CN110294714A - 具有吲哚胺-2,3-双加氧酶（ido）抑制剂活性的咪唑甲胺类衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂活性的咪唑甲胺类衍生物及其合成方法，具体涉及一种结构新颖的吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂及其在制药中的用途，属于化合物药物领域，本发明化合物如式Ⅰ所示，该化合物结构新颖，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择,为预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等疾病提供了一种潜在的药物。
Description
技术领域
本发明属于化合物药物领域，涉及一种具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂活性的咪唑甲胺类衍生物及其合成方法，具体涉及一种结构新颖的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂及其在制药中的用途。
背景技术
肿瘤与宿主免疫系统之间的相互作用复杂而多变。许多科学家们正试图阐明两者之间的相互作用机制，希望借此改善肿瘤治疗现状。与此同时，肿瘤免疫疗法成为制药工业的热门研究领域。作为众多肿瘤免疫周期调节因子中的一员，吲哚胺-2,3-双加氧1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO-1)因其在多种肿瘤组织中高表达的生理特性而备受关注。
吲哚胺-2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxy-genase1，IDO-1)是机体内天然存在的免疫调节酶，与同工酶吲哚胺-2,3-双加氧酶2(Indoleamine 2,3-dioxygenase2，IDO-2)、色氨酸-2,3-双加氧酶(tryptophan2,3-dioxygenase，TDO)共同组成IDO家族。
IDO1(吲哚胺-2,3-双加氧酶1)催化细胞内色氨酸反应生成犬尿氨酸。色氨酸是人体必需的一种氨基酸。从饮食中获得的色氨酸，一部分用来合成蛋白质以及神经递质5-羟色胺，其余部分则主要通过犬尿氨酸途径(kynurenine pathway)进行代谢。色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygnease，TDO)、吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO1)以及吲哚胺2,3-双加氧酶2(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO2)是参与这种代谢途径的关键酶，催化色氨酸反应生成N-甲酰犬尿氨酸，水平降低及一系列代谢物的产生。在多数组织中，IDO1处于沉默状态，但在许多肿瘤细胞中IDO1则呈持续表达状态，结果导致色氨酸在抗原递呈细胞及多种肿瘤组织中，IDO1表达水平异常升高，肿瘤细胞可能借助IDO1而免于被免疫系统清除，产生免疫耐受。
目前，已经有很多IDO1抑制剂的相关报道，其中部分IDO1抑制剂具有较好的IDO1选择性及抑制活性，少数已经进入了临床阶段。这些IDO1抑制剂在产生疗效的同时，也导致了一些不良反应的发生。由上可知，IDO1参与色氨酸的犬尿氨酸代谢途径，在肿瘤的免疫耐受中起着重要的作用，IDO1活性的抑制对肿瘤疾病的治疗有着显著的促进作用，其作为药物靶标具有良好的应用开发潜力。开发作用于IDO的靶向小分子药物研究，得到活性更好、选择性更高、更低毒性和副作用、更经济的IDO抑制剂，具有十分重要的社会和经济意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂活性的咪唑甲胺类衍生物及其合成方法。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
式中，
R1选自n1个R20取代的C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基或苯基；
其中，n1为0～3的整数；R20选自氘、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、羧基；
X选自NR21、O、S；R21选自氢、氘、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；或者，R21与R2相连形成4～6元环。
n为0～3的整数；
R2选自氢、氘、C1～C4烷基、n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0～3的整数；R22各自独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基。
优选的，
R1选自C1～C2烷基、C2～C3烯基、n1个R20取代的苯基；
其中，n1为0～2的整数；R20选自氘、卤素、C1～C2烷基；
X选自NR21、O；R21选自氢、氘、C1～C2烷基；或者，R21与R2相连形成4～6元环。
n为0～2的整数；
R2选自氢、氘、C1～C2烷基、n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0～2的整数；R22各自独立地选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、卤素、硝基、羟基、羧基。
进一步优选的，
R1选自乙基、乙烯基、n1个R20取代的苯基；
其中，n1为0或1；R20选自氘、F、Cl、甲基；
X选自NR21；R21选自氢、氘；或者，R21与R2相连形成5元环。
