CN113817232A - 一种水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水凝胶及其制备方法与应用。所述水凝胶是由包括以下的组分制得：聚酰胺‑胺和双键改性氧化透明质酸。本发明提供的水凝胶具有优良的抗菌效果、胶力学强度和优良的耐降解性能。本发明通过将氧化透明质酸进行引入双键改性，然后与聚酰胺‑胺混合制备粘合剂，具有制备成本低，反应温和，成胶快，具有可大批量生产的优点。这种水凝胶可广泛应用于医疗器械领域，市场前景广阔。

Description

一种水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于材料领域，具体涉及一种水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
皮肤创伤在临床上多发，小面积创伤机体通常可自我愈合，但慢性及大面积创伤往往需要像敷料等外界辅助才可能实现愈合。水凝胶是具有三维网络结构的高分子材料，通过物理或化学交联制备而得，对氧气、药物分子及其它水溶性物质具有高渗透性，在生物医学领域常被用作皮肤敷料、药物载体或是作为细胞生长支架材料等。然而，尽管水凝胶作为伤口敷料具有许多优点，但仍有许多需要改进的缺点，比如水凝胶存在机械强度低，容易降解、抗菌性差等问题。
透明质酸是人体内广泛存在的一种细胞外基质成分，参与包括炎症反应在内的多个创伤修复过程，但其不能单独形成凝胶，为了获得透明质酸基水凝胶，总是需要对其进行化学修饰或共价交联。传统的透明质酸基水凝胶抗菌性差、容易降解和机械强度低，限制了它在慢性细菌感染伤口中的应用。因此，水凝胶尚存在的机械强度低、容易降解、抗菌性差的问题需要解决。
发明内容
为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种水凝胶；本发明的目的之二在于提供这种水凝胶的制备方法；发明的目的之三在于提供这种水凝胶的应用。
本发明的发明构思如下：对透明质酸进行氧化和引入双键改性，再与聚酰胺-胺形成一种水凝胶，其中聚酰胺-胺的氨基与氧化透明质酸的氧化基团反应，双键改性的氧化透明质酸在紫外光条件下发生双键聚合反应，可以有效改善水凝胶机械强度、抗菌性差和容易降解等问题。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明第一方面提供一种水凝胶，所述水凝胶是由包括以下的组分制得：聚酰胺-胺和双键改性氧化透明质酸。
优选的，所述双键改性氧化透明质酸为双键接枝醛基化透明质酸。
优选的，所述双键接枝醛基化透明质酸的结构如式(Ⅰ)所示；
Figure BDA0003276916280000021
式(Ⅰ)中，n为正整数；R1选自取代或未取代的C2-C9烯基；R2选自氢、金属、取代或未取代的C2-C9烯基；
进一步优选的，式(Ⅰ)中，n为≥5的正整数；R1选自取代或未取代的C2-C6烯基；R2为Na。
优选的，所述聚酰胺-胺为超支化聚酰胺-胺。
优选的，所述聚酰胺-胺与双键改性氧化透明质酸的质量比为1：(0.5-10)；进一步优选的，所述聚酰胺-胺与双键改性氧化透明质酸的质量比为1：(0.8-8)；再进一步优选的，所述聚酰胺-胺与双键改性氧化透明质酸的质量比为1：(1-6)。
本发明第二方面提供根据本发明第一方面所述的水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)将透明质酸进行氧化，得到氧化透明质酸；
2)将所述氧化透明质酸与双键改性剂混合反应，得到双键改性氧化透明质酸；
3)将所述双键改性氧化透明质酸与聚酰胺-胺混合反应，得到所述的水凝胶。
优选的，步骤1)所述氧化为将透明质酸与氧化剂进行混合反应。
优选的，所述氧化剂包括高碘酸钠、过氧化氢、硝酸、次氯酸钠中的至少一种；再进一步优选的，所述氧化剂为高碘酸钠。
优选的，所述氧化剂与透明质酸的质量比为1：(0.5-20)；进一步优选的，所述氧化剂与透明质酸的质量比为1：(0.8-15)；再进一步优选的，所述氧化剂与透明质酸的质量比为1：(1-10)。
优选的，步骤1)所述氧化时间为1h-5h；进一步优选的，步骤1)所述氧化时间为2h-4h。
优选的，步骤1)所述氧化温度为10℃-40℃；进一步优选的，步骤1)所述氧化温度为20℃-30℃；再进一步优选的，步骤1)所述氧化温度为25℃。
优选的，步骤1)所述氧化是在避光的条件下进行反应。
