CN113797250A

CN113797250A - 一种外用中药组合物及制备方法和应用

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Publication number: CN113797250A
Application number: CN202010531333.2A
Authority: CN
Inventors: 王玉英
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2020-06-11
Filing date: 2020-06-11
Publication date: 2021-12-17
Anticipated expiration: 2040-06-11
Also published as: CN113797250B

Abstract

本发明公开了一种外用中药组合物及制备方法和应用，所述一种中药组合物，其由以下成分制成：板蓝根2‑20份、地榆2‑20份、地肤子2‑20份、白鲜皮2‑20份、苦参2‑20份、蛇床子2‑20份、土荆皮2‑20份。进一步地，一种中药外用药物，其由上述的中药组合物、薄荷醇、冰片以及药学上可接受的辅料制成。还公开了所述的中药组合物在制备治疗湿疹、皮肤炎症、抗皮肤瘙痒的外用制剂中的用途。本中药膏安全性好，治愈率高，使用简单，可以达到止痒消疹，治疗湿疹的目的，且没有反跳反应。

Description

一种外用中药组合物及制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种治疗湿疹的中药软膏，属于中药复方制剂技术领域。

背景技术

湿疹，是常见的过敏性皮肤炎症，在皮肤科疾病中发病率占首位，几乎占皮肤科就诊率的50％，2011年《中国湿疹治疗指南》中指出湿疹占我国人群发病率的7.5％，美国为10.7％，而且有逐年增加之势。湿疹在任何年龄，任何部位，任何季节，任何地域都有发病，具有反复发作，易成慢性的特点，严重影响人们的健康、生活和工作。现代医学认为湿疹与遗传、日光、紫外线、寒冷、火热、干燥、多汗、搔抓、摩擦、皮毛、化妆品、蛋鱼虾牛奶、过敏、代谢障碍、内分泌紊乱、过劳、精神紧张、寄生虫等多种物理的、化学的、生物的、微生物的等内外因素有关，特别指出与皮肤的屏障的免疫功能障碍有密切关系。中医将湿疹称之为湿疮，“浸淫疮”，“血风疮”，“旋耳疮”(发于耳部)，“四弯风“(发于肘窝、腘窝)，乳头风”(发于乳头)，“脐疮”(发于脐部)，“肾囊风”(发于阴囊)等多个名称，认为本病多因素体禀赋不足，复因饮食不洁，或过食腥发动风食品，或因情志因素，伤及脾胃，致湿热内蕴，复感风、湿、热，内外之邪相搏，内蕴血分，导致血分热毒浸淫皮肤而成。

湿疹以皮肤病变为主，故外治法成为基本疗法。但如果外用药物不当，又往往成为本病加重的原因。目前，现代医学治疗此病，主要应用皮质类固醇类激素。激素疗法能短期迅速奏效，但长期使用，容易产生激素依赖性和副作用。有学者认为，湿疹的成年人和重症型增加倾向，可能与长期滥用激素有关。其他疗法，如非激素抗过敏ANDERM软膏、抗组胺类RESTAMIN KOWA软膏、维生素A制剂SAHNE软膏、伴发感染时用抗菌素软膏等等，可用于辅助治疗，单独应用，疗效不满意。中医治疗湿疹积累了丰富的经验。特别是中医外治法，针对湿疹有独特的疗效。而目前市场上治疗湿疹的中药外用软膏制剂不多，多以清热除湿祛风为主，疗效也有待进一步的提高，不能满足市场的需求。

发明内容

基于上述，提供治疗湿疹安全有效，易于患者方便应用的中药外用组合物十分必要。

以下对涉及的部分原料药进行介绍：

板蓝根(Isatis tinctoria)提取物，为十字花科植物菘蓝的干燥根的提取物。药理实验表明：板蓝根具有较强的抗菌、抗病毒、抗内毒素、提高免疫机能等作用。具有清热解毒，凉血(消癍)利咽的作用，临床用于呼吸系统、消化系统、骨骼、皮肤和眼科等疾病，应用广泛。

地榆(Sanguisorba officinalis L)提取物，为蔷薇科植物地榆的干燥根的提取物。药理实验表明：地榆有显著收敛,抗菌、抑制真菌，抗炎，止血作用，能使渗出减少、感染及死亡率降低。具有凉血止血，解毒敛疮的作用。古代文献记载：：“止脓血，诸恶疮热疮”(《别录》)；“小儿湿疮，地榆煮浓汁，日洗二次。”(《千金方》)；“小儿面疮，赤肿：地榆八两。水一斗，煎五升，温洗之。”(《卫生总微方》)。临床用于治疗烫伤，急性、亚急性、脂溢性湿疹，婴幼儿湿疹，及慢性湿疹，具有止痒、收敛、消炎等作用。

