CN113801075A - 1-(3,4-二取代苯基)哌嗪骨架衍生物及其在药物制备中的用途 - Google Patents

1-(3,4-二取代苯基)哌嗪骨架衍生物及其在药物制备中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1‑(3,4‑二取代苯基)哌嗪骨架衍生物及其在药物制备中的用途。具体提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体。上述化合物对SIRT6的去乙酰化活性具有靶向、优异的抑制效果，能够增加胰腺癌细胞中的H3K9ac和H3K18ac的水平，增加胰腺癌细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT‑1的表达水平，调节糖代谢；还能够显著降低2型糖尿病小鼠模型的血糖含量。本发明提供的1‑(3,4‑二取代苯基)哌嗪骨架衍生物在制备SIRT6抑制剂，以及制备预防和/或治疗与SIRT6有关的疾病(包括心脑血管疾病、肿瘤、代谢性疾病(比如糖尿病、肥胖症、脂肪肝等)、慢性阻塞性肺病、骨骼相关疾病、视网膜病变)的药物中具有良好的应用前景。
Figure DDA0002539832960000011

Description

1-(3,4-二取代苯基)哌嗪骨架衍生物及其在药物制备中的 用途
技术领域
本发明属于有机合成药物领域，特别涉及1-(3,4-二取代苯基)哌嗪骨架衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途。
背景技术
表观遗传学是生命科学领域研究的热点。基因表达的表观遗传学调控主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑及非编码RNA调控等方面。其中，组蛋白乙酰化修饰最早被发现与基因转录调节有关，并且与很多疾病的发生密切相关。参与去乙酰化的酶类，除了经典的I类和II类组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)外，还有III类HDAC即Sir2(Silent information regulator 2，沉默信息调节蛋白2)相关酶类(Sir2-relatedenzymes,Sirtuin)。III类组蛋白去乙酰化转移酶(Class III histone deacetylases，Class III HDACs)，通常被称为长寿蛋白(Sirtuins，SIRTs)，是一类高度保守的蛋白，与啤酒酵母中的Sir2同源。人类Sirtuin蛋白家族中公认的成员有7个：SIRT1～SIRT7。它们是一类NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶和ADP核糖基转移酶，参与了机体的寿命调节、应激、炎症反应等生理、病理过程。Sirtuin蛋白家族在不同的亚细胞中进行大量的蛋白质的翻译后修饰，从而发挥不同的功能和作用。
SIRT6作为高度保守的NAD+依赖性脱乙酰酶家族的主要成员，在哺乳动物中广泛表达，在小鼠的肌肉、大脑、心脏以及肿瘤细胞中表达较丰富。研究发现，SIRT6具有多种催化功能，包括去乙酰化(Deacetylation)、单ADP-核糖基化(Mono adenosine diphosphateribosylation)以及去脂肪酰化(De-fatty-acylation)等。研究还发现，SIRT6与多种疾病，包括心脑血管疾病、肿瘤、代谢性疾病(比如糖尿病、肥胖症、脂肪肝等)、慢性阻塞性肺病、骨骼相关疾病、视网膜病变等的发生及演进密切相关。
2010年，文章(Zhong,Lei,et al."The histone deacetylase Sirt6 regulatesglucose homeostasis via Hif1α."Cell 140.2(2010):280-293.)公开了SIRT6作为组蛋白H3K9脱乙酰酶，能够控制多种糖酵解基因的表达，具体而言，SIRT6能够抑制转录因子Hif1a(Hif1a是低氧应激反应的关键调节因子)的活性。而SIRT6缺陷细胞表现出增加的Hif1a活性，并表现为葡萄糖摄取增加，糖酵解上调和线粒体呼吸减少。这篇文章揭示了SIRT6可以作为葡萄糖稳态的主要调节因子，为代谢性疾病(例如糖尿病和肥胖症)的新型治疗方法提供基础。因此，SIRT6调节剂，特别是SIRT6抑制剂的开发显得尤为重要。
但是，目前对SIRT6抑制剂报道还较少，因此，研究出更多结构新颖的SIRT6抑制剂，对开发预防和治疗与SIRT6表达相关的多种疾病的药物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的1-(3,4-二取代苯基)哌嗪骨架衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途。
本发明提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体：
Figure BDA0002539832940000021
其中，R1选自C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物；
R2选自氢、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物；
R3选自氢、氨基、羟基、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物、-L0M1L1Ra；
L0选自0～1个亚甲基，M1选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L1选自0～5个亚甲基，Ra选自被0～3个Rb取代的以下基团：C1～4烷基、饱和3～6元杂环基、不饱和3～6元杂环基、饱和3～6元环烷基、不饱和3～6元环烷基、不饱和稠环基、饱和稠环基，
Rb各自独立的选自苯基、
Figure BDA0002539832940000022
卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
且当R1为甲基，R2为硝基时，R3不为
Figure BDA0002539832940000023
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
Figure BDA0002539832940000024
其中，R3选自氢、氨基、羟基、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物、-L0M1L1Ra；
L0选自0～1个亚甲基，M1选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L1选自0～5个亚甲基，Ra选自被0～3个Rb取代的以下基团：C1～4烷基、饱和3～6元杂环基、不饱和3～6元杂环基、饱和3～6元环烷基、不饱和3～6元环烷基、不饱和稠环基、饱和稠环基，
Rb各自独立的选自苯基、
Figure BDA0002539832940000031
卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
进一步地，所述R3选自氢、氨基、羟基、C1～2烷基或其氘代或卤代物、C1～2烷氧基或其氘代或卤代物、-M1L1Ra、
M1选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L1选自0～3个亚甲基，Ra选自被0～2个Rb取代的以下基团：C1～3烷基、饱和6元杂环基、苯基、不饱和稠环基；所述饱和6元杂环基优选为
Figure BDA0002539832940000032
所述不饱和稠环基优选为
Figure BDA0002539832940000033
或萘基，更优选为萘基；
Rb各自独立的选自苯基、
Figure BDA0002539832940000034
卤素、C1～2烷基、C1～2烷氧基。
进一步地，所述化合物的结构选自以下结构之一：
Figure BDA0002539832940000035
Figure BDA0002539832940000041
上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0002539832940000042
原料A与原料B反应，即得；其中，X为卤素，R1、R2、R3如上所述。
进一步地，所述原料A与原料B的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1:1；
所述反应温度为80～120℃，优选为100℃；所述反应时间为8～16小时，优选为12小时；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为1,4-二氧六环；
所述反应是在钯催化剂的催化下进行的，所述钯催化剂优选为醋酸钯；
