CN113801928A - 评估个体罹患腹膜硬化症风险的方法、其分析器及其套组 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种评估个体罹患腹膜硬化症风险的方法、其分析器及其套组，该方法包含测量个体的样本中至少一种微型糖核酸表现量，微型核糖核酸由miR‑17、miR‑100、miR‑155、miR‑202、miR‑422a及miR‑483所组成；比对对照组与样本相同的微型核糖核酸表现量，当样本的微型核糖核酸表现量低于对照组的微型核糖核酸表现量，则个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。另提供一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的套组，包含至少一试剂用于辨识个体的样本中的至少一种微型核糖核酸表现量如前所述，以准确评估风险。

Description

评估个体罹患腹膜硬化症风险的方法、其分析器及其套组
技术领域
本发明是有关于一种评估方法、其分析器及其套组，且特别是有关于一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的方法、其分析器及其套组。
背景技术
包裹性腹膜硬化症(encapsulating peritoneal sclerosis，EPS)是长期腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)的罕见且严重的并发症，其中长期腹膜透析死亡率的上升可能与腹膜硬化症严重程度有正相关。目前腹膜硬化症临床症状包含腹痛、食欲不佳、恶心、呕吐、及体重减轻。腹膜硬化症的诊断需要经影像学和侵入性腹腔镜检查。目前研究虽已有尝试由血液蛋白质的变化来监测腹膜硬化症的发生，但临床上仍缺少实际可使用的生物标记。
因此，如何以非侵入的方式检测腹膜硬化症并发展可使用的生物标记，现有技术实有待改善的必要。
发明内容
本发明内容的目的在于提供一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的方法、分析器与套组，以非侵入的方式达成精准度高的检测效果。
本发明内容提供了一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的方法，包含：测量个体的样本中至少一种微型核糖核酸表现量，微型核糖核酸是选自于由miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483所组成的群组；以及比对对照组与样本相同的微型核糖核酸表现量，当样本的微型核糖核酸表现量低于对照组的微型核糖核酸表现量，则个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。
在一些实施方式中，对照组是取自一群已知未罹患腹膜硬化症的个体。
在一些实施方式中，个体为接受透析治疗的患者。
在一些实施方式中，样本为腹水、血液、尿液、粪便、胃液或胆汁。
本发明内容另提供了一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的方法，包含：测量个体的样本中两种微型核糖核酸的表现量，两种微型核糖核酸是选自于由miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483所组成的群组；计算第一比值，第一比值由样本的两种微型核糖核酸表现量相除获得；提供参考值；以及比对第一比值与参考值获得比对结果，并依据比对结果评估个体是否具有罹患腹膜硬化症的风险。
在一些实施方式中，计算步骤，第一比值由个体的样本的两种微型核糖核酸表现量以下列式(1)至式(10)计算所获得：
Figure BDA0002534242060000021
Figure BDA0002534242060000022
Figure BDA0002534242060000023
Figure BDA0002534242060000024
Figure BDA0002534242060000025
Figure BDA0002534242060000026
Figure BDA0002534242060000027
Figure BDA0002534242060000028
Figure BDA0002534242060000029
Figure BDA00025342420600000210
在一些实施方式中，其中提供参考值步骤，包含：计算参考值，参考值由对照组的样本的两种微型核糖核酸表现量相除获得第二比值，对照组的两种微型核糖核酸与个体的样本的两种微型核糖核酸相同，其中第二比值由对照组的样本的两种微型核糖核酸表现量以下列式(1-1)至式(10-1)计算所获得：
Figure BDA0002534242060000031
Figure BDA0002534242060000032
Figure BDA0002534242060000033
Figure BDA0002534242060000034
Figure BDA0002534242060000035
Figure BDA0002534242060000036
Figure BDA0002534242060000037
Figure BDA0002534242060000038
Figure BDA0002534242060000039
Figure BDA00025342420600000310
其中比对步骤，当比对结果为第一比值小于第二比值，则个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。
在一些实施方式中，对照组是取自一群已知未罹患腹膜硬化症的个体。
在一些实施方式中，比对步骤，当比对结果为：第一比值A小于或等于参考值A0、当第一比值B小于或等于参考值B0、当第一比值C小于或等于参考值C0、当第一比值D小于或等于参考值D0、当第一比值E小于或等于参考值E0、当第一比值F小于或等于参考值F0、当第一比值G小于或等于参考值G0、当第一比值H小于或等于参考值H0、当第一比值I小于或等于参考值I0、或当第一比值J小于或等于参考值J0，则个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。
