cgctcgccgc agccgaacga ccgagcgcag cgagtcagtg 2220
agcgaggaag cggaagagcg cccaatacgc aaaccgcctc tccccgcgcg ttggccgatt 2280
cattaatgca gctggcacga caggtttccc gactggaaag cgggcagtga gcgcaacgca 2340
attaatgtga gttagctcac tcattaggca ccccaggctt tacactttat gcttccggct 2400
cgtatgttgt gtggaattgt gagcggataa caatttcaca caggaaacag ctatgaccat 2460
gattacgcca agctctcgag atctagaaag cttcccgggg ggatctgggc cactccctct 2520
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcttt 2580
gcccgggcgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 2640
aggggttcct ggaggggtgg agtcgtgacc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa 2700
acagcaaaca cacagccctc cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac 2760
ctctctgggc ccatgccacc tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg 2820
agcagaggtt gtcctggcgt ggtttaggta gtgtgagagg ggaatgactc ctttcggtaa 2880
gtgcagtgga agctgtacac tgcccaggca aagcgtccgg gcagcgtagg cgggcgactc 2940
agatcccagc cagtggactt agcccctgtt tgctcctccg ataactgggg tgaccttggt 3000
taatattcac cagcagcctc ccccgttgcc cctctggatc cactgcttaa atacggacga 3060
ggacagggcc ctgtctcctc agcttcaggc accaccactg acctgggaca gtgaatccgg 3120
actctaaggt aaatataaaa tttttaagtg tataatgtgt taaactactg attctaattg 3180
tttctctctt ttagattcca acctttggaa ctgaattcta gccaccatgc agagggtcaa 3240
catgattatg gctgagagcc ctggcctgat caccatctgt ctgctgggct acctgctgtc 3300
tgcagagtgc acagtgtttc tggaccatga gaatgccaac aagatcctga acaggcccaa 3360
gaggtacaac tctggcaagc tggaagagtt tgtgcagggc aacctggaaa gggaatgcat 3420
ggaagagaag tgcagctttg aagaggccag ggaagtgttt gagaacacag agagaaccac 3480
agagttctgg aagcagtatg tggatgggga ccagtgtgaa agcaacccct gcctgaatgg 3540
tggcagctgc aaggatgaca tcaacagcta tgagtgctgg tgcccctttg gctttgaggg 3600
caagaactgt gaactggatg tgacctgcaa catcaagaat ggcagatgtg aacagttctg 3660
caagaactct gctgacaaca aggttgtgtg ctcctgcaca gagggctaca gactggctga 3720
gaaccagaaa agctgtgaac ctgctgtgcc ctttccatgt ggcagagtgt ctgtgtccca 3780
gaccagcaag ctgaccagag ctgaggctgt gttccctgat gtggactatg tgaactccac 3840
agaggctgag acaatcctgg acaacatcac ccagagcacc cagtccttca atgacttcac 3900
aagagttgtt ggaggggaag atgccaagcc tggacagttc ccttggcaag tggtgctgaa 3960
tggcaaagtg gatgccttct gtggtggctc cattgtgaat gagaagtgga ttgtgacagc 4020
tgcccactgt gtggaaacag gggtcaagat cacagtggtg gctggggagc acaacattga 4080
ggaaacagag cacacagagc aaaagaggaa tgtcatcagg atcatccctc accacaacta 4140
caatgctgcc atcaacaagt acaaccatga cattgccctg cttgagctgg atgagcccct 4200
ggtcctgaac tcctatgtga cccctatctg cattgctgac aaagagtaca ccaacatctt 4260
tctgaagttt ggctctggct atgtgtctgg ctggggtaga gtgttccaca agggaagatc 4320
tgccctggtg ctgcagtacc tgagagtgcc cctggtggat agagccacat gtctgctgag 4380
