CN111187432A - 一种利用亚精胺共价交联剂的双网络水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用亚精胺共价交联剂的双网络水凝胶及其制备方法。利用亚精胺共价交联剂与两种生物高分子中的氨基通过席夫碱反应形成的一层交联网络，再利用紫外光固化技术使两种生物高分子发生自由基聚合反应，形成第二层网络，得到交错互穿的双网络结构水凝胶。通过改变亚精胺共价交联剂的用量与紫外照射时间，可以调整双网络水凝胶的力学性能与生物性能，该制备方法简单易行、高效便捷、可批量生产，在生物医用水凝胶领域拥有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种利用亚精胺共价交联剂的双网络水凝胶及其制备方法。
背景技术
亚精胺是一种广泛存在于生物体内的具有抗排异、抑制炎症、促进细胞自噬并可以延长个体寿命的天然小分子，借助仿生化设计思想，将生物活性分子亚精胺应用于生物医药、组织工程等领域，可能为人工组织或器官在移植过程中面临的免疫排斥反应提供新的解决方案，以实现更佳的生理功能和治疗效果。
水凝胶是一种具有强吸水能力和三维网状结构的高分子胶状物质，其紫外光固化技术则是利用光引发剂的感光性，在紫外光照射下使液态单体物质发生聚合反应，生成高含水率的固态高分子。整个过程操作简单、高效、生物毒副作用小，因此紫外光固化技术已被广泛应用于水凝胶的制备。
为了进一步增强水凝胶的机械性能，以适用于更多更复杂的应用环境，有研究者在水凝胶制备过程中引入了双网络结构的设计。将紫外光固化技术与双网络结构设计两者相结合，制备得到的水凝胶不仅具备较大的孔隙率和良好的溶胀性，获得较为优异的机械性能，还可模仿细胞外基质的结构和功能，促进细胞粘附、增殖和迁移，作为种子细胞的支架材料，加速组织再生过程。有研究发现，一些通过生物来源或人工合成聚合物制备得到的水凝胶材料，可应用于创伤修复、组织工程和药物递送等方面，并且取得了一定的实际效果。
基于紫外光固化技术和双网络结构设计，通过具有动态化学特性的亚胺键引入具有良好生物活性的亚精胺分子，一方面避免小分子交联剂过量产生的毒性问题，另一方面延缓生物活性分子亚精胺的释放，降低局部浓度，减轻毒副作用，实现预期的生物功能。
发明内容
本发明的目的是基于紫外光固化技术和双网络结构设计，在双网络水凝胶的制备中通过具有动态化学特性的亚胺键引入具有良好生物活性的亚精胺分子，一方面既要避免小分子交联剂过量产生的毒性问题，另一方面又要可以延缓生物活性分子亚精胺的释放，降低局部浓度，减轻毒副作用，实现预期的生物功能。为此，本发明提供了一种利用亚精胺共价交联剂的双网络水凝胶的制备方法，基于紫外光固化技术和席夫碱反应，引入具有生物活性的亚精胺共价交联剂，获得具有良好力学性能和生物性能的一种新型水凝胶。
本发明的亚精胺共价交联剂由亚精胺与低毒性、高稳定性小分子芳香族二醛通过席夫碱反应得到，且小分子芳香族二醛的浓度大于亚精胺的浓度；亚精胺共价交联剂中剩余的醛基可与含有甲基丙烯酰基修饰的两种生物高分子中未反应的氨基通过席夫碱反应形成一层交联网络；在紫外光照射条件下，两种生物高分子在链内、链间以及相互间可发生自由基聚合反应又形成一层交联网络，两者结合可组成水凝胶双网络。
本发明的技术方案如下：
一种双网络水凝胶，包括甲基丙烯酰基修饰的两种生物高分子在紫外光照射下发生自由基聚合反应形成的一层交联网络，以及该两种生物高分子中的氨基与亚精胺共价交联剂中的醛基通过席夫碱反应形成的另一层交联网络；其中，所述亚精胺共价交联剂是由亚精胺与小分子芳香族二醛通过席夫碱反应得到的寡聚亚胺形式的共价交联剂。
在本发明的双网络水凝胶中，两层交联网络均为共价键交联，两层网络彼此交错互穿，两种共价键交联可以发生在两种生物高分子的链内、链间以及相互之间。
上述两种生物高分子优选为明胶和一种含有氨基的多糖类高分子，所述含有氨基的多糖类高分子例如壳聚糖及其衍生物。
上述亚精胺共价交联剂中，所述小分子芳香族二醛优选为苯二醛，更优选为对苯二甲醛。