所述反应是在磷配体和碱的存在下进行的，所述磷配体优选为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，所述碱优选为碳酸铯；
所述X选自氟、氯、溴或碘。
本发明还提供了式I-A所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体在制备组蛋白去乙酰化酶调节剂中的用途；所述组蛋白去乙酰化酶调节剂优选为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，所述组蛋白去乙酰化酶优选为SIRT6；
Figure BDA0002539832940000051
其中，R1选自C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物、-M2L2L3Rc，M2选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L2选自0～3个亚甲基，L3选自O、S或无，Rc选自被0～3个Rd取代的以下基团：C1～4烷基、饱和5～6元杂环基、不饱和5～6元杂环基、饱和5～6元环烷基、不饱和5～6元环烷基、不饱和稠环基、饱和稠环基；Rd各自独立的选自卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、
Figure BDA0002539832940000052
Re为C1～3烷基；
R2选自氢、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物、-M3L4Rf，M3选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L4选自0～3个亚甲基，Rf选自C1～4烷基、羟基、被0～2个Rg取代的以下基团：饱和5～6元杂环基、不饱和5～6元杂环基、饱和5～6元环烷基、不饱和5～6元环烷基；Rg各自独立的选自卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
R3选自氢、氨基、羟基、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物、-L0M1L1Ra；
L0选自0～1个亚甲基，M1选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L1选自0～5个亚甲基，Ra选自被0～3个Rb取代的以下基团：C1～4烷基、饱和3～6元杂环基、不饱和3～6元杂环基、饱和3～6元环烷基、不饱和3～6元环烷基、不饱和稠环基、饱和稠环基，
Rb各自独立的选自苯基、
Figure BDA0002539832940000053
卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
本发明还提供了式I-A所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体在制备预防和/或治疗与SIRT6有关的疾病的药物中的用途，所述式I-A所示化合物如上所述；
所述与SIRT6有关的疾病优选为心脑血管疾病、肿瘤、代谢性疾病、慢性阻塞性肺病、骨骼相关疾病或视网膜病变；所述肿瘤优选为胰腺癌；所述代谢性疾病优选为糖尿病、肥胖症或脂肪肝，所述糖尿病优选为2型糖尿病。
进一步地，所述式I-A所示化合物中，R1选自C1～4烷基、-M2L2L3Rc，M2选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L2选自0～1个亚甲基，L3选自O或无，Rc选自被0～2个Rd取代的以下基团：C1～4烷基、苯基、饱和6元杂环基、不饱和5元杂环基、饱和6元环烷基、
Figure BDA0002539832940000061
Rd各自独立的选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、
Figure BDA0002539832940000062
Re为C1～2烷基；
R2选自氢、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、-M3L4Rf，M3选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L4选自0～1个亚甲基，Rf选自C1～4烷基、羟基、被0～2个Rg取代的以下基团：苯基、饱和6元杂环基；Rg各自独立的选自卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
优选的，所述式I-A所示化合物为上述式I所示化合物。
进一步地，所述式I-A所示化合物选自以下结构之一：
Figure BDA0002539832940000063
Figure BDA0002539832940000071
Figure BDA0002539832940000081
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～4烷基是指包含1～4个碳原子的直链或支链的烷基。
C1～4烷氧基是指包含1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基。
本发明“取代”是指分子中的1个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个或多个取代。
本发明环烷基是指单环的环状烃取代基，且其环原子均为碳。“饱和3～6元环烷基”是指环原子数为3～6的饱和环烷基。“不饱和3～6元环烷基”是指环原子数为3～6的不饱和环烷基。
杂环基是指单环的环状烃取代基，且其环原子中含有至少1个杂原子。“饱和3～6元杂环基”是指环原子数为3～6的饱和杂环基。“不饱和3～6元杂环基”是指环原子数为3～6的不饱和杂环基。
稠环基指多环的环状烃取代基，其环原子可以是碳，也可以是杂原子，且该多环中有两个环共用两个相邻的环原子，“不饱和稠环基”是指不饱和的稠环基。“饱和稠环基”是指饱和的稠环基。
“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
实验结果表明，本发明提供的化合物对SIRT6的去乙酰化活性具有靶向、优异的抑制效果，能够增加胰腺癌细胞中的H3K9ac和H3K18ac的水平，增加胰腺癌细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT-1的表达水平，调节糖代谢；还能够显著降低2型糖尿病小鼠模型的血糖含量。本发明提供的1-(3,4-二取代苯基)哌嗪骨架衍生物在制备SIRT6抑制剂，以及制备预防和/或治疗与SIRT6有关的疾病(包括心脑血管疾病、肿瘤、代谢性疾病(比如糖尿病、肥胖症、脂肪肝等)、慢性阻塞性肺病、骨骼相关疾病、视网膜病变)的药物中具有良好的应用前景。
本发明化合物的制备方法简单，条件温和，适合扩大化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物6n在分子水平的活性：A)化合物6n对SIRT6去乙酰化的抑制活性；B)化合物6n与SIRT6结合后热力学稳定性的变化；C)SIRT6和化合物6n的SPR结合曲线；D)SIRT6和化合物6n的拟合稳态评估曲线；E)SIRT6和化合物6n的ITC结合曲线。
图2为免疫印迹分析结果：A)在BXPC-3细胞中，加入不同浓度的化合物6n后，蛋白H3K9ac和H3K18ac的表达；B)在BXPC-3细胞中，加入不同浓度的化合物6n后，Glut-1和α-tubulin的表达。
图3为A)腹腔注射化合物6n后，2型糖尿病小鼠模型的血糖变化；B)腹腔注射化合物6n后，2型糖尿病小鼠模型的体重变化。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
根据以下合成路线，制备本发明的通式I所示化合物。
Figure BDA0002539832940000101
以下为中间体式I-b的部分具体化合物的制备方法：
(1)中间体化合物N-苯基-5-氟-2-硝基苯甲酰胺(4b)的制备
Figure BDA0002539832940000102
在25mL圆底烧瓶中，将化合物5-氟-2-硝基苯甲酸(1，185mg，1mmol)溶于6mL的二氯亚砜中，加热至50℃，反应4-5h。用薄层色谱法监测反应过程，反应结束后用旋转蒸发仪浓缩反应溶剂。将所得的酸性氯化物化合物溶解于干燥的DMF中，加入二苯甲胺(2b，219mg，1.2mmol)和DMAP(61mg，0.5mmol)，常温反应搅拌过夜。反应结束后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层三次，并在无水Na2SO4干燥。旋干，柱层析得中间体化合物N-苯基-5-氟-2-硝基苯甲酰胺(4b)，产率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.39-7.3(m,8H),7.28(dt,J＝9.0,4.3Hz,2H),6.28(d,J＝8.3Hz,1H).