优选的，步骤1)所述氧化中还包括加入还原剂终止反应的步骤。
优选的，所述还原剂包括醇；进一步优选的，所述还原剂包括乙醇、丙醇、乙二醇、丙三醇中的至少一种；再进一步优选的，所述还原剂为乙二醇。
优选的，步骤2)所述双键改性剂包括烯醇、烯酸、烯酸酐和醇烯酸酯中的至少一种；进一步优选的，步骤2)所述双键改性剂包括甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸、马来酸酐、丙烯酸酐、烯丙醇、烯丁醇中的至少一种；再进一步优选的，所述双键改性剂包括甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐中的至少一种。
优选的，步骤2)所述氧化透明质酸与双键改性剂的质量体积比为(0.5～15)g:1mL；进一步优选的，步骤2)所述氧化透明质酸与双键改性剂的质量体积比为(0.8～10)g:1mL；更进一步优选的，步骤2)所述氧化透明质酸与双键改性剂的质量体积比为(1～5)g:1mL。
优选的，步骤2)所述氧化透明质酸是以氧化透明质酸溶液的方式参与反应，所述氧化透明质酸溶液的pH值为7-10；进一步优选的，步骤2)所述氧化透明质酸是以氧化透明质酸溶液的方式参与反应，所述氧化透明质酸溶液的pH值为8-9。
优选的，步骤2)所述反应温度为0℃-10℃；进一步优选的，步骤2)所述反应温度为2℃-6℃。
优选的，步骤2)所述反应时间为6h-24h；进一步优选的，步骤2)所述反应时间为10h-16h。
优选的，步骤2)所述反应后还包括透析的提纯步骤。
优选的，所述透析的截留分子量为10000Da～18000Da；进一步优选的，所述透析的截留分子量为13000Da～15000Da。
优选的，步骤3)所述聚酰胺-胺(HPMA)是由N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)和1-(2-胺乙基)哌嗪(AEPZ)通过聚合反应得到；进一步优选的，步骤3)所述聚酰胺-胺是由N,N-亚甲基双丙烯酰胺和1-(2-胺乙基)哌嗪通过迈克尔加成反应得到。
优选的，所述反应中N,N-亚甲基双丙烯酰胺与1-(2-胺乙基)哌嗪的质量比为1：(0.6-2.5)；再进一步优选的，所述反应中N,N-亚甲基双丙烯酰胺与1-(2-胺乙基)哌嗪的质量比为1：(1-2)。
优选的，所述反应温度为20℃-40℃；进一步优选的，所述聚合反应温度为25℃-35℃。
优选的，所述反应时间40h-80h；进一步优选的，所述聚合反应时间52h-68h。
优选的，步骤3)所述反应还包括加入光引发剂参与反应。
优选的，所述光引发剂包括光引发剂2959或光引发剂LAP中的至少一种。
优选的，所述光引发剂浓度为0.25g/L-15g/L；进一步优选的，所述光引发剂浓度为0.5g/L-10g/L。
优选的，所述加入光引发剂后还包括静置3min-20min的步骤；进一步优选的，所述加入光引发剂后还包括静置5min-10min的步骤。
优选的，步骤3)所述反应后还包括用紫外光照射3s-60s的步骤；进一步优选的，步骤3)所述反应还包括用紫外光照射5s-60s的步骤。
本发明第三方面提供根据本发明第一方面所述的水凝胶在医用材料领域中的应用。
优选的，所述的医用材料包括药物缓释载体和/或创伤敷料。
本发明的有益效果是：
本发明提供的水凝胶具有优良的抗菌效果、胶力学强度和优良的耐降解性能。本发明通过将氧化透明质酸进行引入双键改性，然后与聚酰胺-胺混合制备粘合剂，具有制备成本低，反应温和，成胶快，具有可大批量生产的优点。这种水凝胶可广泛应用于医疗器械领域，市场前景广阔。
具体来说，本发明具有如下优点：
1)本发明将透明质酸进行多官能化改性，引入双键和醛基，与具有胺基的超支化聚酰胺-胺混合制备粘合剂，通过醛基与胺基偶联、双键与双键聚合，增大水凝胶内部的键合密度，从而改善水凝胶的力学强度和耐降解性能。
2)本发明提供的制备方法简单高效，生产成本低，反应温和，可操作性强，成胶快，具有可大批量生产的优点。
3)本发明采用的超支化聚酰胺-胺表面携带大量的氨基、具有大的分子内空腔，能够包裹药物并进行可控药物释放，有较好的溶解性；本发明提供的水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等具有很强的抗菌效果，可作为创面敷料，起到屏障保护和阻隔外界细菌、防止感染的作用；本发明提供的水凝胶力学性能稳定、降解可控，对金黄色葡萄球菌有较佳的抗菌性能，适用于多种生物医学用途，特别是用作药物缓释载体和创伤敷料。