地肤子(Kochia scoparia(L.)Schrad)提取物，为藜科植物地肤子的的干燥成熟果实的提取物。药理实验表明：地肤子能够不同程度的抑制黄癣菌、小芽胞癣菌和星形奴卡菌等常见致病性皮肤真菌；抑制单核巨噬系统的吞噬能力及迟发型超敏反应的作用，具有清热利湿，祛风止痒的功效，临床用于治疗阴痒、风疹、湿疹、皮肤瘙痒有较好的疗效。

白鲜皮(CORTEX DICTAMNI)提取物为芸香科多年生草本植物白鲜和狭叶白鲜的根皮的提取物。药理实验表明：白鲜皮对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，有抗炎、抗真菌、抗过敏、抗瘙痒的作用。白鲜皮有清热燥湿，祛风解毒，除湿止痒的功效，古代文献有很多记载，《药性论》中“治一切热毒风、恶风、风疮、疥癣赤烂、眉发脱脆、皮肌急、壮热恶寒”。临床常用于治疗湿疹、荨麻疹、过敏性皮炎、药疹、接触性皮炎、过敏性紫癜、银屑病皮肤病,具有良好的抗过敏、止痒的作用。

苦参(Sophora flavescens)提取物，为豆科植物苦参的干燥根的提取物。药理实验表明：苦参碱对乙型溶血性链球菌及金黄色葡萄球菌等细菌有明显的抑制作用，能杀灭阴道滴虫，抑制多种皮肤真菌的生长；有显著的抗炎作用；免疫抑制作用。苦参有清热燥湿，杀虫的作用，古代文献有很多记载，《药性论》：“治热毒风，皮肌烦燥生疮，赤癞眉脱”。《滇南本草》：“凉血，解热毒，疥癞，脓窠疮毒。疗皮肤瘙痒，血风癣疮，顽皮白屑”。临床常用于治疗湿疹，湿疮，皮肤瘙痒，疥癣麻风，滴虫性阴道炎等，具有良好疗效。

蛇床子(Cnidium monnieri(L.)Cuss)提取物，为伞形科植物蛇床的干燥成熟果实的提取物。药理表明：蛇床子具有抗真菌作用，能较强地抑制小鼠被动皮肤过敏反应《中华本草》。具有燥湿祛风，杀虫止痒功效。临床用于治疗急性渗出性皮肤病、外阴湿疹、滴虫性阴道炎具有良好的疗效。

土荆皮(Pseudolarix kamepferi Gord.)提取物。为松科植物金钱松的干燥根皮或近根树皮的提取物。药理实验表明：土荆皮有很强的抗真菌作用。中医文献记载：“治癣疥”(《药材资料汇编》)。具有杀虫，止痒的功效。临床用于治疗湿疹、皮炎以及体癣，手足癣，头癣，皮肤瘙痒等，有良好的止痒退疹疗效。

冰片(Borneol)：药理实验表明：冰片具有抗细菌、真菌，抗炎镇痛等作用，可促进皮下吸收，具有清热解毒，防腐消肿，清凉止痒的功效。外用可作为渗透促进剂，提高其他药物的生物利用度，临床常外用于烧伤、湿疹、皮炎等多种皮肤病，以及止痛药的制剂中。

薄荷醇(menthol)：药理实验表明：有止痒、止痛、防腐、刺激、麻醉、清凉和抗炎作用,有良好的经皮吸收促透活性。外用剂可发挥局部止痒、止痛、清凉及轻微局麻等作用，用于瘙痒、疼痛、及呼吸道炎症、萎缩性鼻炎等。

本发明实施例所要解决的技术问题在于，提供了一种具有凉血解毒，清热除湿，祛风止痒，抗炎、抗过敏、抗菌、抗真菌，安全有效，方便应用，易于经皮吸收，具有治疗湿疹作用的中药外用组合物。

本发明一个方面提供了一种中药组合物，其包括以下成分：板蓝根2-20份、地榆2-20份、地肤子2-20份、白鲜皮2-20份、苦参2-20份、蛇床子2-20份、土荆皮2-20份。

本发明另一个方面提供了一种中药组合物，其由以下成分组成：板蓝根2-20份、地榆2-20份、地肤子2-20份、白鲜皮2-20份、苦参2-20份、蛇床子2-20份、土荆皮2-20份。

本发明另一个方面提供了一种中药组合物，其由以下成分制成：板蓝根2-20份、地榆2-20份、地肤子2-20份、白鲜皮2-20份、苦参2-20份、蛇床子2-20份、土荆皮2-20份。

在本发明的技术方案中，所述的板蓝根、地榆、地肤子、白鲜皮、苦参、蛇床子、土荆皮的配比为1:0.7-1:0.7-1:0.7-1:0.9-1.1:0.4-0.8:0.4-0.8，优选为9:7:7:7:9:5:5。