(2)中间体化合物N-苄基-5-氟-2-硝基苯甲酰胺(4d)的制备
Figure BDA0002539832940000103
参照中间体化合物4b的合成方法，制得中间体化合物4d，收率29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(t,J＝5.9Hz,1H),8.17(ddt,J＝9.0,4.6,1.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.3,1.6Hz,2H),7.39-7.34(m,4H),7.27(ddt,J＝8.6,6.9,2.3Hz,1H),4.46(d,J＝5.9Hz,2H).
(3)化合物5-氟-N-(3-吗啉丙基)-2-硝基苯胺(9j)的制备
Figure BDA0002539832940000104
将化合物2,4-二氟硝基苯(7，159mg，1mmol)、N-(3-氨丙基)吗啉(8j，144mg，1mmol)和K2CO3(414mg，3mmol)溶解于10mL的DMF中，并加热至50℃搅拌过夜。反应结束后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液洗涤有机层三次，并用无水Na2SO4干燥，旋干，进行柱层析纯化。得中间体5-氟-N-(3-吗啉丙基)-2-硝基苯胺(9j)，产率56％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.16(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),6.89(dt,J＝12.5,3.5Hz,1H),6.51(ddd,J＝10.1,7.5,2.8Hz,1H),3.61(t,J＝4.7Hz,4H),3.38(q,J＝6.3Hz,2H),2.37(t,J＝6.2Hz,6H),1.77(p,J＝6.4Hz,2H).
以下为本发明具体目标化合物的制备方法：
实施例1、化合物1-甲基-4-苯基哌嗪(6a)的制备
Figure BDA0002539832940000111
称量化合物N-甲基哌嗪(3，20mg，0.2mmol)、碘苯(4a，44mg，0.22mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(即Pd(OAc)2，2.24mg，0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(即Xant-phos，29mg，0.05mmol)和碳酸铯(即Cs2CO3，97.5mg，0.3mmol)加入25mL双口圆底烧瓶中，然后加入6mL的无水1,4-二氧六环溶液。在氮气保护条件下，搅拌加热至100℃，反应12h。用薄层色谱法监测反应过程，反应结束后用旋转蒸发仪浓缩反应液。对浓缩液进行柱层析纯化，得到化合物1-甲基-4-苯基哌嗪(6a)，产率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),6.92(d,J＝7.8Hz,2H),6.76(t,J＝7.2Hz,1H),3.15-3.07(m,4H),2.48-2.40(m,4H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ151.49,129.35,119.18,115.78,55.10,48.52,46.24.HRMS m/z(ESI)calcd for C11H17N2[M+H]+177.1386found:177.1458,calcdfor C11H16N2Na[M+Na]+199.1206found:199.1201.
实施例2、化合物N-苯基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(6b)的制备
Figure BDA0002539832940000112
将N-甲基哌嗪(3，20mg，0.2mmol)中间体化合物N-苯基-5-氟-2-硝基苯甲酰胺(4b，70mg，0.2mmol)、Pd(OAc)2(2.24mg，0.01mmol)、Xant-phos(29mg，0.05mmol)和Cs2CO3(97.5mg，0.3mmol)称量放入25mL双口圆底烧瓶中，加入6mL的1,4-二氧六环溶剂溶解。在氮气保护条件下，将反应加热至100℃，搅拌反应12h。用薄层色谱法监测反应过程，反应结束后用旋转蒸发仪浓缩反应液。然后，对产物进行柱层析纯化。得到化合物N-苯基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(6b)，产率31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(d,J＝9.3Hz,1H),7.41-7.30(m,8H),7.29-7.21(m,2H),7.04(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),6.79(d,J＝2.8Hz,1H),6.29(d,J＝8.5Hz,1H),3.42(t,J＝5.1Hz,4H),2.41(t,J＝5.1Hz,4H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.40,154.16,142.66,136.59,135.05,128.76,127.96,127.40,127.13,113.32,112.70,56.92,54.61,46.77,46.08.HRMS m/z(ESI)calcd for C25H27N4O3[M+H]+431.2078found:431.2067,calcd for C25H26N4O3Na[M+Na]+453.1897found:453.1900.