在一些实施方式中，参考值A0为0.2127、参考值B0为0.2017、参考值C0为0.1938、参考值D0为5.281、参考值E0为0.09099、参考值F0为2.718、参考值G0为0.28、参考值H0为2.448、参考值I0为1.045、或参考值J0为0.08035。
本发明内容另提供了一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的方法，包含：测量个体的样本中多个微型核糖核酸表现量，这些微型核糖核酸为miR-17、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483；计算多个第一比值，这些第一比值由个体的样本中这些微型核糖核酸表现量，以下列公式进行运算所获得：
Figure BDA0002534242060000041
Figure BDA0002534242060000042
Figure BDA0002534242060000043
Figure BDA0002534242060000044
Figure BDA0002534242060000045
将这些第一比值A、B、C、D及E进行运算获得预测分数S；提供参考值S0；以及评估个体患有腹膜硬化症的风险程度，其中当预测分数S小于或等于参考值S0，则个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。
在一些实施方式中，预测分数S通过将第一比值A、B、C、D及E以下列公式进行运算所获得：预测分数S＝-4.088+(1.957*V)+(2.271*W)+(1.109*X)+(1.904*Y)-(0.108*Z)式(11)，其中当第一比值A小于或等于0.2127时，V＝1，当第一比值A大于0.2127时，V＝0；当第一比值B小于或等于0.2017时，W＝1，当第一比值B大于0.2017时，W＝0；当第一比值C小于或等于0.1938时，X＝1，当第一比值C大于0.1938时，X＝0；当第一比值D小于或等于5.281时，Y＝1，当第一比值D大于5.281时，Y＝0；以及当第一比值E小于或等于0.09099时，Z＝1，当第一比值E大于0.09099时，Z＝0。
在一些实施方式中，提供参考值S0步骤，包含：测量一群已知未罹患腹膜硬化症的个体以及一群已知罹患腹膜硬化症的个体的样本中多个微型核糖核酸表现量，这些微型核糖核酸为miR-17、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483；计算多个第二比值，这些第二比值由该群已知未罹患腹膜硬化症的个体的样本中这些微型核糖核酸表现量，以下列公式进行运算所获得：
Figure BDA0002534242060000051
Figure BDA0002534242060000052
Figure BDA0002534242060000053
Figure BDA0002534242060000054
Figure BDA0002534242060000055
计算多个第三比值，这些第三比值由该群已知罹患腹膜硬化症的个体的样本中这些微型核糖核酸表现量，以下列公式进行运算所获得：
Figure BDA0002534242060000056
Figure BDA0002534242060000057
Figure BDA0002534242060000058
Figure BDA0002534242060000059
Figure BDA00025342420600000510
将这些第二比值A、B、C、D与E以及这些第三比值A、B、C、D与E以接受者操作特征曲线计算，获得截断值即为参考值S0。
本发明内容另提供了一种评估个体是否罹患腹膜硬化症的套组，包含：至少一试剂，试剂用于辨识个体的样本中的至少一种微型核糖核酸表现量，其中微型核糖核酸是选自于由miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483所组成的群组。
在一些实施方式中，试剂包含多个试剂，这些试剂用于辨识样本中的微型核糖核酸为miR-155与miR-17；其中试剂包含多个试剂，这些试剂用于辨识样本中的微型核糖核酸为miR-155与miR-483；其中试剂包含多个试剂，这些试剂用于辨识样本中的微型核糖核酸为miR-202与miR-483；其中试剂包含多个试剂，这些试剂用于辨识样本中的微型核糖核酸为miR-155与miR-422a；其中试剂包含多个试剂，这些试剂用于辨识样本中的微型核糖核酸为miR-422a与miR-17；其中试剂包含多个试剂，这些试剂用于辨识样本中的微型核糖核酸为miR-422a与miR-483；其中试剂包含多个试剂，这些试剂用于辨识样本中的微型核糖核酸为miR-202与miR-17；其中试剂包含多个试剂，这些试剂用于辨识样本中的微型核糖核酸为miR-100与miR-483；其中试剂包含多个试剂，这些试剂用于辨识样本中的微型核糖核酸为miR-155与miR-100；或其中试剂包含多个试剂，这些试剂用于辨识样本中的微型核糖核酸为miR-100与miR-17。
在一些实施方式中，试剂包含引子对、探针或其组合。
本发明内容另提供了一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的分析器，包含侦测装置、运算装置以及判定结果输出装置。侦测装置侦测个体的样本中至少一个微型核糖核酸的表现量，微型核糖核酸是选自于由miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483所组成的群组。运算装置将微型核糖核酸的表现量进行运算，包含比对对照组与样本相同的微型核糖核酸表现量，获得比对结果。判定结果输出装置用以判定比对结果，当样本的微型核糖核酸表现量低于对照组的微型核糖核酸表现量，则个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。