本发明的双网络水凝胶通过下述方法制备得到：
1)分别对两种生物高分子进行甲基丙烯酰基修饰；
2)将小分子芳香族二醛溶于无水乙醇中，缓慢滴加亚精胺乙醇溶液，搅拌形成亚精胺共价交联剂；
3)将甲基丙烯酰基修饰的两种生物高分子和光引发剂溶解于缓冲液中，搅拌加入亚精胺共价交联剂，再进行紫外光照射，形成双网络水凝胶；或者，将甲基丙烯酰基修饰的两种生物高分子和光引发剂溶解于缓冲液中，先进行紫外光照射交联，然后浸泡于亚精胺共价交联剂溶液中，形成双网络水凝胶。
上述步骤1)中，甲基丙烯酰基修饰的两种生物高分子由明胶和含有氨基的多糖类物质分别与甲基丙烯酸酐经过一步反应得到。其中，对于明胶，将明胶加入碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液或磷酸缓冲液中，加热搅拌至完全溶解，再缓慢滴加甲基丙烯酸酐，搅拌反应一定时间，然后透析、抽滤，冷冻干燥得到甲基丙烯酰基明胶(GelMA)固体。优选的，所述碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液浓度为0.1～0.5M，pH为8.0～11.0；所述磷酸缓冲液由136mM氯化钠、2.6mM氯化钾、8mM磷酸氢二钠和2mM磷酸二氢钾在去离子水中配制得到，pH为7.2～7.4；明胶浓度为5～15wt％。滴加甲基丙烯酸酐前调节溶液pH＝9，加热至35～60℃搅拌反应1～3小时，然后加入3～5倍体积的去离子水，并调节溶液pH至中性，将溶液置于透析袋(14KDa)中透析若干天，抽滤和冷冻干燥后得到甲基丙烯酰基明胶固体。其中，每克明胶对应滴加0.025～0.1mL甲基丙烯酸酐，使甲基丙烯酸酐与明胶中氨基反应的比例不高于70％。碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液浓度为0.1～0.5M，pH为8.0～11.0；明胶浓度为5～15wt％。磷酸缓冲液由136mM氯化钠、2.6mM氯化钾、8mM磷酸氢二钠和2mM磷酸二氢钾在去离子水中配制得到，pH为7.2～7.4。
对于含有氨基的多糖类高分子，将含有氨基的多糖类物质溶于酸性溶液中，缓慢滴加甲基丙烯酸酐，搅拌反应一定时间，然后透析、抽滤，冷冻干燥得到甲基丙烯酰基多糖固体。优选的，所述含氨基的多糖类高分子为壳聚糖及其衍生物中的一种，其浓度为0.5～1.5wt％；所述酸性溶液为冰乙酸、盐酸等常见酸性溶液中的一种，其浓度为0.3～1.0wt％。多糖与甲基丙烯酸酐的摩尔比为0.25～0.5，使甲基丙烯酸酐与多糖中氨基反应的比例不高于30％。加热至35～60℃搅拌反应12～24小时，然后加入3～5倍体积的去离子水，并调节溶液pH至中性，将溶液置于透析袋(14KDa)中透析若干天，抽滤和冷冻干燥后得到甲基丙烯酰基多糖固体。
上述步骤2)中，小分子芳香族二醛与亚精胺的用量比优选为1.2:1(摩尔比)，小分子芳香族二醛在无水乙醇中的浓度优选为70～80mM，滴加亚精胺乙醇溶液后室温下反应1小时左右得到亚精胺共价交联剂。
上述步骤3)中，所述缓冲液优选为磷酸缓冲液，甲基丙烯酰基明胶的浓度优选为5～15wt％，甲基丙烯酰基多糖的浓度优选为0.5～1.5wt％；光引发剂例如I 2959，其浓度为0.2～1.0wt％，在波长为365nm的紫外光源下照射10～60s；所述亚精胺共价交联剂的浓度以亚精胺计为0.001～1mM，优选为0.001～0.1mM。
本发明的技术优势主要体现在：