实施例3、化合物5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(萘-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(6c)的制备
Figure BDA0002539832940000121
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6c，收率39％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.23-8.16(m,1H),8.10(d,J＝9.4Hz,1H),8.00-7.91(m,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.61-7.52(m,3H),7.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),3.54(t,J＝5.1Hz,4H),2.45(t,J＝5.1Hz,4H),2.24(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.64,154.43,136.92,134.63,134.19,133.80,128.74,128.43,127.36,126.52,126.28,126.18,126.00,123.70,122.77,113.27,112.74,54.68,46.80,46.10.HRMS m/z(ESI)calcd for C22H23N4O3[M+H]+391.1765found:391.1772,calcd for C22H22N4O3Na[M+Na]+413.1584found:413.1593.
实施例4、化合物5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基-N-(4-苯氧基苯基)苯甲酰胺(6d)的制备
Figure BDA0002539832940000122
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6d，收率42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.7Hz,2H),7.05(ddd,J＝31.3,18.5,7.7Hz,7H),3.50(t,J＝4.9Hz,4H),2.42(t,J＝5.0Hz,4H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.43,157.90,154.34,152.38,136.58,135.61,134.39,130.43,127.35,123.41,121.67,120.02,118.26,113.27,112.60,54.64,46.76,46.06.HRMS m/z(ESI)calcd for C24H25N4O4[M+H]+433.1870found:433.1897,calcd for C24H24N4O4Na[M+Na]+455.1690found:455.1697.
实施例5、化合物N-苄基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(6e)的制备
Figure BDA0002539832940000131
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6e，收率39％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝5.9Hz,1H),7.97(d,J＝9.3Hz,1H),7.44-7.30(m,4H),7.26(t,J＝7.1Hz,1H),7.03(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.44(d,J＝5.8Hz,2H),3.44(t,J＝5.1Hz,4H),2.42(t,J＝5.1Hz,4H),2.22(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.16,154.13,139.46,136.62,135.12,128.70,127.90,127.28,127.21,113.24,112.73,54.61,46.77,46.08,43.09.HRMS m/z(ESI)calcd for C19H23N4O3[M+H]+355.1765found:355.1772,calcd for C19H22N4O3Na[M+Na]+377.1584found:377.1588.
实施例6、化合物5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-吗啉丙基)-2-硝基苯甲酰胺(6f)的制备
Figure BDA0002539832940000132
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6f，收率36％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(t,J＝5.7Hz,1H),7.97(d,J＝9.3Hz,1H),7.04(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),6.87(d,J＝2.8Hz,1H),3.63(t,J＝4.6Hz,4H),3.57-3.47(m,4H),3.24(q,J＝6.5Hz,2H),2.78-2.49(m,10H),2.35(s,3H),1.73(p,J＝7.0Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ156.03,147.93,125.8,115.5,124.7,110.8,66.51,62.3,59.5,57.3,52.1,46.09,37.3,25.22.HRMS m/z(ESI)calcd for C19H30N5O4[M+H]+392.2292found:392.2297,calcd for C19H29N5O4Na[M+Na]+414.2112found:414.2130.
实施例7、化合物5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(6g)的制备
Figure BDA0002539832940000133
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6g，收率29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝9.6Hz,1H),7.10(d,J＝3.0Hz,1H),7.07(s,1H),3.83(s,3H),3.48(t,J＝5.1Hz,4H),2.41(t,J＝5.1Hz,4H),2.21(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.53,154.26,134.13,132.29,127.36,113.81,112.12,54.53,53.35,46.66,46.02.HRMS m/z(ESI)calcd for C13H18N3O4[M+H]+280.1292found:280.1297,calcd for C13H17N3O4Na[M+Na]+302.1111found:302.1127.
实施例8、化合物2-氯-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)喹啉-4-甲酰胺(6h)的制备
Figure BDA0002539832940000141
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6h，收率32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),7.97-7.90(m,2H),7.77(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.46(d,J＝2.8Hz,1H),6.96(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),3.47(t,J＝5.0Hz,4H),2.46(t,J＝5.1Hz,4H),2.24(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.42,154.78,149.80,148.22,145.21,134.18,132.01,131.81,128.89,128.71,128.15,126.10,123.61,120.90,110.78,109.05,54.59,46.78,46.08.HRMS m/z(ESI)calcd for C21H21ClN5O3[M+H]+426.1327found:426.1308,calcd forC21H20ClN5O3Na[M+Na]+448.1147found:448.1137.
实施例9、化合物N-苄基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺(6i)的制备
Figure BDA0002539832940000142
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6i，收率33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝5.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.38(dt,J＝15.1,7.4Hz,4H),7.31-7.23(m,1H),6.40(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),5.97(d,J＝2.5Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),3.31(t,J＝5.0Hz,4H),2.33(t,J＝5.0Hz,4H),2.17(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.73,147.51,139.07,129.05,128.59,127.84,127.62,123.45,105.17,94.34,54.54,46.59,46.33,46.03.HRMS m/z(ESI)calcd for C18H23N4O2[M+H]+327.1816found:327.1820,calcd for C18H22N4O2Na[M+Na]+349.1635found:349.1643.
实施例10、化合物5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-吗啉丙基)-2-硝基苯胺(6j)的制备
Figure BDA0002539832940000151
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6j。产率35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝5.3Hz,1H),7.89(d,J＝9.8Hz,1H),6.41(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),5.98(d,J＝2.5Hz,1H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.45-3.38(m,4H),3.35(q,J＝6.5Hz,2H),2.46-2.29(m,10H),2.22(s,3H),1.79(p,J＝6.7Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ156.03,147.92,128.60,123.24,105.01,93.25,66.51,56.81,54.70,54.02,46.62,46.09,41.41,25.22.HRMS m/z(ESI)calcd for C18H30N5O3[M+H]+364.2343found:364.2341,calcd for C18H29N5O3Na[M+Na]+386.2163found:386.2169
实施例11、化合物1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(6k)的制备
Figure BDA0002539832940000152
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6k，收率29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝9.5Hz,2H),7.02(d,J＝9.5Hz,2H),3.49-3.41(m,4H),2.46-2.40(m,4H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.21,137.30,126.15,113.07,54.60,46.69,46.08.HRMS m/z(ESI)calcd for C11H16N3O2[M+H]+222.1237found:222.1243,calcd for C11H15N3O2Na[M+Na]+244.1056found:244.1070.
