CN113813202A - 用于对抗皮肤老化的天然活性成分的联合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于对抗皮肤老化的天然活性成分的联合。特别地，本发明涉及一种组合物，其包含作为组分a)的非洲楝提取物，作为组分b)的白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体、白藜芦醇酯、或其混合物，和作为组分c)的透明质酸或其盐之一、透明质酸衍生物或其盐之一、或其混合物。本发明还涉及一种用于维持或恢复皮肤的水合作用和/或皮肤的生物力学性质和/或用于预防或推迟皮肤老化的化妆品护理方法，其包括局部施用有效量的本发明的组合物。本发明还涉及一种本发明的组合物，其作为药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种组合物，其包含作为组分a)的非洲楝提取物，作为组分b)的白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体、白藜芦醇酯、或其混合物，和作为组分c)的透明质酸或其盐、透明质酸衍生物或其盐、或其混合物。本发明还涉及一种用于维持或恢复皮肤的水合作用和/或用于预防或推迟皮肤老化的化妆品护理方法，其包括施用有效量的本发明的组合物。
背景技术
白藜芦醇(3,5,4’-三羟基茋)是一种茋类家族的天然多酚抗氧化剂，存在于70多种植物中。藤条是最常见的植物源之一；更具体地，藤条芽(vine shoot)特别富含白藜芦醇。在自然界中，白藜芦醇是一种植物抗毒素，其保护植物对抗应激、紫外线、微生物感染。
白藜芦醇以两种异构形式(顺式和反式)存在，并呈单体形式，或呈含有多个单体单元的低聚体形式。
对白藜芦醇性质的研究能够突显了20多种令人关注的生物活性。因此，白藜芦醇是一种强大的抗氧化剂和抗炎剂，具有心血管作用和抗癌作用。其最有前景的作用之一是其抗老化作用，这归因于其增加去乙酰化酶(sirtuin)的活性的能力，所述去乙酰化酶是能够延长细胞和生物体寿命的长寿基因(Sinclair D.等人,Nature,2003,425:191-196；Steegborn C.等人,PLoS One,2012,7(11)；Wood JG等人Nature 430:686-689)。
申请人进行的研究已经证明，从藤条芽中提取的白藜芦醇天然增强皮肤的紧实度和年轻感。来自藤条芽的通过烷基化过度活化的白藜芦醇是国际申请WO99/03816的主题。WO99/03816公开了使用保护酚官能团的基团(更特别是酯基)的提取方法，所述方法得到富含单体的和/或低聚的白藜芦醇的提取物。这些提取方法使得单体的和低聚的白藜芦醇具有对空气和光的稳定性，使其具有脂溶性。然后，可以在确定的条件下去除这些保护基，使得能够以受控方式利用白藜芦醇的性质。
国际申请WO2009/063440特别地涉及白藜芦醇-油烯基，通过加入能够对抗糖基化分子形成的脂肪酸链来稳定的烷基化的白藜芦醇。白藜芦醇-油烯基不仅具有对抗羰基应激(在老化期间发生的一种蛋白质修饰)的保护作用，而且由于其由油酸导致的稳定性和溶解性而具有改进的皮肤生物利用度。
透明质酸是一种普遍存在的天然多糖，由通过交替的糖苷键β-1,4和β-1.3连接在一起的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的重复二糖单元形成。其广泛分布在人体的各种组织中，如结缔组织、上皮和神经组织。因此，其适合于靶向这些组织的生物医学应用，例如用于治疗膝盖的骨关节炎。通常以关节内注射的形式使用透明质酸，因为其将通过增加滑液的粘度并使软骨更具弹性来保护关节。
透明质酸天然存在于皮肤中，其在水合作用和皮肤的生物力学性质中发挥重要的作用。然而，透明质酸的数量和质量随着年龄的增长而降低，导致皮肤干燥和皮肤生物力学性质的下降，从而导致皱纹。透明质酸在代谢上非常活跃。透明质酸的降解首先由透明质酸酶催化。此外，聚合的透明质酸可以被自由基非酶降解。负责透明质酸合成的酶为透明质酸合酶HAS-1、HAS-2和HAS-3。HAS-2似乎在发育过程中发挥至关重要的作用，因为小鼠的has-2基因的缺失在妊娠中期是致死性的，原因在于多种心血管畸形(Camenisch TD.等人,J.Clin.Invest.,2000,106(3):349-60)。
透明质酸被广泛用于皮肤病学和皮肤美学，以治疗老化体征。如文献Kogan,G等人(Biotechno.Letter,2007,29:17-25)所描述，将其注射到真皮中以填充皱纹。其优点是可在不良注射的情况下被吸收，并且即使治疗后数年也没有副作用。治疗需要在定期间隔(通常为6到12个月)重复注射，以维持填充作用。
迄今为止，已经报道了有关白藜芦醇和透明质酸的组合的各种工作。
申请FR3036956涉及包含白藜芦醇和透明质酸的组合物，并且特别地涉及这种组合物用于刺激透明质酸的合成的用途。这些组合物能够刺激透明质酸的产生，以恢复或维持组织的生物学和生物力学性质，并且具有改进的性质，用于治疗与透明质酸合成不足有关的功能障碍，特别是用于治疗和保护含有透明质酸的组织(皮肤、软骨等)，甚至更特别地用于治疗、减慢和预防皮肤老化。