caccaagttc accatctaca acaacatgtt ctgtgctggg ttccatgaag gtggcagaga 4440
ctcctgccag ggagatagtg gtggccctca tgtgacagag gtggaaggca ccagctttct 4500
gacaggcatc atcagctggg gagaagagtg tgccatgaag ggcaaatatg gcatctacac 4560
caaggtgtcc agatatgtca actggatcaa agaaaagacc aagctcacct gactcgatgc 4620
tttatttgtg aaatttgtga tgctattgct ttatttgtaa ccattataag ctgcaataaa 4680
caagttaaca acaacaattg cattcatttt atgtttcagg ttcaggggga ggtgtgggag 4740
gttttttaaa ctagtccact ccctctctgc gcgctcgctc gctcactgag gccgggcgac 4800
caaaggtcgc ccgacgcccg ggctttgccc gggcggcctc agtgagcgag cgagcgcgca 4860
gagagggaca gatccgggcc cgcatgcgtc gacaattcac tggccgtcgt tttacaacgt 4920
cgtgactggg aaaaccctgg cgttacccaa cttaatcgcc ttgcagcaca tccccctttc 4980
gccagctggc gtaatagcga agaggcccgc accgatcgcc cttcccaaca gttgcgcagc 5040
ctgaatggcg aatggcgc 5058
<210> 38
<211> 218
<212> DNA
<213> 未知(unknown)
<400> 38
gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60
ggctaagtcc accgggggag gctgctggtg aatattaacc aaggtcaccc cagttatcgg 120
aggagcaaac aggggctaag tccaccgggg gaggctgctg gtgaatatta accaaggtca 180
ccccagttat cggaggagca aacaggggct aagtccac 218
<210> 39
<211> 323
<212> DNA
<213> 未知(unknown)
<400> 39
cactgggagg atgttgagta agatggaaaa ctactgatga cccttgcaga gacagagtat 60
taggacatgt ttgaacaggg gccgggcgat cagcaggtag gtctgtctgc acatttcgta 120
gagcgagtgt tccgatactc taatctccct aggcaaggtt catatttgtg taggttactt 180
attctccttt tgttgactaa gtcaataatc agaatcagca ggtttggagt cagcttggca 240
gggatcagca gcctgggttg gaaggagggg gtataaaagc cccttcacca ggagaagccg 300
tcacacagat ccacaagctc ctg 323
<210> 40
<211> 202
<212> DNA
<213> 未知(unknown)
<400> 40
gtctgtctgc acatttcgta gagcgagtgt tccgatactc taatctccct aggcaaggtt 60
catatttgtg taggttactt attctccttt tgttgactaa gtcaataatc agaatcagca 120
ggtttggagt cagcttggca gggatcagca gcctgggttg gaaggagggg gtataaaagc 180
cccttcacca ggagaagccg tc 202
<210> 41
<211> 21
<212> DNA
<213> 未知(unknown)
<400> 41
acacagatcc acaagctcct g 21
<210> 42
<211> 92
<212> DNA
<213> 未知(unknown)
<400> 42
aagaggtaag ggtttaaggg atggttggtt ggtggggtat taatgtttaa ttacctggag 60
cacctgcctg aaatcacttt ttttcaggtt gg 92
<210> 43
<211> 247
<212> DNA
<213> 未知(unknown)
<400> 43
ataatcaacc tctggattac aaaatttgtg aaagattgac tggtattctt aactatgttg 60
ctccttttac gctatgtgga tacgctgctt taatgccttt gtatcatgct attgcttccc 120
gtatggcttt cattttctcc tccttgtata aatcctggtt agttcttgcc acggcggaac 180
tcatcgccgc ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt 240
ccgtggt 247
<210> 44
<211> 88
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 44
atgcagagag tcaatatgat tatggctgag tcccctgggc tgattactat ttgcctgctg 60