附图说明
图1为实施例1制备醛基化透明质酸的反应式图。
图2为实施例1制备甲基丙烯酸接枝醛基化透明质酸的反应式图。
图3为实施例1制备超支化聚酰胺-胺的反应式图。
图4为实施例1制备水凝胶的反应式图。
具体实施方式
以下结合附图和实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器末注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1
1)醛基化透明质酸(HA-CHO)的制备
图1为实施例1制备醛基化透明质酸的反应式图。配制质量浓度为1％透明质酸钠(HA)水溶液100mL磁力搅拌完全溶解，然后加入质量浓度2％的高碘酸钠水溶液5mL，混合物于室温避光搅拌3h，然后加入0.1mL乙二醇终止反应，继续搅拌1h，所得产物醛基化透明质酸经乙醇沉淀透析后冷冻干燥备用。
2)甲基丙烯酸接枝醛基化透明质酸(HAMA-CHO)的制备
图2为实施例1制备甲基丙烯酸接枝醛基化透明质酸的反应式图。将上述制备的HA-CHO配成100mL质量浓度1％的溶液，冰水浴降温至4℃，用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8～9之间。缓慢滴加3.7mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜，维持pH值稳定在8～9之间。将反应后的溶液倒入1L无水乙醇中，在4℃下静置过夜，使产物甲基丙烯酸接枝醛基化透明质酸(HAMA-CHO)沉淀完全。离心，通过分子量14000的透析袋透析，每4小时换水，透析5天后冻干，制得甲基丙烯酸接枝醛基化透明质酸。
3)超支化聚酰胺-胺(HPMA)的制备
图3为实施例1制备超支化聚酰胺-胺的反应式图。将N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)分散于超纯水中，制备得到30mL质量浓度为10％的MBA水溶液，然后滴加2.58g 1-(2-胺乙基)哌嗪(AEPZ)，MBA逐渐变成淡黄色澄清溶液，30℃恒温浴，剧烈搅拌60h，产物超支化聚酰胺-胺用丙酮沉淀，离心冻干备用。
4)水凝胶的制备
本例制备水凝胶的反应式如图4所示，图4为实施例1制备水凝胶的反应式图。配制10％(w/v)甲基丙烯酸接枝醛基化透明质酸(HAMA-CHO)水溶液，8％(w/v)超支化聚酰胺-胺(HPMA)水溶液，将HAMA-CHO水溶液、HPMA水溶液等体积涡旋混合后，再加入总体积1％(w/v)的LAP，使其成均一溶液。静置10min，紫外光照交联5s，得到本例制备的水凝胶。
实施例2
本例步骤1)用的高碘酸钠质量浓度为10％，其余步骤与实施例1完全相同，得到本例制备的水凝胶。
性能测试
1.水凝胶抗菌性能测试
将实施例1-2制备的水凝胶进行抗菌测试，采用琼脂扩散纸片法和菌落计数法测定凝胶对待测菌种(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌)的抗菌效果，具体测试步骤如下：
制备含有1×108个/mL待测菌种的菌悬液，均匀涂布于固体的营养琼脂培养基平板表面，每个平板涂布100μL。在无菌条件下，将本发明制备的凝胶均匀涂于已灭菌烘干的滤纸片表面，作为凝胶纸片。将制备好的凝胶纸片(同时以灭菌滤纸片作为空白对照组)贴于平板表面。每个平板放四张纸片做生物学重复，37℃恒温培养24h。取1mL稀释菌悬液于平板上，用琼脂倾注平板，混匀，待凝固后倒置于37℃恒温箱中培养24h，参照GB 4789.2-2016计算菌落总数。
抗菌率R/％＝(空白对照菌落总数－凝胶菌落总数)/空白对照菌落总数×100。
测试结果表明实施例1所制备的水凝胶对金黄色葡萄球菌的抑菌率为90％，对大肠杆菌的抑菌率为80％。实施例2所制备的水凝胶对金黄色葡萄球菌的抑菌率为99％，对大肠杆菌的抑菌率为87％。
2.水凝胶流变学性能测试
将实施例1-2制备的水凝胶进行流变学测试，具体测试步骤如下：
取厚度1mm、直径8mm的湿凝胶置于旋转流变仪中，为确定水凝胶的线性粘弹区，在25℃，频率为1Hz的条件下，测量0.01％～100％应变范围内不同比例样品的储能模量(G')、损耗模量(G")随应变的变化；确定了线性粘弹区后，在25℃条件下，以恒定应变(1％，在线性粘弹性范围内)测量0.01-100rad/s角频率范围内不同比例样品的G'、G"。