国际申请WO2014/210308公开了白藜芦醇与高分子量透明质酸的组合用于伤口愈合的用途。
国际申请WO2012/116391公开了一种化妆品或药物制剂，其包含透明质酸盐和一种或多种化合物的交联聚合物，所述化合物特别地选自白藜芦醇或其衍生物之一。这些组合物刺激真皮中胶原蛋白的形成，并调节细胞更替。这些组合物可以用于对抗真皮的氧化损伤和色素沉着问题。
申请US2014/363502涉及含有白藜芦醇的组合物及其用于调节某些基因(特别是与衰老有关的基因)的表达的用途。特别地，US2014/363502公开了白藜芦醇和透明质酸的组合。根据该文献，根据该发明的组合物的更显著的作用归因于组合的白藜芦醇相比于单独的白藜芦醇的更好的稳定性。这些组合物可以用于治疗和预防癌症和与年龄有关的疾病，包括黄斑变性。
非洲楝(Khaya Senegalensis)为一种树，也被称为非洲桃花心木(cailcedrat)，属于楝科(Meliaceae)，存在于多个非洲国家，尤其是贝宁、喀麦隆、塞内加尔、几内亚、科特迪瓦或布基纳法索。其也存在于澳大利亚北部和新喀里多尼亚。
非洲楝是在非洲用于大规模建造独木舟的植物。此外，其种子富含油酸，使其成为西非烹饪中使用的油。此外，非洲楝还已知是药用植物：种子和叶子用于对抗发烧和头痛，树皮已知具有抗炎性质。非洲楝的树皮用于治疗关节炎、腰痛和其他关节疼痛，也用于治疗皮肤病。植物树皮的煎煮液也用作消毒剂。
WO2017/178751公开了植物非洲楝的提取物能够维持和/或增加皮肤和/或粘膜和/或头皮和/或皮肤附件(特别是在真皮表皮交界处)的胶原蛋白XVIII的表达。因此，这种提取物能够增加皮肤和/或粘膜和/或头皮的紧致度和/或弹性，也能够减少毛孔的可见度(也就是说减小其开口)，和/或使皮肤更光滑和/或限制和/或减少汗水和/或限制和/或减少头发和/或体毛的流失和/或增加头发和/或体毛的生长和/或减少或限制皮脂的产生。
专利申请WO2012033634公开了可以局部应用的化妆品抗老化组合物，除其他植物提取物外，其还包含非洲楝提取物，用于抑制金属蛋白酶1(MMP1s)的合成并刺激前胶原I的合成。
专利申请EP1019016还公开了一种协同抗老化复合物，其尤其旨在用于皮肤局部应用，并且包含非洲楝树皮的脱水提取物，所述复合物能够对抗紫外辐射、由该辐射产生的炎性过程，并降低成纤维细胞脂质过氧化。
迄今为止，尚无有关白藜芦醇、透明质酸和非洲楝提取物的组合的工作的报道。
发明内容
发明人出乎意料地发现，非洲楝提取物与白藜芦醇或其衍生物之一和透明质酸或其衍生物之一或其盐的联合显示出胶原4基因和Has2(透明质酸合酶2)基因的显著增加。
发明人已经证明，相比于单独的每种化合物及白藜芦醇或其衍生物之一和透明质酸或其盐之一的联合(无非洲楝提取物)，非洲楝提取物与白藜芦醇或其衍生物之一和透明质酸或其衍生物之一或其盐的联合具有特别的作用。
因此，本发明涉及一种组合物，其包含作为组分a)的非洲楝提取物，作为组分b)的白藜芦醇、白藜芦醇单体(resveratrol monomer)、白藜芦醇低聚体(resveratrololigomer)、白藜芦醇酯(resveratrol ester)、或其混合物，和作为组分c)的透明质酸或其盐、透明质酸衍生物或其盐、或其混合物。
本发明还涉及组合物用于维持或恢复皮肤的水合作用和/或用于预防或推迟皮肤老化的用途，所述组合物包含作为组分a)的非洲楝提取物，作为组分b)的白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体、白藜芦醇酯、或其混合物，和作为组分c)的透明质酸或其盐、透明质酸衍生物或其盐、或其混合物。
本发明还涉及一种用于维持或恢复皮肤的水合作用和/或用于预防或推迟皮肤老化的化妆品护理方法，其包括向有需要的受试者局部施用有效量的组合物，所述组合物包含作为组分a)的非洲楝提取物，作为组分b)的白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体、白藜芦醇酯、或其混合物，和作为组分c)的透明质酸或其盐、透明质酸衍生物或其盐、或其混合物。
附图说明
图1显示单独的超低分子量透明质酸(0.5-10kDa)(H)、单独的低聚白藜芦醇(oligo-resveratrol，O)、单独的非洲楝提取物(C)、低分子量透明质酸(50kDa)+超低分子量透明质酸(0.5-10kDa)+低聚白藜芦醇的联合(HOR)、或低分子量透明质酸(50kDa)+超低分子量透明质酸(0.5-10kDa)+低聚白藜芦醇+非洲楝提取物的联合(HORC)对HAS-2基因表达的作用。样品V对应于未经处理的成纤维细胞，即在不存在待测产品的情况下孵育的成纤维细胞。
图2显示单独的超低分子量透明质酸(0.5-10kDa)(H)、单独的低聚白藜芦醇(O)、单独的非洲楝提取物(C)、低分子量透明质酸(50kDa)+超低分子量透明质酸(0.5-10kDa)+低聚白藜芦醇的联合(HOR)、或低分子量透明质酸(50kDa)+超低分子量透明质酸(0.5-10kDa)+低聚白藜芦醇+非洲楝提取物的联合(HORC)对COL4A1基因表达的作用。样品V对应于未经处理的成纤维细胞，即在不存在待测产品的情况下孵育的成纤维细胞。