n为0或1；
R2选自氢、氘、甲基、n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0～2的整数；R22各自独立地选自甲基、甲氧基、F、Cl、硝基、羟基、羧基。
进一步的，所述化合物Ⅰ如式Ⅱ所示：
式中，
R1选自乙基、乙烯基；
R21选自氢、氘；
n为0；
R22选自甲氧基；
n2为1；
优选的，所述化合物Ⅱ为：
进一步的，所述化合物Ⅰ如式Ⅲ所示：
式中，
n为0；
n1为0或1；
R20选自氘、F；
R21选自氢、氘；
R2选自氢、氘、甲基；
或者，R21与R2相连形成5元环；
优选的，所述化合物Ⅲ为：
进一步的，所述化合物Ⅰ如式Ⅳ所示：
式中，
R20选自氘、F、Cl、甲基；
n1为0或1；
R21选自氢、氘；
n为0或1；
R22各自独立地选自甲基、甲氧基、F、Cl、硝基、羟基、羧基；n2为0～2的整数；
优选的，所述化合物Ⅳ为：
所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备IDO抑制剂类药物中的用途；优选的，所述IDO抑制剂类药物为IDO-1和/或IDO-2抑制剂类药物。
所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗与IDO活性异常相关的疾病的药物中的用途。
所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物中的用途。
本发明提供了一种药物组合物，它是以所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括式(I)化合物的各种晶型形式、立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前体药物、代谢产物；
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
“氘”是指氢(H)的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。C1～C4烷基是指含有一个至四个碳原子的直链或支链的烃链。
“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如，甲基-CH3,乙基-CH3CH2等。
“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是直链或支链的。例如，术语“C2-4烯基”指具有2-4个碳原子的直链或支链烯基。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的。例如，术语“C2-4炔基”指具有2-4个碳原子的直链或支链炔基。
“R2、R3相连形成3～6元环”是指R2、R3与其相连的N原子共同形成3～6元的环。例如：
等。
“盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如人类)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应(例如头晕等)的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖和/或甘油；润滑剂；聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。
本发明所述“冰浴”的温度为0℃。
本发明所述“室温”的温度为25±5℃。
本发明所述“过夜”为12±1h。
本发明公开的式I所示的化合物结构新颖，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择,为预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等疾病提供了一种潜在的药物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
1)药材与试剂
2)主要仪器
AUW120D型电子精密天平。
DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器。
85-2型恒温磁力搅拌器。
SHB-III型循环水式多用真空泵。
ZF-6型三用紫外分析仪。
R501型旋转蒸发仪。
WS202型电热恒温干燥箱。
SB-3200DTD型超声波清洗器。
Bruker AM400(400MHz)核磁共振仪。
Waters2695/2996型HPLC。
Agilent 1100型质谱仪(LCMS)。
实施例1、N-(1-(1H-咪唑-4-基)丙基)-4-甲氧基苯胺(化合物1)的合成
(1)中间体1b的合成
首先，将4-咪唑甲醛(1a,960mg，10mmol)加入到反应瓶中，置于冰水浴下，10min后，将三乙胺(TEA)(278μl，2.0mmol)加入到反应瓶中，混合液在冰水浴下搅拌5min。接着将二碳酸二叔丁酯(2.4g，1.0mmol)加入到反应瓶中，并将反应移至室温反应过夜，经TLC检测反应完全后，旋干溶剂，氧化铝柱层析(PE:EA＝2：1)得中间体1b。
(2)中间体1c的合成
然后将中间体1b(980.4mg，5.0mmol)置于三颈烧瓶，用氩气换气，加入冷却后的重蒸四氢呋喃(20ml)后置于-78℃下冷却2h，再向反应瓶中以0.2ml/min的速率逐滴加入乙基溴化镁(6.5ml，6.5mmol)，滴毕，继续反应1h后自然升温到室温继续反应，TLC检测反应完全后，饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩，氧化铝柱层析(PE:EA＝1：1)得中间体1c。
(3)中间体1d的合成