ggctacctgc tgtcagctga atgtacag 88
<210> 45
<211> 299
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 45
gtttgtttcc ttttttaaaa tacattgagt atgcttgcct tttagatata gaaatatctg 60
atgctgtctt cttcactaaa ttttgattac atgatttgac agcaatattg aagagtctaa 120
cagccagcac gcaggttggt aagtactgtg ggaacatcac agattttggc tccatgccct 180
aaagagaaat tggctttcag attatttgga ttaaaaacaa agactttctt aagagatgta 240
aaattttcat gatgttttct tttttgctaa aactaaagaa ttattctttt acatttcag 299
<210> 46
<211> 1298
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 46
tgttcctgga ccatgagaat gccaataaga tcctgaacag gcccaagaga tataatagtg 60
gcaagctgga ggagtttgtg cagggcaacc tggagaggga gtgcatggag gagaagtgtt 120
cctttgagga ggctagggag gtgtttgaga atactgagag aaccacagag ttctggaagc 180
agtatgtgga tggagatcag tgtgagtcta acccctgtct gaatggaggc tcttgcaagg 240
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ataataaggt ggtgtgctcc tgtacagagg gctatagact ggctgagaac cagaagtcct 420
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caagagcaga ggctgtgttc cctgatgtgg attatgtgaa cagcacagag gctgagacaa 540
tcctggacaa catcacccag tctacacaga gcttcaatga ctttacaaga gtggtgggag 600
gagaggatgc aaagccaggc cagttcccct ggcaggtggt gctgaatggc aaggtggatg 660
ccttttgtgg aggcagcatt gtgaatgaga agtggattgt gacagcagca cactgtgtgg 720
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cagagcagaa gaggaatgtg atcagaatca tccctcacca caactacaat gctgccatca 840
acaagtataa tcatgacatt gccctgctgg agctggatga gcctctggtg ctgaactcct 900
atgtgacacc aatctgcatt gctgacaagg agtataccaa tatcttcctg aagtttggat 960
ctggatatgt gtctggatgg ggaagagtgt tccacaaggg cagatcagcc ctggtgctgc 1020
agtatctgag ggtgcctctg gtggatagag ccacatgtct gctgtctacc aagtttacaa 1080
tctacaacaa catgttttgt gcaggatttc atgaaggagg aagagactct tgccagggag 1140
attctggagg accacatgtg acagaggtgg agggcacatc cttcctgaca ggcatcatct 1200
cttggggaga ggagtgtgcc atgaagggca agtatggcat ctatacaaaa gtgtccagat 1260
atgtgaactg gatcaaagag aagacaaaac tgacctga 1298
<210> 47
<211> 1685
<212> DNA
<213> 智人(homo sapiens)
<400> 47
atgcagagag tcaatatgat tatggctgag tcccctgggc tgattactat ttgcctgctg 60
ggctacctgc tgtcagctga atgtacaggt ttgtttcctt ttttaaaata cattgagtat 120
gcttgccttt tagatataga aatatctgat gctgtcttct tcactaaatt ttgattacat 180
gatttgacag caatattgaa gagtctaaca gccagcacgc aggttggtaa gtactgtggg 240
aacatcacag attttggctc catgccctaa agagaaattg gctttcagat tatttggatt 300
aaaaacaaag actttcttaa gagatgtaaa attttcatga tgttttcttt tttgctaaaa 360
ctaaagaatt attcttttac atttcagtgt tcctggacca tgagaatgcc aataagatcc 420
tgaacaggcc caagagatat aatagtggca agctggagga gtttgtgcag ggcaacctgg 480
agagggagtg catggaggag aagtgttcct ttgaggaggc tagggaggtg tttgagaata 540