具体实施方式
定义
如本发明所使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和烃链。如本发明所使用的“(Cx-Cy)烷基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃链，其中x和y为整数。
如本发明所使用的术语“亚烷基”是指直链或支链二价饱和烃链。
如本发明所使用的术语“芳基”是指包含优选6至10个碳原子且包含一个或多个，尤其是1或2个稠合环的芳香烃基，例如苯基或萘基。
如本发明所使用的术语“亚芳基”是指包含优选6至10个碳原子且包含一个或多个，尤其是1或2个稠合环的二价芳香烃基，例如苯基或萘基。
如本发明所使用的术语“烷基芳基”是指经由如上面所定义的烷基与分子结合的如上面所定义的芳基。
如本发明所使用的术语“芳基烷基”是指经由如上面所定义的芳基与分子结合的如上面所定义的烷基。
如本发明所使用的术语“杂环”是指饱和、不饱和或芳香族烃单环或多环(包括稠环、桥环或螺环)，如双环，其中一个或多个，有利地1至4个，更有利地1或2个碳原子各自被选自氮、氧和硫原子的杂原子取代。有利地，杂环的一个或多个环中包含5至15个，尤其是5至10个原子。杂环的每个环有利地为5或6元。
为了本发明的目的，“增加基因的表达”旨在表示相对于无处理情况时所检测的基因表达的基因表达水平的增加，优选增加至少1.5倍，还更优选增加至少2倍。
发明详述
根据第一方面，本发明涉及一种组合物，其包含作为组分a)的非洲楝提取物，作为组分b)的白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体、白藜芦醇酯、或其混合物，和作为组分c)的透明质酸或其盐之一、透明质酸衍生物或其盐之一、或其混合物。
对于组分a)，非洲楝提取物可以为全部或部分的植物非洲楝的任何提取物。有利地，非洲楝提取物为根、树皮、花、种子、幼苗、地上部分(特别是枝条的主干和/或叶子)及其混合物的提取物。更有利地，根据本发明的非洲楝提取物为树皮提取物。
可以通过本领域技术人员已知的植物提取方法，特别是通过固/液提取，例如浸渍获得非洲楝提取物。
有利地，通过植物的至少一部分在溶剂(如水、醇、多元醇、二元醇、及其混合物)中的固/液提取(例如浸渍)来获得非洲楝提取物。
有利地，通过植物的至少一部分(特别是树皮)在溶剂中的固/液提取来获得非洲楝提取物，所述溶剂选自水、醇、多元醇、二元醇、或其混合物，更有利地选自水/醇、水/二元醇或水/多元醇混合物，其中水/醇、多元醇或二元醇的比例为0/100至100/0(v/v)，优选20/80至100/0(v/v)，更优选60/40至100/0。
有利地，通过水性固/液提取获得非洲楝提取物。为了本发明的目的，“水性固/液提取”旨在表示用水性溶剂的如上面所定义的任何固/液提取，所述水性溶剂包含相对于水性溶剂的总重量以重量计至少60％，有利地以重量计至少70％，特别地以重量计至少80％，更特别地以重量计至少90％，特别地以重量计至少95％的水，甚至更有利地以重量计100％的水。
有利地，通过以相对于树皮和溶剂的总重量以重量计10％至20％的量的树皮在水性溶剂，特别是水作为唯一溶剂中的固/液提取来获得非洲楝提取物。
在本发明的一个特别有利的实施方案中，通过如国际申请WO2017/178751(特别是从第12页第31行至第15页第22行和实施例1)中公开的固/液提取来获得非洲楝提取物。
本发明中使用的非洲楝提取物有利地富含低聚原花青素(oligo-proanthocyanidins，OPC)。特别地，本发明中使用的非洲楝提取物有利地包含相对于提取物的总重量以重量计至少3％，更有利地3％至7％的OPC。
本发明中使用的非洲楝提取物还有利地富含多酚。特别地，本发明中使用的非洲楝提取物包含以没食子酸当量表示的以重量计有利地至少10％，更有利地10％至14％的多酚。
根据本发明，组合物还包含作为组分b)的白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体、白藜芦醇酯、或其混合物。
在本发明的情况下，组分b)可以为选自白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体、白藜芦醇酯的化合物；两种或多种所述化合物的混合物；或富含所述化合物的提取物，优选藤条提取物。
在本发明的情况下，白藜芦醇(3,5,4’-三羟基茋)可以两种异构形式存在，即顺式和反式(分别见式(I)和(II))：
有利地，当组分b)包含白藜芦醇时，其为反式白藜芦醇的形式(式(II))。
在本发明的情况下，白藜芦醇单体为白藜芦醇衍生物，特别是反式白藜芦醇衍生物，其包含一个单体单元，如E-白藜芦醇苷(E-piceid)、E-白皮杉醇葡萄糖苷(E-astringin)、E-紫檀茋(E-pterostilbene)或E-白皮杉醇(E-piceatannol)。
在本发明的情况下，白藜芦醇低聚体为包含两个或更多个白藜芦醇单体单元，特别是2、3或4个白藜芦醇单体单元的白藜芦醇衍生物，如ε-葡萄素、δ-葡萄素、pallidol、α-葡萄素、宫部苔草酚C(miyabenol C)、E-vitisin B或hopeaphenol。