本发明将亚精胺与小分子芳香族二醛溶于无水乙醇中，制备得到一种低毒、高稳定性的亚精胺共价交联剂；将甲基丙烯酰基修饰的两种生物高分子(明胶与含氨基多糖类物质)共混于中性的磷酸缓冲液中形成前体溶液；通过改变两层网络的形成顺序，可以实现定量与非定量两种方式利用亚精胺共价交联剂，并且通过改变亚精胺共价交联剂的用量与紫外照射时间，可以逐步或同步调整双网络水凝胶的力学性能与生物性能。通过精确调整亚精胺共价交联剂的使用浓度，可避免小分子交联剂使用过量产生毒性问题，并且利用亚胺键的动态化学特性，可延缓生物活性分子亚精胺的释放，降低局部浓度，减轻毒副作用，使其具备优异的生物活性、生物相容性以及生物可降解性。同时，本发明涉及的席夫碱反应和自由基聚合反应具有速度快、反应条件温和的优点，使得水凝胶制备方法简单易行、高效便捷、可批量生产，在生物医用水凝胶领域拥有广阔的应用前景。本发明利用亚精胺共价交联剂制备的双网络水凝胶可应用于组织修复材料或组织工程支架，有望解决在组织器官移植过程中出现的免疫排斥问题，有利于降低炎症反应，促进伤口快速愈合。
附图说明
图1为本发明实施例用于制备亚精胺共价交联剂的所选小分子芳香族二醛的细胞毒性测试柱状图。
图2为本发明以对苯二甲醛(a)或邻苯二甲醛(b)与亚精胺制备的共价交联剂状态。
图3为本发明实施例所述双网络水凝胶的合成原理示意图。
图4为本发明实施例合成的甲基丙烯酰基明胶(GelMA)和甲基丙烯酰基壳聚糖(CTS-MA)的核磁图谱；
图5为本发明实施例制备的两种双网络水凝胶实物图；其中，(a)和(b)含0.3wt％光引发剂，(c)含0.5wt％光引发剂，亚精胺共价交联剂浓度均为0.01mM；
图6为本发明NIH/3T3细胞在不同亚精胺共价交联剂浓度下合成的双网络水凝胶浸提液中的细胞活性统计图；
图7为本发明实施例中NIH/3T3细胞在不同亚精胺共价交联剂浓度下合成的双网络水凝胶表面的倒置荧光显微镜照片；
图8为本发明实施例中在不同亚精胺共价交联剂浓度下合成的双网络水凝胶表面的NIH/3T3细胞随时间变化的增殖柱状图。
具体实施方式
下面结合附图，通过具体实施例进一步阐述本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
为了制备低毒、高稳定性的亚精胺共价交联剂，本发明选择了三种芳香族小分子二醛进行细胞毒性测试，同时选择了脂肪族小分子二醛作为试验对照，具体包括以下步骤：
1)分别称取67mg邻苯二甲醛、间苯二甲醛、对苯二甲醛三种固体，吸取106μL 50％戊二醛溶液，溶于5mL无水乙醇中，形成100mM二醛储备液，然后用完全培养基(90％DMEM高糖培养基+10％胎牛血清+1％青霉素-链霉素)稀释二醛储备液至5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.01、0.001mM，得到含有二醛的细胞培养液；
2)在96孔细胞培养板中接种5000个/孔NIH/3T3细胞，培养细胞至生长对数期，弃去培养基，分别加入100μL/孔上述不同浓度的含有邻苯二甲醛、间苯二甲醛、对苯二甲醛或戊二醛的细胞培养液，在CO2培养箱中孵育24h。
3)加入10μL/孔cck-8试剂，在CO2培养箱中培养1h，之后在酶标仪上检测450nm波长处的OD值，用以计算细胞活性。
如图1所示，当二醛浓度低于0.1mM时，四种小分子二醛对NIH/3T3细胞几乎无抑制作用，表明该浓度下二醛无毒性作用；当二醛浓度为0.1mM时，相对于其他三种二醛，戊二醛表现出明显的毒性作用，细胞活性下降约至20％；当二醛浓度为0.2mM时，间苯二甲醛也表现出明显的毒性作用，细胞活性下降约至35％，而对苯二甲醛表现出一定的毒性作用，细胞活性下降约至60％；当二醛浓度为0.5mM时，除邻苯二甲醛外的三种二醛均表现出明显的毒性作用。因此，按照毒性强弱对四种二醛进行排序，则为：戊二醛>间苯二甲醛>对苯二甲醛>邻苯二甲醛。
以下选择邻苯二甲醛和对苯二甲醛制备亚精胺共价交联剂，具体步骤如下：
分别称取0.062g邻苯二甲醛和对苯二甲醛溶解于6mL无水乙醇中，在室温条件下缓慢滴加60μL亚精胺，搅拌60min后得到相对应的亚精胺共价交联剂。如图2所示，在搅拌过程中，对苯二甲醛制备的亚精胺共价交联剂呈无色透明状(见图2中a)，而邻苯二甲醛制备的亚精胺共价交联剂在10min内发生明显的颜色变化，即从透明的浅黄色变至不透明的墨绿色，静置2h后有少许沉淀出现(见图2中b)。结合邻苯二甲醛分子的端醛基处于邻位，其制备的亚精胺共价交联剂很难以长链的寡聚亚胺形式存在，认为其不适合用作交联剂。而对苯二甲醛的端醛基处于对位，可以与多个亚精胺分子线性键合。另外相对于脂肪族，醛基与苯环可形成共轭结构，其形成的共价交联剂也具有相对较高的稳定性。因此，优先选择相对低毒的对苯二甲醛制备亚精胺共价交联剂。