在本发明的技术方案中，中药组合物为醇溶液提取物。

在本发明的技术方案中，中药组合物通过以下方法制备获得：取板蓝根、地榆、地肤子、白鲜皮、苦参、蛇床子、土槿皮，加入各中药组分质量总和8-16倍的70％乙醇，浸泡0.5-1.5小时后，加热回流2次，每次0.8-1.2小时，合并药液，过滤浓缩。

本发明另一个方面提供了一种中药外用药物，其包括上述中药组合物以及具有清凉感的组分，所述具有清凉感的组分选自薄荷醇、冰片中的一种或两种的组合。

在本发明的技术方案中，中药外用药物由上述中药组合物、薄荷醇、冰片以及药学上可接受的辅料制成。

在本发明的技术方案中，中药外用药物中上述中药组合物、薄荷醇和冰片之间的质量比为20-90:0.01-3:0.01-3，优选为30-70:0.1-0.5:0.1-0.5；更优选为50-66:0.4-0.6:0.4-0.6。

在本发明的技术方案中，中药外用药物为软膏剂、油膏、乳液或酊剂。

在本发明的技术方案中，中药外用药物为软膏剂，所述软膏剂包含水包油乳剂基质；药学上可接受的辅料包括水相基质、油相基质、表面活性剂。

在本发明的技术方案中，药学上可接受的辅料还包括附加剂，所述附加剂选自保湿剂、防腐剂和抗氧剂中的一种或多种的组合。

在本发明的技术方案中，水相基质为水或水溶液或聚乙二醇(PEG)或甘油。

在本发明的技术方案中，油相基质为凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、蜂蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、二甲硅油、硬脂醇、硬脂酸乙二醇酯、十六醇、十八醇、鲸蜡硬脂醇、植物油、矿物油中的一种或多种。优选地，为凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯的组合。

在本发明的技术方案中，所述表面活性剂为水包油表面活性剂，所述表面活性剂的HLB值为8-18。优选地，所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、硬脂酸钾、三乙醇胺硬脂酸、聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、肉豆蔻酸异丙酯、平平加O。优选地，为十二烷基硫酸钠。

在本发明的技术方案中，保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中一种或多种；优选地为甘油。

在本发明的技术方案中，防腐剂为尼泊尔甲酯、尼泊尔乙酯、尼泊尔丙酯、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、苯扎氯胺中的一种或多种；优选为尼泊尔乙酯

在本发明的技术方案中，抗氧剂为丁羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯及生育酚中的一种或多种。

在本发明一个具体方案中，中药外用药物包括如下质量百分比的组分：

本发明另一个方面提供了一种中药外用药物的制备方法，其包括以下步骤：

1)将油相基质和油溶性附加剂加热至熔融制成均一的油相；

2)将水相基质、表面活性剂和水溶性附加剂制备成均一的水相；

3)将水相加热至70-85℃加入到油相中，制成水包油乳膏基质；

4)将上述中药组合物加入到水包油乳膏基质中，混合均匀后加入具有清凉感的组分，混合均匀后得到中药外用药物。

本发明再一个方面提供了本发明中药外用药物或中药组合物在制备治疗湿疹的药品中的用途。

本发明再一个方面提供了本发明中药外用药物或中药组合物在制备治疗皮肤炎症的药品中的用途。

本发明再一个方面提供了本发明中药外用药物或中药组合物在制备抗皮肤瘙痒的药品中的用途。

本发明用于治疗湿疹的中药软膏的创造性点主要在于以下两点：

1、本处方的发明人认为，湿疹的主要病因病机为：因素体禀赋不足，复因饮食不洁，或过食腥发动风食品，或因情志因素，伤及脾胃，致湿热内蕴，复感风、湿、热，内外之邪相搏，内蕴血分，导致血分热毒浸淫皮肤而成。

药物组方来源于发明人多年的临床实践总结并经动物药效学实验及临床试验验证，组方的思路及特点在于以板蓝根为君药，直入血分，凉血解毒，清热消疹。而《中国药典(2015版)》，在“板蓝根”和“南板蓝根”的功能与主治解释上，其主要功能为“清热解毒、凉血利咽(消斑)，用于温疫时毒、发热咽痛”等，历代医家及现代临床很少应用板蓝根用于治疗湿疹。本处方加用板蓝根后，疗效显著提高，故本发明组方以板兰根作为君药。

地榆凉血止血，解毒敛疮退疹；地肤子清热利湿，祛风止痒；白鲜皮清热燥湿，祛风解毒，除湿止痒；苦参清热燥湿，杀虫，凉血，解毒；四药相辅相成，辅佐板蓝根，清内蕴血份之风、湿、热、毒以为臣；蛇床子、土荆皮二药性质辛温，燥湿祛风，杀虫止痒，防止以上药物过于苦寒，妨碍风邪的透发，湿邪的运化以为佐；冰片、薄荷脑，辛凉开窍，祛风清热，止痒消疹，透达皮肤以为使。七药共凑凉血解毒，清热除湿，祛风杀虫，消疹止痒的功效。药效研究和临床使用显示其疗效显著。