在本发明的情况下，白藜芦醇酯为白藜芦醇的单体或低聚体，其中单体包含至少一个式(III)的酯基，低聚体由包含至少一个式(III)的酯基的两个或更多个单体单元，特别是2、3或4个单体单元形成，单体单元通过碳-碳键或醚连接，和/或低聚体由通过至少一个式(IV)的基团交联的单体形成：
-O-CO-A(III) -O-CO-R-CO-O-(IV)，
其中
A表示直链或支链的、饱和或不饱和的、至少两个碳原子的烷基；芳基；芳基烷基；或烷基芳基，和
R表示饱和或不饱和的、0至10个碳原子的亚烷基；具有1至3个环的亚芳基；杂环基，和这些单元的非对映异构体。
有利地，根据本发明的白藜芦醇酯如国际申请WO99/03816，特别是从第2页第18行至第5页第2行中所公开。白藜芦醇酯的制备方法也公开在WO99/03816中。
有利地，白藜芦醇酯为白藜芦醇的脂肪酸酯。更有利地，白藜芦醇酯由以下脂肪酸之一形成：丁酸C4:O；戊酸C5:O；己酸C6:O；山梨酸C6:2(n-2)；月桂酸C12:O；棕榈酸C16:O；硬脂酸C18:O；油酸C18:1(n-9)；亚油酸C18:2(n-6)；亚麻酸C18:3(n-6)；α-亚麻酸C18:3(n-3)；花生四烯酸C20:4(n-3)；二十碳五烯酸C20:5(n-3)；和二十二碳六烯酸C22:6(n-3)。因此，在式(III)中，A有利地为(C4-C28)-烷基，更有利地为(C4-C22)-烷基，更有利地为C16-烷基(即C16-脂肪酸)。
在本发明的情况下，白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体和/或白藜芦醇酯可以化学合成或由多种植物来源获得，所述植物来源选自以下：葡萄科(Vitaceae)、伞形科(Umbelliferae)、桃金娘科(Myrtaceae)、龙脑香科(Dipterocarpaceae)、莎草科(Cyperaceae)、买麻藤科(Gnetaceae)、豆科(Legumes)、禾本科(Grasses)、Seraceae、血皮草科(Haemodoraceae)、芭蕉科(Musaceae)、蓼科(Polygonaceae)、松科(Pinaceae)、柏科(Cupressaceae)、Césalpiniaceae、禾本科(Poaceae)和茄科(Solanaceae)。
有利地，通过本领域技术人员已知的技术(如WO99/03816中公开的技术)，通过使用水和/或有机溶剂提取葡萄藤来获得白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体和/或白藜芦醇酯。还可以通过使用来自动物组织的转基因微生物或通过植物(特别是藤条细胞的混悬液)的生物生产来获得白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体和/或白藜芦醇酯(Study of the synthesis of resveratrol and its derivatives by vine cellsuspensions and optimization of bioreactor production,Thomas Chastang July23,2014 20 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01037913/document)。
在本发明的一个有利的实施方案中，组分b)为来自葡萄藤的富含白藜芦醇的提取物的形式，特别地为富含白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体和/或白藜芦醇酯的提取物的形式。
有利地，组分b)为葡萄藤的提取物，其富含反式白藜芦醇和/或白藜芦醇低聚体，优选富含反式白藜芦醇和白藜芦醇低聚体如ε-葡萄素、δ-葡萄素和α-葡萄素。更有利地，组分b)为包含反式白藜芦醇和ε-葡萄素的葡萄藤提取物。更有利地，组分b)为葡萄藤提取物，其包含相对于提取物的总重量以重量计10至30％的含量的反式白藜芦醇和以重量计10至20％的含量的ε-葡萄素。
在另一个有利的实施方案中，组分b)为白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体和/或白藜芦醇酯的混合物。
有利地，组分b)为混合物，其至少包含白藜芦醇，特别是反式白藜芦醇和/或白藜芦醇低聚体，特别是ε-葡萄素、δ-葡萄素和α-葡萄素。
有利地，组分b)为主要包含反式白藜芦醇和/或ε-葡萄素的混合物。更有利地，组分b)为混合物，其包含相对于提取物的总重量以重量计10至30％的含量的反式白藜芦醇和以重量计10至20％的含量的ε-葡萄素。
本发明的组合物还包含作为组分c)的透明质酸或其盐、透明质酸衍生物或其盐、或其混合物。
根据本发明，术语“透明质酸”(或玻尿酸)是指一种直链聚合物，其由经由交替的β-1,4和β-1,3糖苷键([-β(1,4)-GlcUA-β(1,3)-GIcNAc-]n)连接在一起的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的重复二糖组成。透明质酸是天然存在的，不是硫酸化的糖胺聚糖(GAG)。透明质酸是广泛市售可得的，或者可以通过本领域技术人员已知的任何技术制备或提取。这种聚合物可以是天然的或合成的。