在一些实施方式中，对照组是取自一群已知未罹患腹膜硬化症的个体。
附图说明
本发明上述和其他态样、特征及其他优点参照说明书内容并配合附加图式得到更清楚的了解。
图1根据本发明内容的一些实验例，筛选用于检测腹膜硬化症的微型核糖核酸的流程。
图2为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-100-5p的表现量。
图3为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-155-5p的表现量。
图4为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-17-5p的表现量。
图5为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-202-3p的表现量。
图6为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-422a的表现量。
图7为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-483-5p的表现量。
图8为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-422a/miR-17-5p的表现量。
图9为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-202-3p/miR-483-5p的表现量。
图10为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-422a/miR-483-5p的表现量。
图11为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-202-3p/miR-155-5p的表现量。
图12为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-202-3p/miR-17-5p的表现量。
图13为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-100-5p/miR-17-5p的表现量。
图14为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-155-5p/miR-17-5p的表现量。
图15为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-100-5p/miR-483-5p的表现量。
图16为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-202-3p/miR-422a的表现量。
图17为本发明内容的一些实验例，显示在对照组和腹膜硬化症患者的样本中的miR-155-5p/miR-483-5p的表现量。
图18显示5组微型核糖核酸表现量的比值同时以接受者操作特征(receiveroperating characteristic，ROC)曲线分析的结果。
图19为根据本本发明内容一些实施例绘示出的一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的分析器示意图。
其中，附图标记：
100：方法
102、104、106、108、110、112：步骤
200：分析器
210：侦测装置
230：运算装置
250：判定结果输出装置
具体实施方式
为了使本发明内容的叙述更加详尽与完备，下文将参照附图来描述本发明的实施方式与具体实施例；但这并非实施或运用本发明内容具体实施例的唯一形式。以下所揭示的各实施例，在有益的情形下可相互组合或取代，也可在一实施例中附加其他的实施例，而无须进一步的记载或说明。
于本文中，除非内文中对于冠词有所特别限定，否则『一』与『该』可泛指单一个或多个。将进一步理解的是，本文中所使用的『包含』、『包括』、『具有』及相似词汇，指明其所记载的特征、区域、整数、步骤、操作、元件与/或组件，但不排除其它的特征、区域、整数、步骤、操作、元件、组件，与/或其中的群组。
虽然下文中利用一系列的操作或步骤来说明在此揭露的方法，但是这些操作或步骤所示的顺序不应被解释为本发明内容的限制。例如，某些操作或步骤可以按不同顺序进行及/或与其它步骤同时进行。此外，并非必须执行所有绘示的操作、步骤及/或特征才能实现本发明内容的实施方式。此外，在此所述的每一个操作或步骤可以包含数个子步骤或动作。
本发明内容一些实施态样中，提供一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的方法。在一实施例中，适合以本发明内容的评估个体罹患腹膜硬化症的风险的方法来评估的腹膜硬化症可包括因长期腹膜透析所引发的腹膜硬化症。
上述个体可包括，但不限于人类、猩猩、猴子、猫、狗、兔子、天竺鼠、大鼠或小鼠。在一实施例中，上述个体可为接受透析治疗的患者。
请参见图1，绘示筛选与腹膜硬化症相关的微型核糖核酸的流程图。
方法100起始于步骤102，收集接受透析治疗患者的腹水样本。由于这群患者有高度腹膜硬化症发生率，因此比较这群患者中，无腹膜硬化症患者(对照组)和有腹膜硬化症患者(实验组)的微型核糖核酸表现量的差异。
在一些实施例中，对照组可为从未罹患腹膜硬化症、在开始透析治疗之前或其它疗法之前的受试者获得样本。
之后，步骤104为从腹水样本中萃取总微型核糖核酸。微型核糖核酸在人类的组织与细胞样本中非常稳定，不易被降解，在许多体液中如血液、唾液、尿液等样本都可以侦测得到微型核糖核酸。本发明内容的一些实验例是检测患者腹水样本中的微型核糖核酸。
本文所述「微型核糖核酸(micro ribosomal nucleic acid，miRNA)」，又名为微小核糖核酸、小核糖核酸、微核糖核酸、小分子核糖核酸。微型核糖核酸是由19至25个核苷酸所组成的小型非编码家族，其通过序列特异性辨识信使核糖核酸(mRNA)后，抑制信使核糖核酸的转译、或降解信使核糖核酸来调节基因的表达。