ctgagagaac cacagagttc tggaagcagt atgtggatgg agatcagtgt gagtctaacc 600
cctgtctgaa tggaggctct tgcaaggatg atatcaacag ctatgagtgc tggtgtcctt 660
ttggctttga gggcaagaat tgtgagctgg atgtgacatg taacatcaag aatggcaggt 720
gtgagcagtt ttgtaagaac agtgctgata ataaggtggt gtgctcctgt acagagggct 780
atagactggc tgagaaccag aagtcctgtg agccagctgt gcccttccct tgtggcaggg 840
tgagtgtgtc ccagacctct aagctgacaa gagcagaggc tgtgttccct gatgtggatt 900
atgtgaacag cacagaggct gagacaatcc tggacaacat cacccagtct acacagagct 960
tcaatgactt tacaagagtg gtgggaggag aggatgcaaa gccaggccag ttcccctggc 1020
aggtggtgct gaatggcaag gtggatgcct tttgtggagg cagcattgtg aatgagaagt 1080
ggattgtgac agcagcacac tgtgtggaga caggagtgaa gatcacagtg gtggctggag 1140
agcacaacat tgaggagaca gagcacacag agcagaagag gaatgtgatc agaatcatcc 1200
ctcaccacaa ctacaatgct gccatcaaca agtataatca tgacattgcc ctgctggagc 1260
tggatgagcc tctggtgctg aactcctatg tgacaccaat ctgcattgct gacaaggagt 1320
ataccaatat cttcctgaag tttggatctg gatatgtgtc tggatgggga agagtgttcc 1380
acaagggcag atcagccctg gtgctgcagt atctgagggt gcctctggtg gatagagcca 1440
catgtctgct gtctaccaag tttacaatct acaacaacat gttttgtgca ggatttcatg 1500
aaggaggaag agactcttgc cagggagatt ctggaggacc acatgtgaca gaggtggagg 1560
gcacatcctt cctgacaggc atcatctctt ggggagagga gtgtgccatg aagggcaagt 1620
atggcatcta tacaaaagtg tccagatatg tgaactggat caaagagaag acaaaactga 1680
cctga 1685

Claims (8)

1.编码人因子IX的多核苷酸，其包含如SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:47所示序列，
其中，任选地，所述多核苷酸还包含位于所述编码人因子IX的多核苷酸的5’端的5’UTR序列，其中任选地，所述5’UTR序列如SEQ ID NO:32或SEQ ID NO:42所示。
2.表达盒，其包含权利要求1所述的多核苷酸，
其中任选地，所述表达盒还包含表达调控元件和一种或多种腺相关病毒(AAV)反向末端重复(ITR)，
其中任选地，所述表达调控元件可操作地连接到编码人因子IX的序列，其中所述表达调控元件包含组成型、可调节的调控元件，或组织特异性表达调控元件；
其中任选地，所述表达调控元件包含以下(a)或(b)任一：
(a)hAAT启动子和/或载脂蛋白E(ApoE)HCR增强子，或者
(b)包含SEQ ID NO:39的TTRm启动子和/或包含SEQ ID NO:38的3XSERP&TTRe增强子；
其中任选地，所述表达盒还包含位于所述编码人因子IX的多核苷酸的3’端的聚腺苷酸化信号序列，任选地所述聚腺苷酸化信号序列包含牛生长激素聚腺苷酸化信号序列或SV40晚期聚腺苷酸化信号序列，其中任选地，所述聚腺苷酸化信号序列包含如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:34所示序列；
其中任选地，所述表达盒还包含位于所述编码人因子IX的多核苷酸的5’端的Kozak序列，任选地，所述Kozak序列包含如SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6所示序列；
其中任选地，所述表达盒还包含位于所述Kozak序列5’端的修饰的SV40内含子序列，任选地，所述修饰的SV40内含子包含如SEQ ID NO:4所示序列；
其中任选地，所述表达盒还包含表达调控元件，所述表达调控元件包含增强子，所述增强子包含如SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:38所示序列；
其中任选地，所述表达盒还包含表达调控元件，所述表达调控元件包含启动子，所述启动子包含如SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:3,或SEQ ID NO:39所示序列；
其中任选地，所述AAV ITR包含左ITR(例如包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:1所示序列)和右ITR(例如包含SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:8所示序列)。
3.病毒载体，其包含权利要求2所述的表达盒，
其中优选地，所述病毒载体是腺相关病毒(AAV)载体；