2、制备成型工艺进行过成药性工艺探索与筛选，对制备过程中的多项制备参数及辅料优选进行过正交实验考察，从而得出最终优选工艺。最终工艺最大程度的保证了制剂的载药量，配以水包油乳剂基质软膏，清洁细腻，色泽好，无异味，无刺激性，易于吸收，方便使用携带，消疹止痒疗效好，深受患者欢迎。

具体技术方案如下：

第一方面，本发明实施例提供了一种治疗湿疹的药物组合，适合制成软膏等外用制剂，药物组合由以下质量份的药物组分构成：

板蓝根2-20份、地榆2-20份、地肤子2-20份、白鲜皮2-20份、苦参2-20份、蛇床子2-20份、土荆皮2-20份七味中药材经提取获得的提取物，冰片0.1-5份，薄荷醇0.1-5份。

进一步作为优选，所述的去湿疹组合物，药物组合由以下质量份的药物组分构成：

板蓝根3-12份、地榆3-12、地肤子3-12份、白鲜皮3-12份、苦参3-12份、蛇床子3-12份、土荆皮3-12份七味中药材经提取获得的提取物，冰片0.2-3份、薄荷醇0.2-3份。

更一步作为优选，所述的去湿疹组合物，药物组合由以下质量份的药物组分构成：

板蓝根9份、地榆7份、地肤子7份、白鲜皮7份、苦参9份、蛇床子5份、土荆皮5份七味中药材经提取获得的提取物，冰片0.5份、薄荷醇0.5份。

第二方面，本发明实施例提供了一种去湿疹的软膏，包括上述的去湿疹组合物。

具体的所述去湿疹软膏包括以下重量份的组分：

第三方面，本发明提供了一种治疗湿疹的中药软膏的制备方法，其特征在于制备过程包括以下步骤：

A、取板蓝根9份、地榆7份、地肤子7份、白鲜皮7份、苦参9份、蛇床子5份、土槿皮5份，加70％乙醇12倍，浸泡一小时，提取2次，每次一小时，合并药液，过滤。滤过后的药液浓缩后，得到7味中药材的提取物；

B、将凡士林8.5％、硬脂酸12％，单硬脂酸甘油酯7％，尼泊金乙酯0.1％，加热至熔融制成均一的油相；十二烷基硫酸钠1％，甘油10％，适量蒸馏水，制成水相，加热至80度后，将其加入到油相中，制成乳膏基质；

C、按照上述A步获取的7味中药材提取物与B步获取的乳膏基质按约2:1比例，将提取物加入到乳膏基质中，搅拌10-20分，制得乳膏；

D、待乳膏40度以下温度，加入冰片0.5份(95％乙醇溶化)，薄荷醇0.5份(95％乙醇溶化)，制成该中药软膏。

有益效果

本发明中药组合物构成来源于发明人多年的临床经验总结并经动物药效实验进一步优化筛选而定，成药性良好。特别选择板蓝根作为君药，与其他几位中药协同作用，其可以增加采用常规中药组合物无效的湿疹病例的治疗效果。

本发明中外用制剂的制备工艺也是经正交实验优选得出，高效的发挥了药物组分的有效成分，软膏具有凉血解毒，清热除湿，祛风止痒，抗炎、抗过敏、抗细菌、抗真菌作用，经皮吸收促透性好，无依赖性，无毒、副作用，安全有效。

本发明应用现代制药工艺，制成水包油乳剂基质软膏，对皮肤、粘膜无刺激性，无过敏反应，色感好，无异味，容易吸收，润肤清洁，易被患者接受。

将本药软膏涂于湿疹患者的病变部位，每日3-4次，连用1-4周，具有确切的止痒，消退皮疹的效果。

本中药软膏安全性好，治愈率高，使用方便，患者依从性高，可以达到止痒消疹，治疗湿疹的目的。

附图说明

图1为本发明实施例2的软膏对二甲苯致耳肿胀抑制率。

图2为各组间预防给药和治疗给药对迟发型超敏反应(DTH)小鼠耳肿胀的影响。

图3为本发明实施例2的软膏止痒作用。

具体实施方式：

下面结合具体实施方式对本发明做更详细的描述，这些实施例只能说明本发明，但不用于限制本发明的范围。

实施例中所述的份为质量份。

实施例1制备中药的提取物

以表1中的7味中药材作为原料，各组分配比见表1.