利用对苯二甲醛制备亚精胺共价交联剂及其双网络水凝胶的原理如图3所示，具体包括以下步骤：
1)制备甲基丙烯酰基修饰的生物高分子
a)取100mL去离子水，配制0.25M碳酸氢钠/碳酸钠缓冲溶液，加入10g明胶加热搅拌至溶解，用盐酸调节溶液pH至9.0，缓慢滴加甲基丙烯酸酐(甲基丙烯酸酐/明胶＝0.06，mL/g)；在60℃条件下溶液搅拌反应3小时后，加入5倍体积去离子水，并用盐酸调节溶液pH至7.0；将溶液置于14KDa透析袋中，用40℃去离子水透析5天，抽滤和冷冻干燥后得到白色的甲基丙烯酰基明胶(GelMA)固体；
b)将1g壳聚糖和1.0wt％冰醋酸加入到100mL去离子水中，搅拌至溶解，缓慢滴加适量甲基丙烯酸酐(壳聚糖/甲基丙烯酸酐＝0.5，摩尔比)，在60℃条件下反应24h，加入5倍体积去离子水，并用碳酸氢钠调节溶液pH至7.0，按照步骤a)中方法进行透析、抽滤和冷冻干燥，得到甲基丙烯酰基壳聚糖(CTS-MA)固体；
2)取0.062g对苯二甲醛溶解于6mL无水乙醇中，在室温条件下缓慢滴加60μL亚精胺，搅拌60min后得到亚精胺共价交联剂(SPD交联剂)；
3)配制水凝胶前体溶液
c)取10wt％步骤a)中GelMA、0.5wt％步骤b)中甲基丙烯酰基壳聚糖和0.3wt％光引发剂I 2959于磷酸缓冲液中，加热至60℃搅拌溶解，得到水凝胶前体溶液；
d)取10wt％步骤a)中GelMA、0.5wt％步骤b)中甲基丙烯酰基壳聚糖和0.5wt％光引发剂I 2959于磷酸缓冲液中，加热至60℃搅拌溶解，得到水凝胶前体溶液；
4)配制双网络水凝胶
分别吸取350μL上述c)和d)制备的水凝胶前体溶液于24孔细胞培养板中，缓慢滴加步骤2)中亚精胺共价交联剂，其最终浓度为0.001mM、0.01mM、0.1mM和1mM(以亚精胺在交联剂中的浓度为基准)，搅拌均匀后在波长为365nm的紫外光源下照射60s，形成双网络水凝胶。
将本实施例得到的甲基丙烯酰基明胶(GelMA)和甲基丙烯酰基壳聚糖(CTS-MA)进行核磁共振氢谱测试，结果如图4所示，与明胶(Gelatin)相比，GelMA在5.3、5.5ppm出现尖峰和1.8ppm处峰强加强，分别对应乙烯基质子和与甲基丙烯酰基相连的甲基质子，结合2.9ppm处的氨基质子峰减弱，则共同说明甲基丙烯酰基已成功取代氨基，且取代比例为50％。同理，与壳聚糖(chitosan)相比，CTS-MA在5.4和5.6ppm处出现乙烯基质子峰，甲基丙烯酰基的取代率为26％。
图5为使用0.3wt％和0.5wt％两种浓度光引发剂制备双网络水凝胶的实物图，其中亚精胺共价交联剂的浓度均为0.01mM。如图5可知，10wt％甲基丙烯酰基明胶和0.5wt％甲基丙烯酰基壳聚糖复合后添加0.01mM亚精胺共价交联剂，并紫外照射60s后可制备得到质地均匀、半透明状的双网络结构水凝胶。在相同的紫外光照射条件下，光引发剂的含量可以调节水凝胶的力学性能。当光引发剂添加量为0.3wt％时，水凝胶具有良好的韧性，可以任意弯曲变形且不发生脆性断裂；当光引发剂添加量升高至0.5wt％时，水凝胶韧性变差，弯曲变形时易发生脆性断裂。其原因可能是高浓度的光引发剂使水凝胶样品形成了更为致密的网络结构。
将本实施例得到的双网络水凝胶浸泡于磷酸缓冲液中2h,按照ISO10993-12-2012制备水凝胶浸提液，在96孔细胞培养板每孔中接种5000个NIH/3T3细胞进行MTT试验，在细胞生长对数期弃去原培养基，加入100μL/孔水凝胶浸提液，在CO2培养箱中分别培养24h和48h，加入10μL/孔cck-8，在CO2培养箱中培养1h，之后在酶标仪上检测450nm波长处的OD值，用以计算细胞活性，从而判断细胞在水凝胶浸提液中的增殖情况。