实施例12、化合物1-甲基-4-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(6l)的制备
Figure BDA0002539832940000153
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6l，收率37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝9.3Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),3.53-3.46(m,4H),2.47-2.40(m,4H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.70,135.70,129.29,115.67,112.05,111.99,54.50,46.71,46.03.HRMS m/z(ESI)calcd for C12H15F3N3O2[M+H]+290.1111found:290.1116,calcd forC12H14F3N3O2Na[M+Na]+312.0930found:312.0942.
实施例13、化合物1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(6m)的制备
Figure BDA0002539832940000161
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6m，收率31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝9.4Hz,1H),6.59(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),6.53(d,J＝2.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.47-3.40(m,4H),2.46-2.38(m,4H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.44,155.95,128.61,128.54,105.77,97.47,56.75,54.67,46.81,46.09.HRMS m/z(ESI)calcd for C12H18N3O3[M+H]+252.1343found:252.1347,calcdfor C12H17N3O3Na[M+Na]+274.1162found:274.1197.
实施例14、化合物5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺(6n)的制备
Figure BDA0002539832940000162
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6n，收率48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝9.7Hz,1H),7.25(s,2H),6.39(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H),6.22(d,J＝2.7Hz,1H),3.31(t,J＝5.1Hz,4H),2.40(t,J＝5.1Hz,4H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.45,148.77,127.61,123.40,105.87,97.99,54.60,46.62,46.07.HRMS m/z(ESI)calcd for C11H17N4O2[M+H]+237.1346found:237.1352,calcd for C11H16N4O2Na[M+Na]+259.1165found:259.1182.
实施例15、化合物5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯酚(6o)的制备
Figure BDA0002539832940000163
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6o，收率28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.86(d,J＝9.7Hz,1H),6.66(dd,J＝9.7,2.7Hz,1H),6.42(d,J＝2.7Hz,1H),3.50-3.41(m,4H),2.44-2.34(m,4H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.24,156.69,127.55,124.73,107.49,99.70,54.61,46.61,46.01.HRMS m/z(ESI)calcd for C11H16N3O3[M+H]+238.1186found:238.1189,calcd forC11H15N3O3Na[M+Na]+260.1006found:260.1014.
实施例16、化合物1-(4-氟-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(5p)的制备
Figure BDA0002539832940000164
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物5p，产率38％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),2.97(t,J＝4.8Hz,4H),2.40(dd,J＝6.0,3.7Hz,4H),2.20(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.81,146.65,129.78,129.12,117.18,109.18,54.55,47.75,46.18.HRMS m/z(ESI)calcd for C11H15FN3O2[M+H]+240.1143found:240.1019,calcd for C11H14FN3O2Na[M+Na]+262.0962found:262.0956.
实施例17、化合物1-甲基-4-(3-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪(5q)的制备
Figure BDA0002539832940000171
采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物5q，产率49％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.25(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.40(t,J＝5.1Hz,4H),2.47-2.36(m,4H),2.22(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ153.81,149.65,129.18,129.13,116.17,109.28,54.45,46.75,46.08.HRMS m/z(ESI)calcd for C12H15F3N3O2[M+H]+290.1111found:290.1112,calcd forC12H14F3N3O2Na[M+Na]+312.0930found:312.0829.
实施例18、化合物5-氟-N-(3-吗啉丙基)-2-硝基苯胺(6p)的制备
Figure BDA0002539832940000172
方法一：采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6p。
方法二：在25mL圆底烧瓶中，将化合物1-(4-氟-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(5p，23.9mg，0.1mmol)、还原铁粉(Fe，22.4mg，0.4mmol)和NH4Cl(32.4mg，0.6mmol)溶解在乙醇溶液(其中，乙醇与水的体积分别为10mL和2mL)中，加热至65℃，搅拌反应4-5h，，用薄层色谱法监测反应过程，反应结束后用旋转蒸发仪浓缩反应液。然后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层三次，并用无水Na2SO4干燥。对混合物进行柱层析纯化，得化合物5-氟-N-(3-吗啉丙基)-2-硝基苯胺(6p)，产率45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.00(d,J＝2.1Hz,1H),6.82(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),4.89(s,2H),2.75-2.74(m,4H),2.50-2.43(m,4H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.84,138.48,125.24,122.53,121.85,88.79,55.51,50.47,46.31.HRMS m/z(ESI)calcdfor C11H17N2F[M+H]+210.1401found:210.1405,calcd for C11H16N2FNa[M+Na]+232.1220found:232.1223.
实施例19、化合物5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苯胺(6q)的制备
Figure BDA0002539832940000181
方法一：采用表1所示对应的原料I-a、I-b，按照与化合物6b相同的合成方法，制得化合物6q。
方法二：按照合成化合物6p的方法二，将化合物5p替换为化合物5q，制得化合物6q，产率41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(d,J＝2.3Hz,1H),6.25(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.24(s,2H),3.14(t,J＝5.1Hz,4H),2.41(t,J＝5.1Hz,4H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.74,137.38,125.43,121.53,121.75,87.79,55.45,49.79,46.31.HRMS m/z(ESI)calcd for C12H17N3F3[M+H]+282.1189found:282.1179,calcd for C12H16N3F3Na[M+Na]+247.1291found:247.1389.