表1提取物的中药材配比(单位：重量份)

项目	组合物1	组合物2	组合物3	组合物4	组合物5	组合物6
							板蓝根	9	2	20	3	12	10
地榆	7	20	2	12	3	9
							地肤子	7	2	20	6	9	5
白鲜皮	7	20	2	9	6	12
							苦参	9	2	20	5	10	6
蛇床子	5	20	2	10	6	12
							土槿皮	5	2	20	8	5	9

具体制备方法：

取表1中各实施例中的7味中药材按重量配比，加12倍质量的70％乙醇，提取2次，每次一小时，合并药液，过滤。滤过后的药液浓缩后，得7味中药的提取物。

实施例2中药软膏的制备

将凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和尼泊金乙酯加热至熔融制成均一的油相；十二烷基硫酸钠，甘油，适量蒸馏水，制成水相，加热至80度后，将其加入到油相中，制成乳膏基质；

将实施例1中组合物1所获取的中药材提取物加入到乳膏基质中，搅拌10-20分钟，制得乳膏；

待乳膏40度以下温度，加入冰片(95％乙醇溶化)，薄荷醇(95％乙醇溶化)，制成中药软膏。

各组分配比如下所述：

实施例3中药软膏的制备

制备方法与实施例2相同，区别仅在于各组分配比如下

实施例4中药软膏的制备

制备方法与实施例2相同，区别仅在于各组分配比如下

实施例5外用酊剂的制备

取实施例1中组合物1所获取的中药材提取物1份、冰片0.2份(95％乙醇溶化)、薄荷醇1份(95％乙醇溶化)及纯化水或一定浓度的酒精配比制成一种用于治疗湿疹的外用酊剂。

实施例6药效学试验-去湿疹软膏抗二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

注：以下药效学试验中采用的去湿疹软膏为采用实施例1中组合物1配比的中药提取物实施例2的软膏方法制成。本发明软膏申报国家新药的所有临床前动物药效学实验均由北京中医药大学基础医学院临床中药教研室完成。

实验材料

药物：取实施例1中组合物1配比的中药提取物，按所需剂量加入实施例2的乳膏基质中制成高、中、低三个不同剂量规格乳膏，其中大剂量含施例1中组合物1配比的中药提取物折合成生药材含量为2g/ml，中剂量折合成生药材含量为1g/ml，低剂量折合成生药材含量为0.5g/ml；灌胃用提取液中含有实施例1中组合物1配比的中药提取物折合成生药材含量为(1g/ml)，溶液用生理盐水自配；阳性药：新霉素氟轻松软膏，广州何济公制药有限公司，批号：05F002。

动物：ICR小鼠，

仪器与试剂：二甲苯(AR)，精密天平；100ul微量进样器。

方法

分组：取小鼠60只，随机分为6组，每组10只。设为自然组、阳性药(新霉素氟轻松软膏)对照组、中药软膏高、中、低三个剂量组和灌胃对照组。

造模与给药：分组后各组除灌胃组每只小鼠灌胃0.15ml提取液外，其余各组每天右耳给药一次，连续5天。第五次给药后2h后各组以蒸馏水棉球擦洗去药液，用干棉球擦净，给小鼠右耳涂二甲苯0.05m1/只，左耳作对照。30min后断颈处死动物，用直径8mm的打孔器在每只动物双耳相同部位打下等面积耳片，电子分析天平上称重。以左右耳片重t差值为肿胀度，以重量差/左耳重(％)为肿胀率，并求出肿胀抑制率。

数据统计与检验处理

数据以

表示，用SPSS11.5进行统计处理，采用LSD-t检验统计方法，比较各组间差异性，检验水准为α＝0.05。

结果中药软膏高、中、低剂量组与自然组比较，耳厚度均值差异有显著性差异(P<0.05)。其他组间关系具体见结果及LSD-t检验见表2、表3、图1。说明本发明的软膏具有明显的抗炎作用。

表2：对二甲苯致小鼠耳肿胀抑制率的影响

表3：对二甲苯致小鼠耳肿胀抑制率的LST-T检验

实施例7去湿疹软膏对二硝基氯苯(DNCB)所致小鼠耳廓皮肤迟发性超敏反应的影响

实验材料

药物：本发明实施例2软膏按剂量制成高、中、低三个不同剂量规格，其中大剂量含生药2g/ml，中剂量含生药1g/ml，低剂量含生药0.5g/ml，基质自制；灌胃用提取液(1g/ml)，自制；新霉素氟轻松软膏。

动物：ICR小鼠，购于北京维通利华公司，许可证号SCXK(京)2005-2006。

试剂与仪器：DNCB(化学纯)。

方法

正常组涂以丙酮溶液。后各组除灌胃组每只小鼠灌胃0.15ml外，其余各组每天右耳给药一次。5天后各组小鼠左耳涂以丙酮溶液，背部剃毛区用5％DNCB丙酮溶液20ul再致敏，右耳廓涂以1％DNCB丙酮溶液10ul激发。激发后各组除灌胃组每只小鼠灌胃0.15ml外，其余各组每天右耳给药一次，连续给药两天。

数据统计与检验处理

数据以

结果

给药后24h，本发明软膏高、中、低剂量组、灌胃组和模型组比较，耳厚度均值差异有显著性差异(P<0.05)；其他各组间的关系具体见结果及LSD-t检验见表4、表5。