为了本发明的目的，术语“透明质酸衍生物”是指其相对物、类似物、衍生物、络合物、酯、片段和亚单位。透明质酸天然地以不饱和二糖的形式存在(Acta VetScand.2015Mar 4；57(1):12)，并且还可以被化学修饰以改进其吸收特性，例如通过醚键修饰羟基以获得半胱氨酸缀合的透明质酸(Chem Commun(Camb).2015 51(47):9662-5)或者经由酰胺键形成I-半胱氨酸(C)的乙基醚(J Pharm Sci.2015Apr 21.doi:10.1002/jps.24456)。
为了本发明的目的，术语“透明质酸盐”或“透明质酸衍生物盐”应理解为是指钠、钾、镁、铝或铵盐，特别是钠或钾盐。
根据本发明，所使用的透明质酸或其衍生物的平均分子量根据施用模式而变化。因此，对于局部施用，透明质酸或其衍生物的平均分子量有利地至多100kDa，更有利地为0.5kDa至100kDa，更有利地为0.5kDa至50kDa，甚至更有利地为5kDa至50kDa。对于口服或肠胃外施用，有利地使用高分子量透明质酸或其衍生物，如大于1百万道尔顿，特别地在1.2至2.1百万Da之间。
有利地，组分c)为透明质酸和/或水解的透明质酸，其平均分子量至多100kDa，更有利地为0.5kDa至100kDa，甚至更有利地为0.5kDa至50kDa，甚至更有利地为5kDa至50kDa。
组合物中组分a)、b)和c)的量将由本领域技术人员根据其常识来确定。对于口服施用，有利地配制组合物，使得组分b)以每天10mg至每天5g的剂量施用。对于局部施用，有利地配制化妆品或皮肤病学组合物，使得组分a)以组合物的重量计占0.05至5％，组分b)以组合物的重量计占0.01至1％，并且组分c)以组合物的重量计占0.01至0.4％。对于肠胃外途径，组合物有利地被配制为水性溶液的形式，所述水性溶液有利地包含1μg/ml至100mg/ml的组分a)，1μg/ml至100mg/ml的组分b)和1μg/ml至100mg/ml的组分c)。
可以一天一次或多次施用这些剂量。
有利地，本发明的组合物包含相对于组合物的总重量以重量计0.02％至5％，更有利地0.5至2％的组分a)。
有利地，本发明的组合物包含相对于组合物的总重量以重量计0.01％至1％，更有利地0.3至1％的组分b)。
有利地，本发明的组合物包含相对于组合物的总重量以重量计0.01％至0.4％，更有利地0.01至0.2％的组分c)。
有利地，本发明的组合物包含0.5％至2％的组分a)，0.3％至1％的组分b)和0.01％至0.2％的组分c)。
有利地，本发明的组合物包含作为组分a)的非洲楝的树皮的提取物，作为组分b)的至少包含反式白藜芦醇或白藜芦醇低聚体的混合物，和作为组分c)的平均分子量至多100kDa的透明质酸或水解的透明质酸。
有利地，本发明的组合物包含作为组分a)的非洲楝的树皮的水性提取物，作为组分b)的主要包含反式白藜芦醇和ε-葡萄素的混合物，和作为组分c)的平均分子量至多100kDa的透明质酸或水解的透明质酸。
有利地，本发明的组合物包含作为组分a)的非洲楝的树皮的水性提取物，作为组分b)的主要包含反式白藜芦醇或白藜芦醇低聚体(特别是ε-葡萄素)的葡萄藤提取物，和作为组分c)的平均分子量为5至100kDa的透明质酸或水解的透明质酸。
有利地，本发明的组合物进一步包含其他活性成分，特别是具有抗老化性质的活性成分，如β-胡萝卜素、维生素E或维生素C、低聚原花青素(OPC)、视黄醇、顺式视黄酸、反式视黄酸、棕榈酸视黄酯、水杨酸、烟酰胺、烟酸、植酸、N-乙酰基L-半胱氨酸、壬二酸、硫辛酸、乳酸、乙醇酸、泛醇、熊果苷、脱氧熊果苷、曲酸、尿囊素、胆固醇、C10-C30胆固醇/羊毛甾醇酯、生育酚、乙酸生育酚酯及其混合物。
本发明的组合物可以被配制为用于口服、肠胃外或局部施用，优选用于局部施用的各种制剂的形式。
有利地，本发明的组合物为化妆品组合物、食品组合物、药物组合物、皮肤病学组合物或兽医学组合物。
可以根据标准来确定本发明的组分和组合物的施用模式、给药方案和最佳盖仑形式，所述标准是在建立适合于患者或动物的药物、皮肤病学、化妆品、食品或兽医学治疗时通常考虑的，例如患者或动物的年龄或体重、患者或动物的一般病症的严重程度、对治疗的耐受性、注意到的副作用、皮肤类型。根据所期望的施用类型，本发明的组合物和/或组分可以进一步包含至少一种可接受的载体，特别是药学上可接受的载体、皮肤病学上可接受的载体、化妆品上可接受的载体、食品上可接受的载体或兽医学上可接受的载体。特别地，根据本发明的组合物可以进一步包含在那些领域中通常使用的至少一种已知的赋形剂，所述赋形剂选自油、蜡、润肤剂、溶剂、颜料、染料、聚合物、表面活性剂、流变剂、香料、电解质、pH调节剂、填充剂、化学或矿物过滤剂、螯合剂、气味吸收剂、温泉水、抗氧化剂、胶凝剂(例如亲水性或亲脂性胶凝剂)、保湿剂、增稠剂和防腐剂。本领域技术人员知晓如何利用其常规知识改变根据本发明的组合物的制剂。