再将中间体1c(678.8mg，3.0mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，冰水浴条件下搅拌5min后加入TEA(2.16ml，15.6mmol)继续搅拌5min后加入乙酰氯(490.6μl，6.9mmol)，继续反应过夜，TLC检测反应完全后，旋干溶剂，硅胶柱层析(PE:EA＝6：1)得中间体1d。
(4)中间体1e的合成
将上述所得中间体1d(100mg，0.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,1ml)中，依次加入K2CO3(255.7mg，1.85mmol)、对氨基苯甲醚(51μl，0.444mmol)，室温下反应。经TLC检测反应完全后，向反应液中加入水10ml，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机层，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)得中间体1e。
(5)化合物1的合成
最后将中间体1e(66.2mg，0.2mmol)溶于DCM(2ml)，加入三氟乙酸(200μl)，室温下反应，经TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加饱和碳酸氢钠中和，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，饱和氯化钠洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝30:1)得最终产物1(棕黄色粘稠液体，30mg，五步总收率27％)。
化合物1的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.7(brs,1H),7.51(s,1H),6.81(s,1H),6.65(d,J＝8.92Hz,2H),6.55(d,J＝8.92Hz,2H),5.19(brs,1H),4.18(t,J＝6.36Hz,1H),3.61(s,3H),1.77(m,2H),0.86(t,J＝7.28Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO):δ151.0,143.1,134.9,114.8,114.3,55.7,53.3,29.1,11.2.ESI HRMS exact mass calcd.for(C13H17N3O+H)+requires m/z 232.1444,found m/z232.1444.
实施例2、N-(1-(1H-咪唑-4-基)烯丙基)-4-甲氧基苯胺(化合物2)的合成
首先，利用原料中间体1b与乙烯基溴化镁，按照1c的合成方法合成2b。
再利用2b与乙酰氯，按照1d的合成方法合成2c。
最后利用2c与原料对氨基苯甲醚按照化合物1的合成方法合成目标化合物2(白色固体)，总收率21％。
化合物2的1H NMR和13C NMR数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.92(brs,1H),7.58(s,1H),6.89(s,1H),6.69(d,J＝9.00Hz,2H),6.62(d,J＝9.04Hz,2H),6.03-5.95(m,1H),5.36(brs,1H),5.22(d,J＝17.12Hz,2H),5.09(d,J＝22.16Hz,2H),4.89(s,1H),3.63(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO):151.3,142.6,139.9,135.4,115.0,114.8,114.7.ESIHRMS exact mass calcd.for(C13H15N3O-H)-requires m/z 228.1142,found m/z228.1138.
实施例3、1-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-1-苯基甲胺
首先，利用中间体1b与苯基溴化镁按照1c的合成方法合成3b,再利用3b与乙酰氯按照1d的合成方法合成3c,最后利用3c与原料甲胺水溶液按照化合物1的合成方法合成目标化合物3(透明粘稠状液体)，总收率12％。
化合物3的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.29(q,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝10.0Hz,1H),6.95(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.20(s,1H),4.30(s,2H)ppm.
实施例4、N-苄基-1-(1H-咪唑-4-基)-1-苯基酰胺
利用中间体3c与原料苄胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物4(透明粘稠状液体)，总收率20％。
化合物4的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),7.53(d,J＝0.72Hz,1H),7.42(d,J＝7.20Hz,2H),7.32(m,6H),7.25-7.21(m,2H),6.74(s,1H),4.74(s,1H),3.62(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ141.2,135.3,128.6,128.5,128.4,128.0,127.1,127.0,51.1.ESI HRMSexact mass calcd.for(C17H17N3+H)+requires m/z 264.1495,found m/z 264.1492.