表1目标化合物以及原料I-a、I-b的结构
Figure BDA0002539832940000182
Figure BDA0002539832940000191
备注：化合物6a～6q、5p～5q中，原料I-a中的R1，原料I-b中的R2、R3，均与目标化合物中对应的R1、R2、R3相同。
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1本发明化合物的酶活性抑制实验
1.1实验材料
人源SIRT6酶(用载体pQE80L.1在大肠杆菌M15[pREP4]中构建)、缓冲液为改进的Buffer、100％DMSO(二甲基亚砜)、NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、乙酰化的多肽底物、胰蛋白酶和酶标仪(Synergy MX)，CM5传感器芯片，Biacore X100仪器(GE Healthcare)，RT-PCR检测系统(BIO-RAD CFX96)，MicroCal iTC200仪器，以上实验仪器均为四川大学生物治疗国家重点实验室提供。
化合物6a～6q、5p～5q为本发明实施例制得；化合物PC01～PC17为购买市售产品所得，化合物PC01～PC17的结构如表2所示。
1.2测试方法
1.2.1 SIRT6蛋白的表达和纯化
在大肠杆菌M15[pREP4]中使用载体pQE80L.1表达N末端his标记的人SIRT6构建体。基本上如文献所述的方法表达和纯化蛋白质。将纯化的SIRT6蛋白质储存在缓冲液中，温度-80℃。
1.2.2体外测试化合物对SIRT6的抑制活性
SIRT6去乙酰化，在黑色半体积96孔板中，将内部重组SIRT6与测定缓冲液在37℃保持15分钟。向混合物中加入底物S5(Ac-RYQK(Ac)-AMC)。然后加入NAD，开始反应并在37℃下孵育120分钟。接下来，添加含有胰蛋白酶，烟酰胺的显影剂溶液，并在室温下孵育30分钟，并使用Bio-Tek(Bio-Tek)分别测量激发和发射波长380和440nm的荧光强度。受试化合物的去乙酰化酶抑制活性用IC50(半数抑制浓度)或受试化合物在300μM浓度下对去乙酰化酶SIRT6活性的抑制率来表示。
通过以下公式进行计算：
Figure BDA0002539832940000192
Figure BDA0002539832940000201
其中，Y是抑制率，X是化合物的浓度，Max是阴性对照信号值(完全没有抑制)，Min是阳性对照信号值(完全抑制)，Signal是相应孔的信号值，Inh％是抑制百分率，公式中的IC50是抑制率为50％时对应的化合物的浓度(以摩尔浓度M来表示，为了与X单位一致，公式中计算为LogIC50)，Bottom是浓度最小值，Top是浓度最大值，Hill Slope指的是曲线最大斜率的绝对值(即曲线中点)。
1.2.3表面等离子体共振(SPR)测定
基于SPR技术的结合是在室温条件下，通过Biacore X100仪器(GE Healthcare)测定。首先，通过标准的酰胺偶联程序在乙酸钠中将SIRT6蛋白固定在CM5传感器芯片上。然后，活化的表面与蛋白质溶液接触。将芯片用PBS缓冲溶液平衡4小时。将化合物连续稀释注射60秒，然后缓冲液流120秒。通过BIA评估软件(GE Healthcare)测定测试化合物的KD值。
1.2.4差示扫描荧光测定(DSF)测定
在RT-PCR检测系统(BIO-RAD CFX96)上进行DSF实验。使用FRET的波长为492nm的滤光片监测SYPRO橙。激发在610nm波长处的ROX用于发射。将含有SIRT6蛋白的缓冲液，SYPRO橙，测试化合物的每种反应溶液从25℃加热至95℃。每1℃/min记录荧光强度，并作为温度的函数作图。通过将Boltzmann方程拟合到Graph Pad Prism中的S形曲线来计算转变曲线(Tm)的拐点。
1.2.5等温滴定量热法(ITC)测定
在25℃条件下，等温滴定量热法的实验在MicroCal iTC200仪器中进行。将蛋白质注射到含有活化剂的反应池中进行滴定。通过结合等温线的非线性回归分析提取热力学结合参数(MicroCal Origin软件)。应用单点结合模型产生焓变，反应熵变，化学计量和平衡解离常数(Kd)。
1.3测试结果
1.3.1化合物对SIRT6的抑制活性
表2化合物PC01～PC17的结构
Figure BDA0002539832940000202
Figure BDA0002539832940000211
表3各化合物对SIRT6的IC50或在300μM浓度下对SIRT6活性的抑制率
Figure BDA0002539832940000212
Figure BDA0002539832940000221
表3中，“-”表示未测试。
可以看出，本发明制得的化合物对去乙酰化酶SIRT6的去乙酰化活性具有显著的抑制效果。
1.3.2本发明化合物6n的分子水平活性
进一步采用荧光(FDL)法(使用Ac-RYQK(Ac)-AMC底物)、差示扫描荧光(DSF)法、表面等离子体共振(SPR)法和等温滴定量热法(ITC)确定本发明化合物6n对SIRT6的抑制活性。
结果显示，在FDL实验中，本发明化合物6n可以显著抑制SIRT6的去乙酰化活性，其IC50值为4.93μM(图1A)。在DSF实验中，化合物6n对SIRT6蛋白的解裂温度增加值(Tm)为1.88°С(图1B)。SPR实验表明，化合物6n的解离速率常数(KD)值为9.76μM(图1C和图1D)。ITC实验表明，化合物6n的平衡解离常数(Kd)值为10.00μM(图1E)。进一步证明本发明化合物6n对去乙酰化酶SIRT6的去乙酰化活性具有优异的抑制效果。
实验例2化合物6n对同一家族的组蛋白去乙酰化酶的选择性抑制实验
2.1实验材料
人源SIRT1酶(BPS生物科技有限公司，货号50012)、人源SIRT2酶(BPS生物科技有限公司，货号50013)、人源SIRT3酶(Cayman公司，货号10011194)、缓冲液为改进的Tris-Buffer(Tris标记的缓冲液)、100％DMSO(二甲基亚砜)、NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、乙酰化的多肽底物、胰蛋白酶和酶标仪(Synergy MX)，以上原料及仪器由上海睿智化学有限公司(中国)提供。
将受试6n化合物用100％DMSO配制成10mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
2.2测试方法
将待测蛋白(如人源SIRT1、SIRT2、SIRT3以及其他HDAC家族)分别与测试缓冲溶液混合，并加入用100％DMSO溶解的不同浓度的小分子化合物，振荡，混匀。然后，把上述混合物在室温下孵育15分钟。然后加入含有NAD和乙酰化的多肽底物促使反应进行。在室温孵育240分钟后，加入胰蛋白酶溶液后在室温继续孵育90分钟。然后用酶标仪在激发波长(λex)为360nm，发射波长(λem)为460nm检测荧光强度。受试化合物的抑制活性用IC50(半数抑制浓度)来表示。计算公式如下：
Figure BDA0002539832940000231
Figure BDA0002539832940000232