之后，步骤106为将总微型核糖核酸反转录为互补的脱氧核糖核酸(complementary DNA，cDNA)。
之后，步骤108为进行微型核糖核酸数组实验，将反转录的cDNA以微型核糖核酸芯片检测，检测芯片所涵盖的可检测微型核糖核酸的表现。例如，
Figure BDA0002534242060000091
Array HumanMicroRNA A Cards v2.0芯片可用于检测近三百八十种人类微型核糖核酸的表现，获得目标微型核糖核酸的互补脱氧核糖核酸的循环阈值(cyclethreshold，CT)。
之后，步骤110为资料分析和挑选候选基因。由微型核糖核酸数组实验的结果，可以挑出在无腹膜硬化症患者和有腹膜硬化症患者之间，表现量有明显差异的特定的微型核糖核酸。例如，有些特定的微型核糖核酸在腹膜硬化症患者的样本中表现量较高，另一些特定的微型核糖核酸在腹膜硬化症患者的样本中表现量较低；这些特定的微型核糖核酸可做为检测腹膜硬化症的候选基因。
之后，方法100的步骤112为验证候选基因。进一步地再对这些候选基因做验证，例如进行实时定量聚合酵素链锁反应(real-time polymerase chain reaction，RT-PCR)，量测这些个别的候选基因在非腹膜硬化症患者和腹膜硬化症患者之间的表现量。
在一些实施例中，测量微型核糖核酸表现量的方法，可通过例如定量或半定量实时定量聚合酵素链锁反应(RT-PCR)、北方墨点法(northern blotting analysis)、液相杂交(liquid hybridization)等方法测量微型核糖核酸的表现量。
在一些实施例中，计算CT值的正规化包括两种方法。第一种是用RNU6(U6 smallnuclear RNA)作正规化，这个方式是利用微型核糖核酸数组中的RNU6的CT值当作参考点，通过2-△CT这一个公式转换成表现量，其中的△CT为「目标微型核糖核酸的互补脱氧核糖核酸的CT值减去RNU6的CT值」。第二种方法是利用微型核糖核酸数组中，所有被侦测到的微型核糖核酸的CT值的平均当作参考点，通过2-△CT公式转换成表现量，其中的△CT为「目标微型核糖核酸的CT值减去平均的CT值」。
在本发明内容中，利用接收者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线获得检测腹膜硬化症的敏感度(sensitivity)和特异度(specificity)。例如：利用「prism」这套软件绘制接收者操作特征曲线，输入的数据为正规化后的微型核糖核酸的表现量；在计算部分皆使用默认值进行，接着挑选概似比(likelihood ratio)最大情况下相对应的值当作截断值(cut off)，通过截断值进而得出灵敏度与特异度。
此外，在一些实验例中，还包含测试不同的微型核糖核酸的组合，对于各个微型核糖核酸的表现量做数值运算，并以多元逻辑回归分析方式(例如：罗吉斯回归分析，Logistic regression)，建立模型公式，以用于评估腹膜硬化症的风险。
本发明内容另一些实施态样中，提供一种检测微型核糖核酸的试剂在制备腹膜硬化症风险判断的套组(试剂盒)的应用，其中微型核糖核酸选自于由miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a、miR-483及其组合所组成的群组。
在一些实施方式中的所检测的序列，其中miR-17为hsa-miR-17-5p(如SEQ IDNO.1)；miR-100为hsa-miR-100-5p(如SEQ ID NO.2)；miR-155为hsa-miR-155-5p(如SEQ IDNO.3)；miR-202为hsa-miR-202-3p(如SEQ ID NO.4)；miR-422a为hsa-miR-422a(如SEQ IDNO.5)；miR-483为hsa-miR-483-5p(如SEQ ID NO.6)。微型核糖核酸为源自于人类，其中前述微型核糖核酸及其的登记号码(miRBase Mature sequence accession number)为：hsa-miR-17-5p(MIMAT0000070)、hsa-miR-100-5p(MIMAT0000098)、hsa-miR-155-5p(MIMAT0000646)、hsa-miR-202-3p(MIMAT0002811)、hsa-miR-422a(MIMAT0001339)及hsa-miR-483-5p(MIMAT0004761)。
在一些实施方式中，套组可能为试剂盒的型式，且套组还包括PCR反应的常用试剂，如检测微型核糖核酸的引子或探针、缓冲液，脱氧核糖核苷三磷酸(deoxy-ribonucleotide triphosphate，dNTP)、氯化镁、纯水和Taq聚合酶等。套组还包括标准品或对照品。
在一些实施方式中，其中的探针或引子可能固定于固体载体，例如芯片。
包裹性腹膜硬化症(EPS)是长期腹膜透析(PD)的罕见且严重的并发症，其中长期腹膜透析死亡率的上升可能与腹膜硬化症严重程度有正相关。腹膜硬化症的诊断需要经影像学(如腹部X光、腹部计算机断层、超音波检查)和侵入性腹腔镜检查。当患者确诊为腹膜硬化症时，处置方式为终止腹膜透析并转为血液透析治疗、药物治疗、或同时以前述两种方式治疗。药物包含免疫抑制剂或抗纤维化药物，其中免疫抑制剂包含皮质类固醇(Corticosteroids)、秋水仙素(Colchicine)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、环孢素(Cyclosporine)、霉菌酚酸(Mycophenolate mofetil，MMF)、或mTOR抑制剂等，其中抗纤维化药物包含泰莫西芬(Tamoxifen)。
包囊性腹膜硬化症也会发生在未接受腹膜透析的病人，如肝硬化并腹水蓄积、腹腔手术术后、使用乙型阻断剂的药物患者、自体免疫疾病、腹腔恶性肿瘤患者或是特发性疾病(idiopathic)等。
实施例1
单一种微型核糖核酸对腹膜硬化症的预测
1.1收集检体