实施例5、N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-2-甲氧基苯胺
利用中间体化合物3c与原料邻甲氧基苯胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物5(白色固体，总收率25％)。
化合物5的1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.0(s,1H),7.63(s,1H),7.45(d,J＝7.04Hz,2H),7.31(t,J＝7.32Hz,2H),7.21(t,J＝7.32Hz,1H),6.83(d,J＝7.92Hz,1H),6.77(s,1H),6.65(t,J＝7.60Hz,1H),6.54(t,J＝7.68Hz,1H),6.39(d,J＝6.84Hz,1H),5.51(s,2H),3.83(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ146.9,137.2,135.7,128.8,127.3,121.2,116.6,110.9,110.1,55.8,55.6.ESI HRMS exact mass calcd.for(C17H17N3O+H)+requires m/z280.1444,found m/z 280.1441.
实施例6、N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-2-氯苯胺
利用中间体化合物3c与原料邻氯苯胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物6。
化合物6的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),7.45(d,J＝7.20Hz,2H),7.35(d,J＝7.68Hz,2H),7.28(t,J＝7.60Hz,2H),7.00(t,J＝7.16Hz,1H),6.71(s,1H),6.63(td,J＝1.24,7.76Hz,1H),6.54(d,J＝8.12Hz,1H),5.61(d,J＝4.60Hz,1H),5.30(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.0,141.5,135.4,129.0,128.8,127.6,127.1,119.4,117.7,112.6,56.5.ESI HRMS exact mass calcd.for(C16H14ClN3-H)-requires m/z 282.0803,found m/z 282.0803.
实施例7、N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-4-氯苯胺
利用中间体化合物3c与原料对氯苯胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物7。
化合物7的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.26–7.42(m,5H),7.05(d,J＝8.76Hz,2H),6.62(s,1H),6.52(d,J＝8.72Hz,2H),5.50(s,1H),4.69(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ145.8,141.7,135.2,128.9,128.8,127.6,127.1,122.3,114.7,56.8.ESI HRMSexact mass calcd.for(C16H14ClN3-H)-requires m/z 282.0803,found m/z 282.0801.
实施例8、N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-3-氯苯胺
利用中间体化合物3c与原料间氯苯胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物8。
化合物8的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.0(s,1H),7.60(s,1H),7.45(d,J＝7.32Hz,2H),7.21–7.34(m,3H),7.28(t,J＝7.60Hz,2H),7.01(t,J＝8.04Hz,1H),6.76(s,1H),6.69(s,1H),6.59(t,J＝7.08Hz,1H),6.50(dd,J＝1.16,7.80Hz,1H),5.58(d,J＝6.92Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ149.8,143.3,135.7,133.8,130.6,128.7,127.7,127.5,127.3,115.7,112.7,112.0,55.4.ESI HRMS exact mass calcd.for(C16H14ClN3+H)+requires m/z284.0949,found m/z 284.0948.
实施例9、N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-4-甲基苯胺
利用中间体化合物3c与原料对甲苯胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物9。
化合物9的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.43(d,J＝7.24Hz,2H),7.34(t,J＝7.08Hz,2H),7.28(d,J＝7.16Hz,1H),6.94(d,J＝8.16Hz,2H),6.68(s,1H),6.52(d,J＝8.36Hz,2H),5.53(s,1H),2.22(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ145.0,142.3,135.1,129.6,128.7,127.4,127.2,126.9,113.8,56.9,20.4.ESI HRMS exact mass calcd.for(C17H17N3+H)+requires m/z 264.1495,found m/z 264.1492.
实施例10、4-(苯基(吡咯烷-1-基)甲基)-1H-咪唑
利用中间体化合物3c与原料四氢吡咯按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物10(白色固体，总收率25％)。
化合物10的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.75(s,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J＝7.24Hz,2H),7.32(t,J＝7.24Hz,2H),7.24(t,J＝7.24Hz,1H),6.99(s,1H),4.60(s,1H),2.52(m,4H),1.74(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ135.7,128.7,128.4,127.7,67.6,53.2,23.5.ESI HRMSexact mass calcd.for(C14H17N3-H)-requires m/z 226.1350,found m/z 226.1351.