在本发明的一个特别的实施方案中，组合物为用于局部使用的化妆品组合物，其包含有效量的组分a)、b)和c)，并且进一步包含至少一种化妆品上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自油、蜡、润肤剂、溶剂、颜料、染料、聚合物、表面活性剂、流变剂、香料、电解质、pH调节剂、填充剂、化学或矿物过滤剂、螯合剂、气味吸收剂、温泉水、抗氧化剂、胶凝剂(例如亲水性或亲脂性胶凝剂)、保湿剂、增稠剂和防腐剂。这些各种赋形剂的量为化妆品中常规使用的量。例如，每种赋形剂的量可以为相对于化妆品组合物的总重量以重量计0.01％至20％。
根据一个特别优选的实施方案，化妆品组合物为皮肤护理或化妆产品，并且其形式为例如凝胶、霜剂、润发油、洗剂、乳剂、乳液、油剂、软膏、泡沫剂、精华素、水凝胶、面膜、气雾剂、棒剂(例如口红)、水性或水-醇或乙醇溶液(glycolic solution)、粉末或贴剂。
在本发明的一个特别的实施方案中，组合物为用于局部、口服或肠胃外施用的药物、皮肤病学或兽医学组合物。其也可以为食品组合物的形式，特别是食品补充剂的形式。这种组合物包含有效量的组分a)、b)和c)，并且进一步包含生理学上可接受的载体。特别地，药物、皮肤病学、兽医学或食品组合物包含有效量的组分a)、b)和c)和合适的赋形剂，所述赋形剂选自油、蜡、润肤剂、溶剂、颜料、染料、聚合物、表面活性剂、流变剂、香料、电解质、pH调节剂、填充剂、化学或矿物过滤剂、螯合剂、气味吸收剂、温泉水、抗氧化剂、胶凝剂(例如亲水性或亲脂性胶凝剂)、保湿剂、增稠剂和防腐剂。这些各种赋形剂的量为药物、皮肤病学、兽医学或食品组合物中常规使用的量。例如，每种赋形剂的量可以为相对于组合物的总重量以重量计0.01％至20％。
根据本发明，用于口服施用的组合物有利地为片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、冻干剂、溶解物、混悬剂、糖浆剂、饮料、糊剂、口香糖或糖果的形式。
根据本发明，用于肠胃外施用的组合物有利地为水溶液或冻干粉末的形式。
在本发明的一个特别的实施方案中，根据本发明的药物、皮肤病学、化妆品、兽医学或食品组合物用于治疗和/或预防与透明质酸减少、HAS2基因表达降低、和/或COL4A1基因表达降低有关的疾病。
有利地，本发明的化妆品组合物用于维持或恢复皮肤的水合作用和/或用于预防或推迟皮肤老化；有利地用于维持或恢复皮肤的水合作用和皮肤的生物力学性质和/或预防或推迟皮肤老化体征的出现(特别是皱纹的出现和皮肤紧致度的丧失)或减缓作用；特别地用于预防、减缓或纠正皮肤老化，特别地用于紧实皮肤和/或促进皱纹的减轻或吸收。
有利地，本发明的化妆品组合物用于增加HAS2基因或COL4A1基因的表达。
本发明还涉及一种用于维持或恢复皮肤的水合作用和/或用于预防或推迟皮肤老化的化妆品护理方法，其包括向有需要的受试者局部施用有效量的根据本发明的组合物。
有利地，化妆品护理方法用于维持或恢复皮肤的水合作用和皮肤的生物力学性质和/或预防或推迟皮肤老化体征的出现(特别是皱纹的出现和皮肤紧致度的丧失)或减缓作用。
有利地，化妆品护理方法用于预防、减缓或纠正皮肤老化，特别地用于紧实皮肤和/或促进皱纹的减轻或吸收。
本发明还涉及本发明的化妆品组合物的化妆品用途：用于维持或恢复皮肤的水合作用和/或用于预防或推迟皮肤老化，有利地用于维持或恢复皮肤的水合作用和皮肤的生物力学性质和/或预防或推迟皮肤老化体征的出现(特别是皱纹的出现和皮肤紧致度的丧失)或减缓作用，特别地用于预防、减缓或纠正皮肤老化，特别地用于紧实皮肤和/或促进皱纹的减轻或吸收。
根据本发明的药物、皮肤病学、兽医学或食品组合物更特别地用于治疗和/或预防骨关节炎和皮肤老化。
在本发明的另一个方面，药物、皮肤病学、兽医学或食品组合物还可以用于预防和/或治疗影响呼吸道粘膜的病状(如哮喘、呼吸道过敏、呼吸窘迫综合征)或消化系统疾病(特别是肠胃炎、缺血性坏死和肠粘膜溃疡)。
在本发明的另一个方面，根据本发明的药物、皮肤病学、兽医学或食品组合物可以用于治疗眼部疾病，特别是干燥性角膜损伤和角膜病变(dryness of corneal lesionsand keratopathies)。
因此，本发明还涉及一种本发明的组合物，其用作药物，特别是用于预防和/或治疗骨关节炎；皮肤老化；影响呼吸道粘膜的病状(如哮喘、呼吸道过敏、呼吸窘迫综合征)；消化系统疾病(如肠胃炎、缺血性坏死和肠粘膜溃疡)；或眼部疾病(如干燥性角膜损伤和角膜病变)的药物的用途。
本发明还涉及本发明的组合物，其用于预防和/或治疗与透明质酸减少、HAS2基因表达降低、和/或COL4A1基因表达降低有关的疾病的用途。
因此，本发明还涉及一种用于预防和/或治疗骨关节炎；皮肤老化；影响呼吸道粘膜的病状(如哮喘、呼吸道过敏、呼吸窘迫综合征)；消化系统疾病(如肠胃炎、缺血性坏死和肠粘膜溃疡)；或眼部疾病(如干燥性角膜损伤和角膜病变)的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的组合物。
因此，本发明还涉及一种用于预防和/或治疗与透明质酸减少、HAS2基因表达降低、和/或COL4A1基因表达降低有关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的组合物。