患者检体来自接受长期透析(规则透析超过3个月)的患者，选择80人进行追踪研究，以进一步分析微型核糖核酸与腹膜硬化症的相关性。对于已经确诊为腹膜硬化症的患者(腹膜硬化症组，17名)，则分析微型核糖核酸的表现在未罹患腹膜硬化症的患者(对照组，63名)之间的差异，并作为评估是否可以作为筛选罹患腹膜硬化症的生物标记。
1.2萃取与定量微型核糖核酸
以常规的方式，萃取患者透析后的腹水样本中的总微型核糖核酸(total miRNA)，并且按照
Figure BDA0002534242060000121
MicroRNA Reverse Transcriptase原厂所提供的步骤取600纳克(ng)总微型核糖核酸进行反转录，获得互补脱氧核糖核酸。接着互补脱氧核糖核酸依照
Figure BDA0002534242060000122
Array Human MicroRNA A Cards v2.0原厂所提供的步骤进行微型核糖核酸数组的实验。具体而言，利用原厂所提供的荧光探针来侦测miR-17(SEQ ID NO.1)、miR-100(SEQ ID NO.2)、miR-155(SEQ ID NO.3)、miR-202(SEQ ID NO.4)、miR-422a(SEQ IDNO.5)、miR-483(SEQ ID NO.6)、miR-518e(has-miR-518e-3p，MIMAT0002861，SEQ ID NO.7)及miR-597(has-miR-597-5p，MIMAT0003265，SEQ ID NO.8)的互补脱氧核糖核酸，并进行扩增反应同时释放出荧光物质。通过侦测荧光强度以得到miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a、miR-483、miR-518e及miR-597的互补脱氧核糖核酸的CT值。最后，以RNU6作正规化，将微型核糖核酸的互补脱氧核糖核酸的CT值减去RNU6的CT值获得△CT，再由公式2-△CT取对数值转换成表现量。
请参看图2至图7，分别显示六种微型核糖核酸在对照组和腹膜硬化症组的数值散布图，其中「*」、「**」和「***」记号分别表示在两组之间的微型核糖核酸表现量具有显著差异P<0.05、P<0.01和P<0.001。图2至图7显示无论是miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a或miR-483，腹膜硬化症组的六种微型核糖核酸表现量皆显著高于对照组(未罹患腹膜硬化症的患者)。因此，至少一种微型核糖核酸miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a或miR-483可作为评估个体罹患腹膜硬化症的风险的生物标记。
实施例2
两种微型核糖核酸表现量的比值对腹膜硬化症的预测
对照组与腹膜硬化症组同实施例1的1.1节，对照组与腹膜硬化症组的微型核糖核酸表现量取自实施例1的1.2节。表1显示10组微型核糖核酸表现量的比值，作为评估腹膜硬化症的风险。
表1、微型核糖核酸表现量的比值
组数 比值
1 miR-422a/miR-17＝比值A
2 miR-202/miR-483＝比值B
3 miR-422a/miR-483＝比值C
4 miR-202/miR-155＝比值D
5 miR-202/miR-17＝比值E
6 miR-100/miR-17＝比值F
7 miR-155/miR-17＝比值G
8 miR-100/miR-483＝比值H
9 miR-202/miR-422a＝比值I
10 miR-155/miR-483＝比值J
请参阅图8至图17分别显示10组微型核糖核酸表现量的比值在对照组和腹膜硬化症组的分布情形，其中「*」、「**」和「***」记号分别表示在对照组和腹膜硬化症组之间的微型核糖核酸表现量具有显著差异的P<0.05、P<0.01和P<0.001。图8至图17显示，腹膜硬化症组的10组微型核糖核酸表现量的比值皆显著高于对照组(未罹患腹膜硬化症的患者)。因此，至少一组上述微型核糖核酸表现量的比值，皆可作为评估个体罹患腹膜硬化症的风险的生物标记。
实施例3
两种微型核糖核酸表现量的比值的截断值对腹膜硬化症的预测
取实施例2对照组与腹膜硬化症组的各10组比值(比值A至比值J)，分别以罗吉斯回归分析进行模式预测。选择敏感度与特异度最佳的腹膜硬化症预测机率作为截止值，并绘出10种ROC曲线。计算ROC曲线下的面积(area under curve，AUC)，其中AUC＝0.5为无鉴别力，随着AUC数值越大，鉴别能力越强。下表2显示这些微型核糖核酸表现量的比值的曲线下面积至少大于0.6。
表2、接受者操作特征的分析
组数 微型核糖核酸的比值 曲线下面积 截断值
1 miR-422a/miR-17＝比值A 0.779 0.2127
2 miR-202/miR-483＝比值B 0.772 0.2017
3 miR-422a/miR-483＝比值C 0.769 0.1938
4 miR-202/miR-155＝比值D 0.754 5.281
5 miR-202/miR-17＝比值E 0.747 0.09099
6 miR-100/miR-17＝比值F 0.739 2.718
7 miR-155/miR-17＝比值G 0.716 0.28
8 miR-100/miR-483＝比值H 0.701 2.448
9 miR-202/miR-422a＝比值I 0.699 1.045
10 miR-155/miR-483＝比值J 0.687 0.08035
表2显示微型核糖核酸表现量的比值中，腹膜硬化症组的比值A至J皆小于其对应的截止值。例如，腹膜硬化症组的比值A小于其截断值0.2127、腹膜硬化症组的比值B小于其截断值0.2017，以此类推。因此，至少一组上述两种微型核糖核酸表现量的比值小于其对应的截止值，评估个体具有高度风险罹患腹膜硬化症。
比较例1
对照组与腹膜硬化症组同实施例1的1.1节，对照组与腹膜硬化症组的微型核糖核酸表现量的侦测方法同实施例1的1.2节。表3显示不同于表1的10组微型核糖核酸表现量的比值，分析是否适合作为评估腹膜硬化症的风险。分析方式同实施例3，计算ROC曲线下的面积。
表3、接受者操作特征的分析