实施例11、N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-4-硝基苯胺
利用中间体化合物3c与原料对硝基苯胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物11。
化合物11的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.05(s,1H),7.96(d,J＝9.24Hz,2H),7.89(d,J＝7.08Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(d,J＝7.40Hz,2H),7.34(t,J＝7.32Hz,2H),7.26(d,J＝7.40Hz,1H),6.79–6.75(m,3H),5.77(d,J＝6.96Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ154.0,142.3,136.5,136.0,128.8,127.7,127.6,126.4,55.3.ESI HRMS exact mass calcd.for(C16H14N4O2-H)-requires m/z 293.1044,found m/z 293.1041.
实施例12、N-((1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲基)-4-甲氧基苯胺
首先，利用中间体1b与原料对甲苯基溴化镁按照1c的合成方法合成12b,再利用12b与乙酰氯按照1d的合成方法合成12c,最后利用12c与原料对甲苯胺按照化合物1的合成方法合成目标化合物12(白色固体，总收率15％)。
化合物12的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.80(brs,1H),7.57(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.92Hz,2H),6.70(s,1H),6.64(d,J＝9.04Hz,2H),6.58(d,J＝9.08Hz,2H),5.72(brs,1H),5.42(brs,1H),3.60(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ151.3,142.6,141.0,136.0,135.4,129.1,127.6,114.8,114.7,55.7,21.1.ESI HRMS exact masscalcd.for(C18H19N3O+H)+requires m/z 294.1601,found m/z 294.1598.
实施例13、4-氟-3-(((3-氟苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)苯酚
首先，利用中间体1b与原料间氟苯基溴化镁按照1c的合成方法合成13b,再利用13b与乙酰氯按照1d的合成方法合成13c,最后利用13c与原料2-氟-4-羟基苯胺按照化合物1的合成方法合成目标化合物13。
化合物13的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),8.98(s,1H),7.63(s,1H),7.44-7.24(m,3H),7.06(dd,J＝12.0,4.7Hz,1H),6.82(m,2H),6.03(m,1H),5.97-5.88(m,1H),5.56(d,J＝12.0Hz,2H).
实施例14、4-((((3-氟苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)甲基)苯甲酸
利用中间体化合物13c与原料对羧基苄胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物14。
化合物14的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.33(m,2H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(td,J＝8.4Hz,J＝8.4Hz,1H),6.99(s,1H),4.98(s,1H),3.80(s,2H)ppm.13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.7,163.9,161.4,135.8,130.7,130.6,130.2,129.7,129.0,124.4,115.0,114.7,114.7,114.5,58.8,50.4ppm.
实施例15、(3-氟苯基)(1H-咪唑-4-基)甲胺
利用中间体化合物13c与原料氨水按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物15。化合物15的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝10.0Hz,1H),6.95(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.20(s,1H),4.30(s,2H)ppm.
实施例16、4-(((3-氟苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)苯酚
利用中间体化合物13c与原料对羟基苯胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物16。
化合物16的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.95(s,1H),8.45(s,1H),7.58(s,1H),7.35-7.25(m,3H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.50(t,J＝10.4Hz,4H),5.62(d,J＝6.4Hz,1H),5.47(d,J＝6.4Hz,1H)ppm.13C NMR(100MHz,DMSO):δ163.9,161.5,149.1,140.9,135.5,130.4,130.3,123.8,123.8,115.9,115.0,114.3,114.1,113.8,113.6,56.1ppm.
实施例17、3-(((3-氟苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)苯酚
利用中间体化合物13c与原料间羟基苯胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物17。
化合物17的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.95(s,1H),8.89(s,1H),7.58(s,1H),7.37-7.23(m,3H),7.02(t,J＝8.4Hz,1H),6.79(t,J＝8.0Hz,2H),6.17-6.01(m,3H),5.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.51(d,J＝6.4Hz,1H).