本发明还涉及本发明的组合物在制备用于预防和/或治疗骨关节炎；皮肤老化；影响呼吸道粘膜的病状(如哮喘、呼吸道过敏、呼吸窘迫综合征)；消化系统疾病(如肠胃炎、缺血性坏死和肠粘膜溃疡)；或眼部疾病(如干燥角膜损伤和角膜病变)的药物中的用途。
本发明还涉及本发明的组合物在制备用于预防和/或治疗与透明质酸减少、HAS2基因表达降低、和/或COL4A1基因表达降低有关的疾病的药物中的用途。
以下实施例旨在阐明本发明。
实施例
实施例1：本发明的组合物对人皮肤成纤维细胞中has2基因和COL4A1基因的表达的作用-每种化合物单独比较。
目标：确定低聚白藜芦醇(OR，R)、低分子量透明质酸(50kDa)(HHA，H)、极低分子量透明质酸(0.5-10kDa)(OHA，O)、非洲楝提取物(CL，C)及它们的组合对人皮肤成纤维细胞中has2基因和COL4A1基因的表达的活性。
材料
人皮肤成纤维细胞(31岁，来自于Coriell Institute for Medical Research)
EMEM(ATCC；Cat#30-2003；Lot:80410888)
15％FBS(Seradigm；Cat#:1400-500)
1％青霉素-链霉素溶液，100X(Corning；Cat#30-002-CI)
RNA提取试剂盒(Zymo Research；Cat#:ZR1057)
iScript试剂盒(Biorad；Cat#:170-8891)
PowerUp SYBR Green Master Mix(Thermo Fisher Scientific)
SYBR Green(Roche)
LightCylcer 480(Roche)
QuantStudio 7Pro(Thermo Fisher Scientific)
素食胶原蛋白增强剂(非洲楝提取物)，一种亲水性液体(1g；来自于Caudalie，在室温保存)
两种透明质酸：
极低分子量HA(0.5-10kDa)，一种亲水性粉末。1％储备溶液(10g/L)(500mg；来自于Caudalie，在4℃储存)
低分子量透明质酸(50kDa)，一种亲水性粉末。溶解度为100g/L(500mg；来自于Caudalie，在4℃储存)
低聚白藜芦醇(批号BX1191834)，一种疏水性粉末。60g/L的在DMSO中的储备溶液(300mg；来自于Caudalie，在4℃储存)。
方法
HAS2基因表达
将人皮肤成纤维细胞铺在10cm2的平板中，以使其达到60％融合(第4代)。去除旧介质，并用新介质(EMEM+15％FBS+1X Pen/Strep)替代，所述新介质含有所列浓度的各个小分子。将细胞在37℃和5％CO2中孵育22h。使用RNA提取试剂盒(Zymo Research)提取RNA。使用iScript试剂盒(Biorad)，将一微克RNA用于生成cDNA。用水稀释cDNA，1μL的cDNA用于每个qPCR反应，所述反应用来自Roche的SYBR Green试剂在96孔LightCycler(Roche)上进行。
COL4A1基因表达
将人皮肤成纤维细胞铺在10cm2的平板中，以使其达到60％融合(第4代)。去除旧介质，并用新介质(EMEM+15％FBS+1X Pen/Strep)替代，所述新介质含有所列浓度的各个小分子。将细胞在37℃和5％CO2中孵育22h。使用RNA提取试剂盒(Zymo Research)提取RNA。使用iScript试剂盒(Biorad)，将一微克RNA用于生成cDNA。用水稀释cDNA，8μL的cDNA用于每个qPCR反应，所述反应用来自Thermo Fisher Scientific的PowerUP SYBR Green试剂在384孔QuantStudio 7Pro上进行。
下表1显示测试的不同条件和所使用的浓度。
表1
使用Omega RNA提取试剂盒进行RNA提取。使用1μg RNA，并使用Bio-Rad iScriptTMcDNA合成试剂盒将其转录为互补DNA，然后通过定量实时PCR进行定量。
使用FastStartTM DNA Master SYBR Green I实时PCR试剂盒(Roche MolecularBiochemicals)进行PCR反应。在20μl的最终体积中进行每个PCR，所述最终体积含有10μl的SYBR Green mix 2X(Fast start DNA master SYBR green+Taq DNA聚合酶)、2μl的引物混合物和8μl的cDNA溶液。
结果
HAS2基因的表达水平
结果在表2和图1中给出。
表2.HAS2基因表达水平的定量结果
| 样品 | 相对平均数 | SD | p值 |
| V | 1.000114569 | 0.018554573 | - |
| O | 1.112057002 | 0.19618314 | - |
| R | 0.911157076 | 0.154176919 | - |
| C | 1.032134673 | 0.074842947 | - |
| HOR | 1.842775547 | 0.073367726 | <0.0001 |
| HORC | 2.069087602 | 0.030616353 | <0.0001 |
这些结果显示，所有四种组分的组合(HORC)激活has2基因表达高达2倍。