表4：治疗给药24h后对DTH性耳肿胀度的均值

表5：治疗给药24h后对DTH性耳肿胀度的LST-T检验

给药后48h和5天，高、中、低剂量组、灌胃组和模型组比较，耳厚度均值有显著性差异(P<0.05)；其他各组间的关系具体见结果及LSD-t检验见表6、表7、表8、表9，图2。

表6：治疗给药48h后DTH性耳肿胀度均值

表7：治疗给药48h后DTH性耳肿胀度的LST-T检验

表8：治疗给药5天后DTH性耳肿胀度均值

表9：治疗给药5天后DTH性耳肿胀度的LST-T检验

在DTH试验中，本试验在给药两天后停止治疗给药。在停止给药后第三天发现阳性对照组的动物耳朵从原来大部分是浅白色，又变为红色，而且耳朵厚度也有增加趋势(见图2)。验证了激素类药物治疗湿疹时停药后的反跳现象。而中药软膏的高中低剂量组和灌胃组均无反跳现象。这也说明中药软膏的作用机制同激素不同，显示中药软膏治疗湿疹无依赖、无反跳现象。

激发后5天后，模型组小鼠血清中IL-2、IL-4浓度都较正常小鼠显著性升高(P<0.05)，本发明实施例2的软膏的高、中、低剂量组、灌胃组的IL-2、IL-4浓度较模型组低，有显著性差异(P<0.05)；其他各组间的关系具体见结果及LSD-t检验见表10、表11、表12、表13。说明本发明的软膏能明显的抑制皮肤迟发性超敏反应，具有免疫抑制作用。

表10：治疗给药5天后DTH小鼠IL-2浓度

表11：治疗给药5天后DTH小鼠IL-2浓度的LST-T检验

表12：治疗给药5天后DTH小鼠IL-4浓度

表13：治疗给药5天后DTH小鼠IL-4的LST-T检验

实施例8对组胺致豚鼠局部瘙痒的影响

实验材料

药物：本发明软膏按剂量制成高、中、低三个不同剂量规格，其中大剂量含生药2g/ml，中剂量含生药1g/ml，中剂量含生药0.5g/ml，基质自制；灌胃用提取液(1g/ml)，自制；新霉素氟轻松软膏，广州何济公制药有限公司，批号：05F002。

动物：豚鼠，购于北京维通利华公司，许可证号SCXK(京)2005-2006。

仪器与试剂：二甲苯(AR)，北京化工厂，批号20040516；精密天平；磷酸组织胺，海丽珠东风生物技术有限公司出品，批号0205011；100ul微量进样器。

方法

取豚鼠60只，随机分为6组，每组10只。设正常组、阳性对照组(新霉素氟轻松软膏对照组)、本发明实施例2的软膏的高、中、低剂量组。实验前24h，给各组豚鼠右后足背剃毛，于剃毛处涂相应药物一次。实验当日，用粗砂纸擦伤各组右后足剃毛处，面积1cm²，局部再涂相应药物一次。10min后开始在创面处滴0.01％磷酸组织胺0.05m1/只，此后每隔3min依0.02％,0.03％……0.1％，0.2％,0.3％……递增浓度，每次均为0.05m1/只。直至豚鼠回头舔右后足时所给予的磷酸组织胺总量为致痒阈。记录并比较各组的致痒阈。

数据的统计学处理

数据以

表示，用SPSS11.5进行统计处理，采用Dunnett-t检验，与对照组比较各组间差异性，检验水准为α＝0.05。

结果中药软膏高、中剂量对磷酸组胺的致痒有抑制作用，P<0.01。结果见表14，图3。

表14：对磷酸组胺致痒的影响

注：用Dunnett-t检验，与对照组比较，**表示P<0.01,*表示P<0.05.

实施例9抑菌试验

实验材料

本发明软膏、新霉素氟轻松乳膏(每克含硫酸新霉素3500单位，醋酸氟轻松0.25mg、冰片5mg)，广州何济公制药有限公司，批号05F002。乳膏自制。金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、致病性大肠杆菌、白色念珠菌(试验用第二代新鲜培养物有)、培养基(肉汤琼脂培养基、沙雷氏培养基)。

方法

药物琼脂平板稀释法测定最小抑菌浓度(WC)

给自制营养琼脂培养基分别加入实施例1组合物1的提取液，其最终浓度分别为0.5g/ml,0.25g/ml、0.125g/ml、0.0625g/ml、0.0312g/ml每平皿加入2ml。冷凝后，分别接种金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、致病性大肠杆菌的新鲜菌液0.1ml(9亿个/ml),置于37℃恒温箱内培养20h，观察培养基表面细菌生长情况，以庆大霉素和不加药液的平板做对照。不长菌的最高药物浓度为最小抑菌浓度(MIC)。如果药物颜色深，和不透明，无法判定有无细菌生长，可把可疑平皿中培养基再移种到平皿培养基上，培养20h后观察有无细菌生长。