实施例18、3-((((3-氟苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)甲基)苯甲酸
利用中间体化合物13c与原料间羧基苄胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物18。
化合物18的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,2H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.39(m,4H),7.24-7.14(m,2H),5.35(s,1H),3.99(s,2H)ppm.13C NMR(100MHz,DMSO):δ167.6,163.8,161.3,136.4,134.5,131.5,131.0,129.5,129.1,124.9,116.8,115.7,115.5,115.3,58.4,49.9ppm.
实施例19、N-((4-氟苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)-4-甲氧基苯胺
首先，利用中间体1b与原料对氟苯基溴化镁按照1c的合成方法合成19b,再利用19b与乙酰氯按照1d的合成方法合成19c,最后利用19c与原料4-甲氧基苯胺按照化合物1的合成方法合成目标化合物19。
化合物19的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.22(d,J＝7.68Hz,1H),7.15(d,J＝9.76Hz,1H),6.95(td,J＝8.32,1.92Hz,1H),6.72(d,J＝8.88Hz,2H),6.64(s,1H),6.53(d,J＝8.88Hz,2H),5.46(s,1H),3.72(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.3,161.9,152.3,145.1,141.2,135.3,130.2,122.9,115.4,114.9,114.4,114.2,114.0,57.0,55.7.ESI HRMS exact mass calcd.for(C17H16FN3O+H)+requires m/z 298.1350,found m/z 298.1350.
实施例20、N-((4-氯苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)-4-甲氧基苯胺
首先，利用中间体1b与原料对氯苯基溴化镁按照1c的合成方法合成20b,再利用20b与乙酰氯按照1d的合成方法合成20c,最后利用20c与原料4-甲氧基苯胺按照化合物1的合成方法合成目标化合物20(白色固体，总收率10％)。
化合物20的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.92(s,1H),7.56(s,1H),7.32(d,J＝7.92Hz,2H),7.09(d,J＝7.84Hz,2H),6.70(s,1H),6.64(d,J＝8.96Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,2H),5.73(d,J＝5.92Hz,1H),5.40(d,J＝6.32Hz,1H),3.60(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ151.2,142.5,136.0,135.4,129.1,127.6,114.8,114.7,55.7,21.1.ESI HRMS exact masscalcd.for(C17H16ClN3O-H)-requires m/z 312.0909,found m/z 312.0907.
实施例21、N-((3-氟苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)-4-甲氧基苯胺
利用中间体化合物13c与原料对甲氧基苯胺按照化合物1最后两步的合成方法合成目标化合物21。
化合物21的1H NMR和13C NMR数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.22(d,J＝7.68Hz,1H),7.15(d,J＝9.76Hz,1H),6.95(td,J＝8.32,1.92Hz,1H),6.72(d,J＝8.88Hz,2H),6.64(s,1H),6.53(d,J＝8.88Hz,2H),5.46(s,1H),3.72(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.3,161.9,152.3,145.1,141.2,135.3,130.2,122.9,115.4,114.9,114.4,114.2,114.0,57.0,55.7.ESI HRMS exact mass calcd.for(C17H16FN3O+H)+requires m/z 298.1350,found m/z 298.1350.
以下用实验例来说明本发明化合物的有益效果。
实验例1本发明化合物对IDO蛋白的抑制活性
重组人IDO蛋白经大肠杆菌表达，镍亲合层析纯化而得。化合物对IDO抑制活性实验采用L-色氨酸作为底物。待测化合物溶解在10％DMSO溶液中配制成稀释液。取5uL稀释液加入到100μL反应体系中。100μL反应体系中含有0.5％DMSO，40nmol/L IDO，900μmol/L L-色氨酸，以及其他反应共存物(磷酸钾缓冲液、抗坏血酸、过氧化氢酶，亚甲基蓝)。反应混合物于37℃下培育180分钟，再加入三氯乙酸终止反应。使用Tecan Infinite M1000酶标仪在321nm处测定产生的N-甲酰基犬尿氨酸的浓度，从而评价化合物对IDO的抑制活性。阴性对照物是以5μL的缓冲液代替IDO。临床III期的IDO抑制剂INCB024360作为阳性对照，验证本实验建立的IDO活性检测体系是否有效。
每个浓度设置三个复孔。使用软件Graphpad Prism进行数据分析。在不含待测化合物的反应液中，吸光度(At)定义为100％活性。在不含IDO的反应液中，吸光度(Ab)定义为0％活性。对于待测化合物，活性的计算公式为：％activity＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中A为含待测化合物的反应液的吸光度。抑制率的计算公式为：％inhibition＝100-％activity.