由图6可知，随着亚精胺共价交联剂的浓度不断升高，双网络水凝胶浸提液的毒性作用也随之增强。在培养24h条件下，亚精胺共价交联剂的浓度低于0.01mM时，试验组细胞成活率与空白对照组细胞保持一致；当浓度从0.05mM增加至0.1mM时，细胞成活率基本维持在80％左右，细胞增殖受到轻微程度的抑制；当浓度增加至1mM时，细胞活性降低至约20％；培养48h和24h的趋势基本保持一致，此时得到亚精胺共价交联剂的最大使用浓度为0.1mM。
将本实施例得到的双网络水凝胶浸泡于磷酸缓冲液中2h后,置于完全培养基中浸泡过夜，弃去培养基，在24孔板的双网络水凝胶表面接种2.5×104个/孔NIH/3T3细胞，分别培养1天、2天、3天，观察细胞的生长状态。使用Calcein-AM/PI试剂盒对细胞进行染色，在倒置荧光显微镜下拍摄荧光照片，并运用Image J软件统计水凝胶表面细胞数量，以此评价双网络水凝胶表面的细胞增殖情况。
图7为NIH/3T3细胞在水凝胶表面生长3天时的倒置荧光显微镜照片(Calein-AM可以染色活细胞，产生绿色荧光；PI可以染色死细胞，呈现红色荧光)。由图可知，与空白对照和不添加亚精胺共价交联剂的对照组相比，NIH/3T3细胞可成功粘附于含0.001mM、0.01mM和0.1mM亚精胺共价交联剂的双网络结构水凝胶表面，其细胞形态良好，能够正常铺展以及增殖。亚精胺共价交联剂的浓度为0.01mM时，水凝胶表面细胞数量最多，当降低或提高交联剂的浓度时，水凝胶表面细胞数量均有一定程度的降低。与空白对照组相比，水凝胶表面的细胞均具有更低的死亡率，表明本发明制备的水凝胶具有优异的生物相容性。
图8为在水凝胶表面的NIH/3T3细胞随时间变化的增殖柱状图；由图可知，当亚精胺共价交联剂的浓度为1mM时，NIH/3T3细胞不能在水凝胶表面存活，亚精胺共价交联剂的最大使用浓度为0.1mM，其结果与水凝胶浸提液培养细胞得到的最大使用浓度保持一致。在连续观察的3天时间内，亚精胺共价交联剂的使用浓度为0.001-0.1mM时，水凝胶表面细胞生长状态良好，第二天和第三天均保持较高的增殖活性。
Claims (10)
1.一种双网络水凝胶，包括甲基丙烯酰基修饰的两种生物高分子在紫外光照射下发生自由基聚合反应形成的一层交联网络，以及该两种生物高分子中的氨基与亚精胺共价交联剂中的醛基通过席夫碱反应形成的另一层交联网络；其中，所述亚精胺共价交联剂是由亚精胺与小分子芳香族二醛通过席夫碱反应得到的寡聚亚胺形式的共价交联剂。
2.如权利要求1所述的双网络水凝胶，其特征在于，两层交联网络彼此交错互穿，两层交联网络均为共价键交联，共价键交联发生在两种生物高分子的链内、链间以及相互之间。
3.如权利要求1所述的双网络水凝胶，其特征在于，所述两种生物高分子中一种为明胶，另一种为含有氨基的多糖类高分子。
4.如权利要求3所述的双网络水凝胶，其特征在于，所述含有氨基的多糖类高分子为壳聚糖或其衍生物。
5.如权利要求1所述的双网络水凝胶，其特征在于，所述小分子芳香族二醛为对苯二甲醛。
6.权利要求1～5任一所述双网络水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)分别对两种生物高分子进行甲基丙烯酰基修饰；
2)将小分子芳香族二醛溶于无水乙醇中，缓慢滴加亚精胺乙醇溶液，搅拌形成亚精胺共价交联剂；