Figure BDA0002534242060000141
Figure BDA0002534242060000151
由上表3可知，其中虽然各组皆有至少一个与实施例3相同的微型核糖核酸，但由于不同组合的微型核糖核酸导致其曲线下面积数值接近0.5而被视为无鉴别力。
实施例4
同时使用五组微型核糖核酸表现量的比值对腹膜硬化症的预测
取实施例3对照组与腹膜硬化症组的5组比值(比值A至比值E)，同时以罗吉斯回归分析(Logistic regression)进行模式预测。
预测分数S＝
-4.088+(1.957*V)+(2.271*W)+(1.109*X)+(1.904*Y)-(0.108*Z) 式(11)。
其中当比值A小于或等于0.2127时，V＝1，当比值A大于0.2127时，V＝0；当比值B小于或等于0.2017时，W＝1，当比值B大于0.2017时，W＝0；当比值C小于或等于0.1938时，X＝1，当比值C大于0.1938时，X＝0；当比值D小于或等于5.281时，Y＝1，当比值D大于5.281时，Y＝0；以及当比值E小于或等于0.09099时，Z＝1，当比值E大于0.09099时，Z＝0。之后进行ROC曲线分析，结果如表4与图18所示。
表4、ROC曲线中截断值、灵敏度与特异度的关系
Figure BDA0002534242060000152
Figure BDA0002534242060000161
请参阅图18所示，曲线下面积为0.9023显示鉴别能力高。由上表4可知，当截断值为-0.5215，可得到敏感度为80.49％、特异度为82.35％。因此，同时使用五组微型核糖核酸表现量的比值预测腹膜硬化症，可获得精准的预测结果。
实施例5
请参阅图19所示，根据本发明内容一些实施例绘示出的一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的分析器示意图。分析器200包含侦测装置210、运算装置230及判定结果输出装置250。
侦测装置210可侦测检体中多个微型核糖核酸(miRNA)的表现量，而微型核糖核酸包含miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a、miR-483、或其组合，其中表现量的计算方式如实施例1的1.2节所述。
运算装置230可将微型核糖核酸的表现量进行运算，运算方式包含：
(1)如实施例1，比对至少一种或多种微型核糖核酸miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a或miR-483于检体与于对照组的表现量，获得比对结果；
(2)如实施例2，计算第一比值，由检体的所述两种微型核糖核酸表现量相除(如上表1)获得；计算第二比值，由对照组所述两种微型核糖核酸表现量相除(如上表1)获得；以及比对第一比值与第二比值，获得比对结果；
(3)如实施例3，计算第一比值，由检体的所述两种微型核糖核酸表现量相除(如上表2)获得，以罗吉斯回归分析进行模式预测，选择敏感度与特异度最佳的腹膜硬化症预测机率作为截止值；比对第一比值与截止值，获得比对结果；或
(4)如实施例4，计算多个第一比值，由检体的所述两种微型核糖核酸表现量相除(如表2的比值A至比值E)获得，将这些第一比值A、B、C、D及E进行运算获得一预测分数S，预测分数S＝-4.088+(1.957*V)+(2.271*W)+(1.109*X)+(1.904*Y)-(0.108*Z)，其中当第一比值A小于或等于0.2127时，V＝1，当第一比值A大于0.2127时，V＝0；当第一比值B小于或等于0.2017时，W＝1，当第一比值B大于0.2017时，W＝0；当第一比值C小于或等于0.1938时，X＝1，当第一比值C大于0.1938时，X＝0；当第一比值D小于或等于5.281时，Y＝1，当第一比值D大于5.281时，Y＝0；以及当第一比值E小于或等于0.09099时，Z＝1，当第一比值E大于0.09099时，Z＝0；提供一参考值S0；以及评估该个体患有腹膜硬化症的风险程度。
判定结果输出装置250用以判定比对结果，并依据比对结果评估个体是否具有罹患腹膜硬化症的风险，包含：
(1)如实施例1，当对照组的表现量大于检体的表现量，则个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险，反之亦然；
(2)如实施例2，当第一比值大于第二比值，则个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险，反之亦然；
(3)如实施例3，当第一比值小于等于各截断值，则个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险，反之亦然；或
(4)如实施例4，当该预测分数S小于或等于参考值S0，则个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险，反之亦然。
虽然本发明内容已以实施方式揭露如上，然其并非用以限定本发明内容，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明内容的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明内容的保护范围当视所附的权利要求书所界定的范围为准。
序列表
<110> 中央大学
<120> 评估个体罹患腹膜硬化症风险的方法、其分析器及及其套组
<130> TWLB11160-20P1
<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人 (Homo sapiens)
<400> 1
caaagugcuu acagugcagg uag 23
<210> 2
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人 (Homo sapiens)
<400> 2
aacccguaga uccgaacuug ug 22
<210> 3
<211> 24
<212> RNA