平板打孔法观察对白色念珠菌的作用强度

取灭菌平皿10只，将沙雷氏真菌琼脂培养基趁热倾入平皿内，冷凝。用灭菌棉签将含菌6亿个/ml的白色念珠菌菌液均匀涂布于培养基上。取直径3mm灭菌玻管在每皿培养基上打4个小孔，用加样器分别在各孔内加入50ul斯皮仁诺溶液、提取物、基质。置于36.5℃恒温箱内培养20h，记录培养基表面抑菌环的直径。

结果分别见表15和表16。可见去湿疹软膏对细菌和真菌有一定的抑制作用。

表15：抑菌试验结果

表16：抑制真菌试验结果

药理实验表明，去湿疹软膏对湿疹有抗炎、过敏、抗菌、抗真菌、止痒作用，与对照药新霉素氟轻松乳膏比较，作用无明显差异，但无依赖、无反跳现象。

实施例10临床试验研究

临床研究中采用的去湿疹软膏为采用实施例1组合物1配方所述方法制成。

去湿软膏作用：凉血解毒，清热除湿，祛风止痒。

适应症：用于亚急性湿疹(湿疹、特异性皮炎等)证属湿热内蕴、血热兼风型。

西医诊断标准：根据《常见疾病的诊断与疗效判断标准》中国中医药出版社，1999年10月版；《常见疾病诊断以及治愈好转标准》，人民军医出版社，1998年6月版；《中药新药临床研究指导原则·中药新药湿疮临床研究指导原则》2005年5月)；中华医学会皮肤性病学分会免疫学组湿疹诊疗指南(2011年)。

急性期：表现为红斑、水肿基础上粟粒大丘疹、丘疤疹、丘疤疹、水疤、糜烂及渗出，病变中心往往较重，而逐渐向周围蔓延，外围又有散在丘疹、丘疤疹，故境界不清。

亚急性期：红肿和渗出减轻，糜烂面结痴、脱屑。

慢性湿疹：主要表现为粗糙肥厚、苔鲜样变，可伴有色素改变，手足部湿疹可伴发甲改变。皮疹一般对称分布、常反复发作，自觉症状为疹痒，甚至剧痒。

中医辨证分型标准

照中华人民共和国卫生部制定颁布的《中药新药临床研究指导原则·中药新药疗湿疮临床研究指导原则》，结合中医临床实践制定。

湿热浸淫证：发病急，皮损欣红灼热，搔痒无休，破津溢水，顷刻烟开，心烦口渴，3便干，尿黄，舌质红，苔黄或黄腻，脉滑数。

脾虚湿蕴证：发病较缓，病程较长，皮疹以丘疹及丘疱疹为主，色较淡暗，或有鳞屑，搔痒抓破后，少许津水外溢，食少便溏，小便清长，或微黄，舌质淡，苔薄白或腻，脉濡滑。

血虚风燥证：病程日久，反复不愈，皮损粗糙肥厚，巨痒，搔痕脱屑，偶起红粟，舌质淡，苔薄，脉细弦。

血热风盛，湿热内蕴证：病程较长，反复发作，皮疹周身泛发，见散在或密集红色丘疹、丘疱疹，或皮肤干燥脱屑，以颈部、四肢曲侧为多见，重则头面部红赤发疹，瘙痒，大便干燥或正常，舌质红，苔或薄或厚，脉弦滑数或正常。

1研究对象

1.1病例来源

全部病例来自北京京师中医院、丰台医星中西医结合医院，北京博爱堂中医院、北京中仁中医院，北京朝阳区妇幼保健院，2019年1月1日-2020年1月1日之间的临床患者，共30例。

1.2入选标准：

(1)符合湿疹的西医诊断，亚急性湿疹患者通常由急性湿疹治疗不当发展而成，或者部分病人病情初发即为亚急性湿疹。亚急性湿疹通常表现为丘疹、鳞屑、结痂和皮肤瘙痒。偶尔有病人出现丘疱疹、小水疱和糜烂。本研究中要求患者同时满足以下所有标准：

a.皮损面积约为体表面积(BSA)的3-10％(含3％和10％，手掌测量法)

b.IGA评分为2或3分；

c.皮损主要位于躯干和/或四肢；d.掌心/脚底、面部/头皮、外阴区域不计入内；

(2)符合中医湿热内蕴、血热兼风证的中医证候标准；

(3)患者健康状况良好；除了湿疹以外，无其他可能影响试验结果的健康问题；

(4)年龄6-75岁，性别不限；

(5)知情同意过程符合规定，签署知情同意书。未成年人，6周岁≤年龄<8周岁，由监护人代签知情同意书；8周岁≤年龄<18周岁，由家长(监护人)及未成年人本人共同签署知情同意书。