3)将甲基丙烯酰基修饰的两种生物高分子和光引发剂溶解于缓冲液中，搅拌加入亚精胺共价交联剂，再进行紫外光照射，形成双网络水凝胶；或者，将甲基丙烯酰基修饰的两种生物高分子和光引发剂溶解于缓冲液中，先进行紫外光照射交联，然后浸泡于亚精胺共价交联剂溶液中，形成双网络水凝胶。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述两种生物高分子为明胶和含有氨基的多糖类高分子；将明胶加入碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液或磷酸缓冲液中，加热搅拌至完全溶解，再缓慢滴加甲基丙烯酸酐，搅拌反应一定时间，然后透析、抽滤，冷冻干燥得到甲基丙烯酰基明胶固体；将含有氨基的多糖类高分子溶于酸性溶液中，缓慢滴加甲基丙烯酸酐，搅拌反应一定时间，然后透析、抽滤，冷冻干燥得到甲基丙烯酰基多糖固体。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)制备甲基丙烯酰基明胶时，加入缓冲液中的明胶浓度为5～15wt％，调节溶液pH＝9，滴加甲基丙烯酸酐，加热至35～60℃搅拌反应1～3小时，然后加入3～5倍体积的去离子水，并调节溶液pH至中性，将溶液置于透析袋中透析若干天，抽滤和冷冻干燥后得到甲基丙烯酰基明胶固体；制备甲基丙烯酰基多糖时，所述酸性溶液为浓度0.3～1.0wt％的冰乙酸或盐酸溶液，所述含氨基的多糖类高分子为壳聚糖及其衍生物中的一种，其浓度为0.5～1.5wt％，缓慢滴加甲基丙烯酸酐，加热至35～60℃搅拌反应12～24小时，然后加入3～5倍体积的去离子水，并调节溶液pH至中性，将溶液置于透析袋中透析若干天，抽滤和冷冻干燥后得到甲基丙烯酰基多糖固体。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，每克明胶对应滴加0.025～0.1mL甲基丙烯酸酐，使甲基丙烯酸酐与明胶中氨基反应的比例不高于70％；多糖类高分子与甲基丙烯酸酐的摩尔比为0.25～0.5，使甲基丙烯酸酐与多糖中氨基反应的比例不高于30％。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中甲基丙烯酰基明胶的浓度为5～15wt％，甲基丙烯酰基多糖的浓度为0.5～1.5wt％；加入的亚精胺共价交联剂的浓度以亚精胺计为0.001～1mM，优选为0.001～0.1mM；光引发剂为I 2959，其浓度为0.2～1.0wt％，在波长为365nm的紫外光源下照射10～60s。
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| US20150150977A1 (en) * | 2010-05-27 | 2015-06-04 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
| CN106084254A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-11-09 | 吉林大学 | 一种以寡聚亚胺作为交联剂制备水凝胶的方法 |
| CN108047465A (zh) * | 2017-10-26 | 2018-05-18 | 浙江大学 | 一种甲基丙烯酸酯明胶/壳聚糖互穿网络水凝胶、制备方法及应用 |
| CN108187130A (zh) * | 2017-09-15 | 2018-06-22 | 浙江大学 | 一种用于生物损伤修复或止血的试剂及其应用 |
-
2020
- 2020-03-02 CN CN202010136028.3A patent/CN111187432B/zh active Active
Patent Citations (4)
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| CN114712569A (zh) * | 2022-04-08 | 2022-07-08 | 中山大学附属第八医院（深圳福田） | 一种可再生抗菌兼促成骨钛基金属材料及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111187432B (zh) | 2022-08-09 |
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