<213> 智人 (Homo sapiens)
<400> 3
uuaaugcuaa ucgugauagg gguu 24
<210> 4
<211> 20
<212> RNA
<213> 智人 (Homo sapiens)
<400> 4
agagguauag ggcaugggaa 20
<210> 5
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人 (Homo sapiens)
<400> 5
acuggacuua gggucagaag gc 22
<210> 6
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人 (Homo sapiens)
<400> 6
aagacgggag gaaagaaggg ag 22
<210> 7
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人 (Homo sapiens)
<400> 7
aaagcgcuuc ccuucagagu g 21
<210> 8
<211> 22
<212> RNA
<213> 智人 (Homo sapiens)
<400> 8
ugugucacuc gaugaccacu gu 22

Claims (18)

1.一种评估一个体罹患腹膜硬化症的风险的方法，其特征在于，包含：
测量该个体的一样本中至少一种微型核糖核酸表现量，该微型核糖核酸是选自于由miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483所组成的群组；以及
比对一对照组与该样本相同的该微型核糖核酸表现量，当该样本的该微型核糖核酸表现量低于该对照组的该微型核糖核酸表现量，则该个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该对照组是取自一群已知未罹患腹膜硬化症的个体。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该个体为接受透析治疗的患者。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该样本为腹水、血液、尿液、粪便、胃液或胆汁。
5.一种评估一个体罹患腹膜硬化症的风险的方法，其特征在于，包含：
测量该个体的一样本中两种微型核糖核酸表现量，该两种微型核糖核酸是选自于由miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483所组成的群组；
计算一第一比值，该第一比值由该样本的该两种微型核糖核酸表现量相除获得；
提供一参考值；以及
比对该第一比值与该参考值获得一比对结果，并依据该比对结果评估该个体是否具有罹患腹膜硬化症的风险。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，该计算步骤，该第一比值由该个体的该样本的该两种微型核糖核酸表现量以下列式(1)至式(10)计算所获得：
Figure FDA0002534242050000011
Figure FDA0002534242050000021
Figure FDA0002534242050000022
Figure FDA0002534242050000023
Figure FDA0002534242050000024
Figure FDA0002534242050000025
Figure FDA0002534242050000026
Figure FDA0002534242050000027
Figure FDA0002534242050000028
或
Figure FDA0002534242050000029
7.根据权利要求6所述的方法，
其特征在于，该提供该参考值步骤，包含：
计算该参考值，该参考值由一对照组的一样本的两种微型核糖核酸表现量相除获得一第二比值，该对照组的该两种微型核糖核酸与该个体的该样本的该两种微型核糖核酸相同，
其中该第二比值由该对照组的该样本的该两种微型核糖核酸表现量以下列式(1-1)至式(10-1)计算所获得：
Figure FDA00025342420500000210
Figure FDA00025342420500000211
Figure FDA0002534242050000031
Figure FDA0002534242050000032
Figure FDA0002534242050000033
Figure FDA0002534242050000034
Figure FDA0002534242050000035
Figure FDA0002534242050000036
Figure FDA0002534242050000037
或
Figure FDA0002534242050000038
其中该比对步骤，当该比对结果为该第一比值小于该第二比值，则该个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，该对照组是取自一群已知未罹患腹膜硬化症的个体。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，该比对步骤，当该比对结果为：该第一比值A小于或等于一参考值A0、当该第一比值B小于或等于一参考值B0、当该第一比值C小于或等于一参考值C0、当该第一比值D小于或等于一参考值D0、当该第一比值E小于或等于一参考值E0、当该第一比值F小于或等于一参考值F0、当该第一比值G小于或等于一参考值G0、当该第一比值H小于或等于一参考值H0、当该第一比值I小于或等于一参考值I0、或当该第一比值J小于或等于一参考值J0，则该个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，该参考值A0为0.2127、该参考值B0为0.2017、该参考值C0为0.1938、该参考值D0为5.281、该参考值E0为0.09099、该参考值F0为2.718、该参考值G0为0.28、该参考值H0为2.448、该参考值I0为1.045、或该参考值J0为0.08035。