其中更优选地，所述AAV载体为选自以下血清型的AAV载体：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10，或AAV11；
其中最优选地，所述AAV载体为AAV8。
4.重组腺相关病毒载体，其从5’至3’方向包含以下元件：
(a)第一AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:9所示序列)，
(b)ApoE HCR-1增强子(例如如SEQ ID NO:10所示序列)，
(c)hAAT启动子(例如如SEQ ID NO:11所示序列)，
(d)5’UTR序列(例如如SEQ ID NO:32所示序列)，
(e)编码人因子IX的多核苷酸，所述多核苷酸包含如SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27所示序列，
(f)牛生长激素聚腺苷酸化信号序列(例如如SEQ ID NO:13所示序列)，和
(g)第二AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:14所示序列)；
其中任选地，所述重组病毒载体为pXLLY027，其序列为SEQ ID NO:31所示；
或者重组腺相关病毒载体，其从5’至3’方向包含以下元件：
(a)第一AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:1所示序列)，
(b)ApoE HCR-1增强子(例如如SEQ ID NO:2所示序列)，
(c)hAAT启动子(例如如SEQ ID NO:3所示序列)，
(d)修饰的SV40内含子序列(例如如SEQ ID NO:4所示序列)，
(e)Kozak序列(例如如SEQ ID NO:6所示序列)，
(f)编码人因子IX的多核苷酸，所述多核苷酸包含如SEQ ID NO:16所示序列，
(g)SV40晚期聚腺苷酸化信号序列(例如如SEQ ID NO:7所示序列)，和
(h)第二AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:8所示序列)；
其中任选地，所述重组病毒载体为pXLLY14，其序列为SEQ ID NO:30所示；
或者重组腺相关病毒载体，其从5’至3’方向包含以下元件：
(a)第一AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:9所示序列)，
(b)3XSERP&TTRe增强子(例如如SEQ ID NO:38所示序列)，
(c)TTRm&TTRm5’U启动子(例如如SEQ ID NO:39所示序列)，
(d)MVM内含子序列(例如如SEQ ID NO:42所示序列)，
(e)Kozak序列(例如如SEQ ID NO:5所示序列)，
(f)编码人因子IX的多核苷酸，所述多核苷酸包含如SEQ ID NO:47所示序列，
(g)WPRE3序列(例如如SEQ ID NO:43所示序列)，
(h)聚腺苷酸化信号序列(例如如SEQ ID NO:34所示序列)，和
(i)第二AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:14所示序列)；
其中任选地，所述重组病毒载体为pXLLY096，其序列为SEQ ID NO:33所示；
或者重组腺相关病毒载体，其从5’至3’方向包含以下元件：
(a)第一AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:9所示序列)，
(b)ApoE HCR-1增强子(例如如SEQ ID NO:10所示序列)，
(c)hAAT启动子(例如如SEQ ID NO:11所示序列)，
(d)5’UTR(例如如SEQ ID NO:32所示序列)，
(e)编码人因子IX的多核苷酸，所述多核苷酸包含如SEQ ID NO:27所示序列，
(f)聚腺苷酸化信号序列(例如如SEQ ID NO:34所示序列)，和
(h)第二AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:14所示序列)；
其中任选地，所述重组病毒载体为pXLLY105，其序列为SEQ ID NO:35所示；
或者重组腺相关病毒载体，其从5’至3’方向包含以下元件：
(a)第一AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:9所示序列)，
(b)3XSERP&TTRe增强子(例如如SEQ ID NO:38所示序列)，
(c)TTRm&TTRm5’U启动子(例如如SEQ ID NO:39所示序列)，
(d)5’UTR(例如如SEQ ID NO:32所示序列)，
(e)编码人因子IX的多核苷酸，所述多核苷酸包含如SEQ ID NO:27所示序列，
(f)聚腺苷酸化信号序列(例如如SEQ ID NO:13所示序列)，和
(h)第二AAV2 ITR(例如如SEQ ID NO:14所示序列)；
其中任选地，所述重组病毒载体为pXLLY120，其序列为SEQ ID NO:36所示。
5.宿主细胞，其包含权利要求1的多核苷酸、权利要求2的表达盒，或权利要求3或4的病毒载体。
6.组合物，其包含权利要求1所述的多核苷酸，权利要求2所述的表达盒，或权利要求3或4的病毒载体。
7.向分离的哺乳动物细胞中递送多核苷酸的方法，其包括向所述哺乳动物细胞施用权利要求1所述的多核苷酸、权利要求2所述的表达盒，或权利要求3或4的病毒载体，从而将所述多核苷酸递送至所述哺乳动物细胞。
8.权利要求1所述多核苷酸，权利要求2所述表达盒，或权利要求3或3的病毒载体在制备用于治疗需要因子FIX的哺乳动物的药物中的用途，
其中，任选地，所述哺乳动物产生的因子IX蛋白量不足，或者因子IX蛋白有缺陷或异常，或者所述哺乳动物患有血友病B；
其中，所述哺乳动物是人。
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