流变学测试结果表明实施例1所制备的水凝胶储能模量为20kPa；实施例2所制备的水凝胶储能模量为30kPa。
3.水凝胶降解性能测试
将实施例1-2制备的水凝胶进行降解性能测试，具体测试步骤如下：
将质量为W0的凝胶置于含50U/mL透明质酸酶的PBS中，37℃孵育，每隔一段时间后取出称重，质量记为Wi，每天更换酶溶液，根据公式(W0-Wi)/W0计算降解率。
降解性能测试结果表明，实施例1所制备的水凝胶35天内在含有透明质酸酶的PBS溶液中降解率为40％，在pH＝5.5的PBS溶液中降解率为60％。实施例2所制备的水凝胶35天内在含有透明质酸酶的PBS溶液中降解率为35％，在pH＝5.5的PBS溶液中降解率为50％。上述降解性能测试结果表明本发明制备的水凝胶具有优良的耐降解性，克服了传统的透明质酸不耐降解的缺点，具有降解可控的优点。
相比于单一组分的水凝胶活性位点较少、难以进行功能化修饰，本发明制备的多组分水凝胶交联方式较多、机械性能明显增强、活性位点增多，可以根据多组分水凝胶的实际应用调控其溶胀行为、降解行为、机械性能等重要性质，从而拓宽水凝胶的应用范围。在多组分水凝胶中，酰胺键和亚胺键不仅可以增强凝胶机械力量，也可以根据伤口的pH值变化赋予其动态反应。
本发明对透明质酸引入双键和醛基，与超支化聚酰胺-胺共混，氨基和醛基发生席夫碱反应，后在紫外光条件下引发双键聚合反应形成双网络水凝胶。该双交联水凝胶由席夫碱交联和光交联两种交联机制形成，具有双交联网络结构，有利于加强和维持结构长期稳定的性质，具有优异的结构保真度。该水凝胶具有抗菌性及pH敏感的降解特性，能够很好地实现透明质酸水凝胶降解性能的调控和药物可控释放。
由测试结果可见，本发明的水凝胶力学性能稳定、降解可控，适用于多种生物医学用途。由于聚酰胺-胺是氨基封端，它也可以通过与细菌的细胞膜相互作用而抑制细菌生长繁殖，具有一定的抗菌效果，因此本发明制备的水凝胶具有优良的抗菌性能，特别是对金黄色葡萄球菌有较佳的抗菌性能，可广泛应用于医疗器械领域，特别是作为药物缓释载体和创伤敷料。
上述实例为本发明较佳的实施方式，但发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种水凝胶，其特征在于：所述水凝胶是由包括以下的组分制得：聚酰胺-胺和双键改性氧化透明质酸。
2.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于：所述双键改性氧化透明质酸为双键接枝醛基化透明质酸。
3.根据权利要求2所述的水凝胶，其特征在于：所述双键接枝醛基化透明质酸的结构如式(Ⅰ)所示；
Figure FDA0003276916270000011
式(Ⅰ)中，n为正整数；R1选自取代或未取代的C2-C9烯基；R2选自氢、金属、取代或未取代的C2-C9烯基。
4.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于：所述聚酰胺-胺为超支化聚酰胺-胺。
5.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于：所述聚酰胺-胺与双键改性氧化透明质酸的质量比为1：(0.5-10)。
6.权利要求1-5任一项所述水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将透明质酸进行氧化，得到氧化透明质酸；
2)将所述氧化透明质酸与双键改性剂混合反应，得到双键改性氧化透明质酸；
3)将所述双键改性氧化透明质酸与聚酰胺-胺混合反应，得到所述的水凝胶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述双键改性剂包括烯醇、烯酸、烯酸酐和醇烯酸酯中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述氧化透明质酸与双键改性剂的质量体积比为(0.5～15)g:1mL。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤3)所述聚酰胺-胺由N,N-亚甲基双丙烯酰胺和1-(2-胺乙基)哌嗪通过聚合反应得到。
10.权利要求1-5任一项所述水凝胶在医用材料领域中的应用。
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