其中，Y是抑制率，X是化合物的浓度，Max是阴性对照信号值(完全没有抑制)，Min是阳性对照信号值(完全抑制)，Signal是相应孔的信号值，Inh％是抑制百分率，公式中的IC50是抑制率为50％时对应的化合物的浓度(以摩尔浓度M来表示，为了与X单位一致，公式中计算为LogIC50)，Bottom是浓度最小值，Top是浓度最大值，Hill Slope指的是曲线最大斜率的绝对值(即曲线中点)。
2.3测试结果
表4化合物6n对同家族的组蛋白去乙酰化酶的选择性
蛋白 IC<sub>50</sub>(μM) 蛋白 IC<sub>50</sub>(μM)
SIRT1 >200 HDAC5 >200
SIRT2 >200 HDAC6 >200
SIRT3 >200 HDAC7 >200
SIRT6 4.92 HDAC8 >200
HDAC1 >200 HDAC9 >200
HDAC2 >200 HDAC10 >200
HDAC3 >200 HDAC11 >200
HDAC4 >200
结果表明，化合物6n几乎不能靶向SIRT1、SIRT2、SIRT3以及其他HDAC家族的活性(IC50>200μM)，但是对SIRT6具有非常优异的抑制效果。说明本发明的化合物能够选择性的靶向抑制SIRT6的活性。
实验例3化合物6n在细胞中的乙酰化抑制活性
3.1实验方法
3.1.1细胞系及培养
人胰腺癌细胞系BxPC-3购自American Type Culture Collection(ATCC，Rockville，MD，USA)。将其在补充有10％FBS(Gibco，Eggenstein，Germany)，100单位/mL青霉素(Sigma-Aldrich)和链霉素(Sigma)的DMEM中培养，并在具有湿润的5％CO2气氛的37℃培养箱中维持。
3.1.2免疫印迹分析(Western Blot)
将BxPC-3在含有不同浓度的化合物6n或DMSO的培养基中孵育48小时，用RIPA缓冲液提取全细胞裂解物，补充蛋白酶抑制剂混合物和PMSF。使用BCA蛋白质测定试剂盒来测定蛋白质浓度。通过在聚丙烯酰胺Tris-甘氨酸凝胶上的SDS-PAGE分离蛋白质提取物，并转移到PVDF膜(Millipore)上。将PVDF膜在含有脱脂奶粉和TBS中温和振荡2小时。然后洗涤并与TBS-T和特异性抗体一起孵育，包括抗组蛋白H3(乙酰基K9)，抗组蛋白H3(乙酰基K18)，抗组蛋白H3，antiβ-actin在4℃下保持10小时。将抗体在封闭缓冲液中稀释。将印迹与相应的辣根过氧化物酶连接的二抗一起在封闭缓冲液中以1：10000稀释孵育1小时。用辣根过氧化物酶的底物进行曝光检测蛋白的表达。
3.2实验结果
结果显示，加入化合物6n后，化合物6n呈剂量依赖性的增加了BxPC-3细胞中H3K9ac和H3K18ac的水平(图2A)，说明本发明的化合物6n能够通过抑制SIRT6的乙酰化活性，增加人胰腺癌细胞中的H3K9ac和H3K18ac水平，在治疗胰腺癌中具有优异的应用前景。
此外，结果还显示化合物6n呈剂量依赖性的增加了BxPC-3细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT-1的表达水平(图2B)，说明本发明化合物6n能够调节胰腺癌细胞中的糖代谢。
实验例4化合物6n在2型糖尿病小鼠体内的降血糖作用
4.1实验方法
所有动物实验均经四川大学动物保护与利用委员会(四川成都)批准，48只雄性C57BL/6J小鼠(4周龄)在实验前1周内适应温度和光照条件。随机选择24只小鼠作为正常饲料喂养，其余24只小鼠作为高脂饲料喂养13周，建立高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠模型。将正常饮食和高脂饮食的小鼠分为4组。溶剂组为小鼠腹腔注射乙醇和蓖麻油的混合物，给药组为小鼠腹腔注射用乙醇和蓖麻油溶解的不同剂量的化合物6n，给药每组每日1次。给药期间监测血糖和体重的变化。
4.2实验结果
与溶剂组相比，本发明化合物6n可显著降低2型糖尿病小鼠模型的血糖含量(p<0.05)，达到降血糖的作用，同时对小鼠体重无影响(图3A-B)。
综上，本发明提供的1-(3,4-二取代苯基)哌嗪骨架衍生物对SIRT6的去乙酰化活性具有靶向、优异的抑制效果，能够增加胰腺癌细胞中的H3K9ac和H3K18ac的水平，增加胰腺癌细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT-1的表达水平，调节糖代谢；还能够显著降低2型糖尿病小鼠模型的血糖含量。本发明提供的1-(3,4-二取代苯基)哌嗪骨架衍生物在制备SIRT6抑制剂，以及制备预防和/或治疗与SIRT6有关的疾病(包括心脑血管疾病、肿瘤、代谢性疾病(比如糖尿病、脂肪肝等)、慢性阻塞性肺病、骨骼相关疾病、视网膜病变)的药物中具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体：
Figure FDA0002539832930000011
其中，R1选自C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物；
R2选自氢、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物；
R3选自氢、氨基、羟基、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物、-L0M1L1Ra；
L0选自0～1个亚甲基，M1选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L1选自0～5个亚甲基，Ra选自被0～3个Rb取代的以下基团：C1～4烷基、饱和3～6元杂环基、不饱和3～6元杂环基、饱和3～6元环烷基、不饱和3～6元环烷基、不饱和稠环基、饱和稠环基，
Rb各自独立的选自苯基、
Figure FDA0002539832930000012
卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
且当R1为甲基，R2为硝基时，R3不为
Figure FDA0002539832930000013
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
Figure FDA0002539832930000014
其中，R3选自氢、氨基、羟基、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物、-L0M1L1Ra；
L0选自0～1个亚甲基，M1选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L1选自0～5个亚甲基，Ra选自被0～3个Rb取代的以下基团：C1～4烷基、饱和3～6元杂环基、不饱和3～6元杂环基、饱和3～6元环烷基、不饱和3～6元环烷基、不饱和稠环基、饱和稠环基，
Rb各自独立的选自苯基、
Figure FDA0002539832930000021
卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体，其特征在于：所述R3选自氢、氨基、羟基、C1～2烷基或其氘代或卤代物、C1～2烷氧基或其氘代或卤代物、-M1L1Ra、