COL4A1基因的表达水平
结果在表3和图2中给出。
表3.COL4A1基因表达水平的定量结果
| 样品 | 相对平均数 | SD | p值 |
| V | 1.027041053 | 0.331099154 | |
| O | 0.789201845 | 0.335530271 | |
| R | 0.650211705 | 0.21211114 | |
| C | 2.59777917 | 0.123824215 | 0.0112 |
| HOR | 3.333262003 | 0.531628687 | 0.0008 |
| HORC | 5.152583298 | 0.437799321 | <0.0001 |
这些结果显示，所有四种组分的组合(HORC)激活COL4A1基因表达高达5倍。
Claims (15)
1.一种组合物，其包含作为组分a)的非洲楝(Khaya Senegalensis)提取物，作为组分b)的白藜芦醇、白藜芦醇单体、白藜芦醇低聚体、白藜芦醇酯、或其混合物，和作为组分c)的透明质酸或其盐之一、透明质酸衍生物或其盐之一、或其混合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组分a)为非洲楝的树皮的提取物，有利地非洲楝的树皮的水性提取物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述白藜芦醇为顺式白藜芦醇或反式白藜芦醇，有利地为反式白藜芦醇。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述白藜芦醇单体为E-白藜芦醇苷、E-白皮杉醇葡萄糖苷、E-紫檀茋或E-白皮杉醇。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述白藜芦醇低聚体为ε-葡萄素、δ-葡萄素、pallidol、α-葡萄素、宫部苔草酚C、E-vitisin B或hopeaphenol。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述白藜芦醇酯为白藜芦醇的单体或低聚体，其中所述单体包含至少一个式(III)的酯基，所述低聚体由包含至少一个式(III)的酯基的两个或更多个单体单元，特别是2、3或4个单体单元形成，所述单体单元通过碳-碳键或醚连接，和/或所述低聚体由通过至少一个式(IV)的基团交联的单体形成：
-O-CO-A (III) -O-CO-R-CO-O- (IV)，
其中
A表示直链或支链的、饱和或不饱和的、至少两个碳原子的烷基；芳基；芳基烷基；或烷基芳基，和
R表示饱和或不饱和的、0至10个碳原子的亚烷基；具有1至3个环的亚芳基；杂环基，或这些单元的非对映异构体。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组分b)为白藜芦醇和白藜芦醇低聚体的混合物或葡萄藤提取物，所述葡萄藤提取物包含白藜芦醇和白藜芦醇低聚体，有利地反式白藜芦醇和ε-葡萄素、δ-葡萄素、和/或α-葡萄素，更有利地反式白藜芦醇和ε-葡萄素。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述组分c)为透明质酸或水解的透明质酸、或其盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组分c)为平均分子量为至多100kDa，更有利地为0.5kDa至100kDa的透明质酸或水解的透明质酸、或其盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于口服、肠胃外或局部施用，有利地用于局部施用。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物为化妆品组合物、食品组合物、药物组合物、皮肤病学组合物或兽医学组合物。
12.一种用于维持或恢复皮肤的水合作用和/或皮肤的生物力学性质和/或用于预防或推迟皮肤老化的化妆品护理方法，其包括向有需要的受试者局部施用有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的组合物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物用于增加HAS2基因或COL4A1基因的表达的非治疗用途。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其用作药物，特别是用于预防和/或治疗骨关节炎；皮肤老化；影响呼吸道粘膜的病状，如哮喘、呼吸道过敏、呼吸窘迫综合征；消化系统疾病，如肠胃炎、缺血性坏死和肠粘膜溃疡；或眼部疾病，如干燥性角膜损伤和角膜病变的药物的用途。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其用作用于预防和/或治疗与透明质酸减少、HAS2基因表达降低、和/或COL4A1基因表达降低有关的疾病的药物的用途。
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