通过以上实验方法，测试了本发明中的部分化合物针对IDO的抑制活性。具体部化合物在1μM、10μM、100μM浓度下的抑制活性见表1。
其中A表示抑制率大于75％；B表示抑制率为50-75％；C表示抑制率为30-49％；D表示抑制率小于30％；阳性对照物在浓度为0.05μM时的抑制率为46％。
表1本发明化合物的抑制活性
上述试验证明，本发明提供的咪唑甲胺类衍生物对IDO蛋白具有较好的抑制作用，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
综上，本发明公开的式I所示的化合物结构新颖，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择,为预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等疾病提供了一种潜在的药物。
Claims (10)
1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
式中，
R1选自n1个R20取代的C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基或苯基；
其中，n1为0～3的整数；R20选自氘、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、羧基；
X选自NR21、O、S；R21选自氢、氘、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；或者，R21与R2相连形成4～6元环。
n为0～3的整数；
R2选自氢、氘、C1～C4烷基、n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0～3的整数；R22各自独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
R1选自C1～C2烷基、C2～C3烯基、n1个R20取代的苯基；
其中，n1为0～2的整数；R20选自氘、卤素、C1～C2烷基；
X选自NR21、O；R21选自氢、氘、C1～C2烷基；或者，R21与R2相连形成4～6元环。
n为0～2的整数；
R2选自氢、氘、C1～C2烷基、n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0～2的整数；R22各自独立地选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、卤素、硝基、羟基、羧基。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
R1选自乙基、乙烯基、n1个R20取代的苯基；
其中，n1为0或1；R20选自氘、F、Cl、甲基；
X选自NR21；R21选自氢、氘；或者，R21与R2相连形成5元环。
n为0或1；
R2选自氢、氘、甲基、n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0～2的整数；R22各自独立地选自甲基、甲氧基、F、Cl、硝基、羟基、羧基。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物Ⅰ如式Ⅱ所示：
式中，
R1选自乙基、乙烯基；
R21选自氢、氘；
n为0；
R22选自甲氧基；
n2为1；
优选的，所述化合物Ⅱ为：
5.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物Ⅰ如式Ⅲ所示：
式中，
n为0；
n1为0或1；
R20选自氘、F；
R21选自氢、氘；
R2选自氢、氘、甲基；
或者，R21与R2相连形成5元环；
优选的，所述化合物Ⅲ为：
6.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物Ⅰ如式Ⅳ所示：
式中，
R20选自氘、F、Cl、甲基；
n1为0或1；
R21选自氢、氘；
n为0或1；
R22各自独立地选自甲基、甲氧基、F、Cl、硝基、羟基、羧基；
n2为0～2的整数；
优选的，所述化合物Ⅳ为：
7.权利要求1～6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备IDO抑制剂类药物中的用途；优选的，所述IDO抑制剂类药物为IDO-1和/或IDO-2抑制剂类药物。
8.权利要求1～6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗与IDO活性异常相关的疾病的药物中的用途。
9.权利要求1～6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物中的用途。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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| CN106905185A (zh) * | 2017-03-06 | 2017-06-30 | 中国药科大学 | 酰肼类ido1抑制剂及其医药用途 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113801075A (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-17 | 四川大学 | 1-(3,4-二取代苯基)哌嗪骨架衍生物及其在药物制备中的用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110294714B (zh) | 2022-08-26 |
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