11.一种评估一个体罹患腹膜硬化症的风险的方法，其特征在于，包含：
测量该个体的一样本中多个微型核糖核酸表现量，该些微型核糖核酸为miR-17、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483；
计算多个第一比值，该些第一比值由该个体的该样本中该些微型核糖核酸表现量，以下列公式进行运算所获得：
Figure FDA0002534242050000041
Figure FDA0002534242050000042
Figure FDA0002534242050000043
Figure FDA0002534242050000044
及
Figure FDA0002534242050000045
将该些第一比值A、B、C、D及E进行运算获得一预测分数S；
提供一参考值S0；以及
评估该个体患有腹膜硬化症的风险程度，其中当该预测分数S小于或等于该参考值S0，则该个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，该预测分数S通过将该第一比值A、B、C、D及E以下列公式进行运算所获得：
预测分数S＝-4.088+(1.957*V)+(2.271*W)+(1.109*X)+(1.904*Y)-(0.108*Z)式(11)，
其中当第一比值A小于或等于0.2127时，V＝1，当第一比值A大于0.2127时，V＝0；当第一比值B小于或等于0.2017时，W＝1，当第一比值B大于0.2017时，W＝0；当第一比值C小于或等于0.1938时，X＝1，当第一比值C大于0.1938时，X＝0；当第一比值D小于或等于5.281时，Y＝1，当第一比值D大于5.281时，Y＝0；以及当第一比值E小于或等于0.09099时，Z＝1，当第一比值E大于0.09099时，Z＝0。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，提供该参考值S0步骤，包含：
测量一群已知未罹患腹膜硬化症的个体以及一群已知罹患腹膜硬化症的个体的样本中多个微型核糖核酸表现量，该些微型核糖核酸为miR-17、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483；
计算多个第二比值，该些第二比值由该群已知未罹患腹膜硬化症的个体的样本中该些微型核糖核酸表现量，以下列公式进行运算所获得：
Figure FDA0002534242050000051
Figure FDA0002534242050000052
Figure FDA0002534242050000053
Figure FDA0002534242050000054
及
Figure FDA0002534242050000055
计算多个第三比值，该些第三比值由该群已知罹患腹膜硬化症的个体的样本中该些微型核糖核酸表现量，以下列公式进行运算所获得：
Figure FDA0002534242050000056
Figure FDA0002534242050000057
Figure FDA0002534242050000058
Figure FDA0002534242050000059
及
Figure FDA0002534242050000061
以及
将该些第二比值A、B、C、D与E以及该些第三比值A、B、C、D与E以一接受者操作特征曲线计算，获得一截断值即为该参考值S0。
14.一种评估一个体是否罹患腹膜硬化症的套组，其特征在于，包含：
至少一试剂，该试剂用于辨识该个体的一样本中的至少一种微型核糖核酸表现量，其中该微型核糖核酸是选自于由miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483所组成的群组。
15.根据权利要求14所述的套组，其特征在于，所述至少一试剂包含多个试剂，该些试剂用于辨识该样本中的微型核糖核酸为该miR-155与该miR-17；
其中所述至少一试剂包含多个试剂，该些试剂用于辨识该样本中的微型核糖核酸为该miR-155与该miR-483；
其中所述至少一试剂包含多个试剂，该些试剂用于辨识该样本中的微型核糖核酸为该miR-202与该miR-483；
其中所述至少一试剂包含多个试剂，该些试剂用于辨识该样本中的微型核糖核酸为该miR-155与该miR-422a；
其中所述至少一试剂包含多个试剂，该些试剂用于辨识该样本中的微型核糖核酸为该miR-422a与该miR-17；
其中所述至少一试剂包含多个试剂，该些试剂用于辨识该样本中的微型核糖核酸为该miR-422a与该miR-483；
其中所述至少一试剂包含多个试剂，该些试剂用于辨识该样本中的微型核糖核酸为该miR-202与该miR-17；
其中所述至少一试剂包含多个试剂，该些试剂用于辨识该样本中的微型核糖核酸为该miR-100与该miR-483；
其中所述至少一试剂包含多个试剂，该些试剂用于辨识该样本中的微型核糖核酸为该miR-155与该miR-100；或
其中所述至少一试剂包含多个试剂，该些试剂用于辨识该样本中的微型核糖核酸为该miR-100与该miR-17。
16.根据权利要求14所述的套组，其特征在于，该试剂包含引子对、探针或其组合。
17.一种评估个体罹患腹膜硬化症的风险的分析器，其特征在于，包含：
一侦测装置，侦测该个体的一样本中至少一个微型核糖核酸的表现量，该微型核糖核酸是选自于由miR-17、miR-100、miR-155、miR-202、miR-422a及miR-483所组成的群组；
一运算装置，将该微型核糖核酸的表现量进行运算，包含比对一对照组与该样本相同的该微型核糖核酸表现量，获得比对结果；以及
一判定结果输出装置，用以判定该比对结果，当该样本的该微型核糖核酸表现量低于该对照组的该微型核糖核酸表现量，则该个体被评估为具有罹患腹膜硬化症的风险。
18.根据权利要求17所述的分析器，其特征在于，该对照组是取自一群已知未罹患腹膜硬化症的个体。
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