M1选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L1选自0～3个亚甲基，Ra选自被0～2个Rb取代的以下基团：C1～3烷基、饱和6元杂环基、苯基、不饱和稠环基；所述饱和6元杂环基优选为
Figure FDA0002539832930000022
所述不饱和稠环基优选为
Figure FDA0002539832930000023
或萘基，更优选为萘基；
Rb各自独立的选自苯基、
Figure FDA0002539832930000024
卤素、C1～2烷基、C1～2烷氧基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物的结构选自以下结构之一：
Figure FDA0002539832930000025
Figure FDA0002539832930000031
5.权利要求1～4任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0002539832930000032
原料A与原料B反应，即得；其中，X为卤素，R1、R2、R3如权利要求1～4任一项所述。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述原料A与原料B的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1:1；
所述反应温度为80～120℃，优选为100℃；所述反应时间为8～16小时，优选为12小时；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为1,4-二氧六环；
所述反应是在钯催化剂的催化下进行的，所述钯催化剂优选为醋酸钯；
所述反应是在磷配体和碱的存在下进行的，所述磷配体优选为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，所述碱优选为碳酸铯；
所述X选自氟、氯、溴或碘。
7.式I-A所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体在制备组蛋白去乙酰化酶调节剂中的用途；所述组蛋白去乙酰化酶调节剂优选为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，所述组蛋白去乙酰化酶优选为SIRT6；
Figure FDA0002539832930000041
其中，R1选自C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物、-M2L2L3Rc，M2选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L2选自0～3个亚甲基，L3选自O、S或无，Rc选自被0～3个Rd取代的以下基团：C1～4烷基、饱和5～6元杂环基、不饱和5～6元杂环基、饱和5～6元环烷基、不饱和5～6元环烷基、不饱和稠环基、饱和稠环基；Rd各自独立的选自卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、
Figure FDA0002539832930000042
Re为C1～3烷基；
R2选自氢、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物、-M3L4Rf，M3选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L4选自0～3个亚甲基，Rf选自C1～4烷基、羟基、被0～2个Rg取代的以下基团：饱和5～6元杂环基、不饱和5～6元杂环基、饱和5～6元环烷基、不饱和5～6元环烷基；Rg各自独立的选自卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
R3选自氢、氨基、羟基、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、C1～4烷氧基或其氘代或卤代物、-L0M1L1Ra；
L0选自0～1个亚甲基，M1选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L1选自0～5个亚甲基，Ra选自被0～3个Rb取代的以下基团：C1～4烷基、饱和3～6元杂环基、不饱和3～6元杂环基、饱和3～6元环烷基、不饱和3～6元环烷基、不饱和稠环基、饱和稠环基，
Rb各自独立的选自苯基、
Figure FDA0002539832930000051
卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
8.式I-A所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其立体异构体、或其光学异构体在制备预防和/或治疗与SIRT6有关的疾病的药物中的用途，所述式I-A所示化合物如权利要求7所述；
所述与SIRT6有关的疾病优选为心脑血管疾病、肿瘤、代谢性疾病、慢性阻塞性肺病、骨骼相关疾病或视网膜病变；所述肿瘤优选为胰腺癌；所述代谢性疾病优选为糖尿病、肥胖症或脂肪肝，所述糖尿病优选为2型糖尿病。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于：所述式I-A所示化合物中，R1选自C1～4烷基、-M2L2L3Rc，M2选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L2选自0～1个亚甲基，L3选自O或无，Rc选自被0～2个Rd取代的以下基团：C1～4烷基、苯基、饱和6元杂环基、不饱和5元杂环基、饱和6元环烷基、
Figure FDA0002539832930000052
Rd各自独立的选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、
Figure FDA0002539832930000053
Re为C1～2烷基；
R2选自氢、硝基、卤素、C1～4烷基或其氘代或卤代物、-M3L4Rf，M3选自NH、CO、NHCO、CONH或无，L4选自0～1个亚甲基，Rf选自C1～4烷基、羟基、被0～2个Rg取代的以下基团：苯基、饱和6元杂环基；Rg各自独立的选自卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
优选的，所述式I-A所示化合物为权利要求1～3任一项所述化合物。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述式I-A所示化合物选自以下结构之一：
Figure FDA0002539832930000054
Figure FDA0002539832930000061
Figure FDA0002539832930000071
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