1.3排除标准

(1)既往或当前患有任何可能影响研究结果的系统性疾病或其他活动性的皮肤病(例如：牛皮癣)；

(2)当前合并明显的细菌、真菌或病毒感染并且需要抗感染治疗的；

(3)既往有肝肾功能不全、肝损ALT或AST>1.5倍正常值上限，肾功能BUN>1.5倍正常值上限或肌酐>1.5倍正常值上限；

(4)QTcB或QTcF≥450毫秒；对于束支传导阻滞的患者QTc≥480毫秒；

(5)既往或当前患有具有临床意义的心血管、肺部、消化道、肝脏、肾脏、血液、神经异常或心理疾病，且研究者认为将会影响患者疗效和/或安全的；

(6)对本研究中使用的任一药物成分有过敏史；

(7)患者在对应时间窗内接受过下列治疗：抗组胺剂系统用药1周；激素系统用药4周；局部激素用药1周；免疫抑制剂系统用药4周；局部免疫抑制剂用药1周；任何中药的系统用药2周；任何中药的局部用药1周；紫外线治疗4周；

(8)患者有酒精或药物滥用史；

(9)孕妇(经尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)测试证实)、正在母乳喂养的妇女，有生育可能且性活跃的女性没有采取有效的避孕措施(例如避孕药，避孕贴，避孕套，宫内节育器等；具体判定由研究者决定)。

(10)在前30天内使用了一种研究性药物或参加过任何研究项目；

(11)研究者认为患者不适合参加本研究的；

(12)对苔藓化和/或水肿的EASI评分达到2分及以上。

2治疗方法

本发明重要软膏20克/支，轻柔涂擦于治疗皮肤表面，一日3～4次。

3评价指标

3.1主要评价指标以靶皮损形态计分(EASI)和靶皮损面积。

3.2次要指标包括全身瘙痒单项疗效；全身皮损面积(采用手掌测量面积法，每个自身手掌面积为1％，计1分，不足1个为0.5％，不计分)；中医证候疗效；单项中医症状疗效；随访4周内的靶皮损复发率。

于入组基线点、用药满1周(±1d)、2周(±2d)、4周(±4d)时点各观察记录以下项目；单项中医证候的分级量化标准。见表17。

表17

4安全性指标：

4.1可能出现的不良反应症状，尤其是用药局部皮肤刺激症状，用药后随时观察。

4.2一般体检项目：体温、静息心率、呼吸、血压等。用药前及用药后第1、2、4周及随访4周各诊察1次。

血常规，尿常规、大便常规、肝肾功能、总胆固醇、心电图。治疗前后分别检测1次，治疗前正常而治疗后异常者，应定期复查至正常或治疗前水平。以不良反应发生率为主要安全性评价指标。

5疗效评定标准：

5.1以上主要评价指标、次要评价指标综合积分为疗效判断标准：

(1)痊愈：积分减少率≥90％(≥4/5)；

(2)显效：积分减少率＞70％～90％(较疗前减小≥2/3)，但未消失；

(3)有效：积分减少率≥50％～70％(较疗前减小≥1/3～2/3)；

(4)无效：积和减少率＜50％(疗后无效或加重)。

5.2评价方法

治疗前后，根据靶皮损形态、靶皮损面积、全身皮损面积、瘙痒程度，中医证候等进行综合疗效评价。应用尼莫地平法计算，计算公式：[(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分]×100％。

6治疗结果

6.1一般资料

30人中，男14人,46.67％，女16人,53.33％，男女比例为1：1.14。患者的平均年龄(X±SD)为25.67岁±8.20岁。11岁至40岁者共22人，73.33％，较其他年龄段明显为高(见表18)。

表18一般资料

表19病程表

表20病情轻重表

6.2治疗结果

6.2.1治疗4周(±4d)结果(见表21)

表21治疗4周(±4d)结果

6.2.2随访4周结果(±8d)(见表22)

表22随访4周(±8d)结果

随访4周(±8d)，发现有两例患者轻度反复，靶皮损部位出现轻度红疹，瘙痒，从痊愈状态退步到显效状态。

6.2.3治疗时间和疗效关系(见表23)

表23治疗时间和疗效关系

表23显示，治疗时间长短，与疗效有密切的关系，随着疗程的增加，显效率和痊愈率明显增加，治疗疗程与疗效成正比。

6.3安全性考察：

6.3.1不良反应：用药后无不良反应，用药局部皮肤无明显刺激症状，患者反映用药后有凉爽感，部分患者感觉有中药味道，但均在可接受范围内。患者依从性好，共试验用药33例患者，其中3例因出差中断治疗1-3周，此后又继续用药，但因未能连续治疗，未收集在本试验病例中。其余30例患者均能试验用药到结束。

6.3.2一般体检：用药前及用药后第1、2、4周及随访4周各诊察体温、静息心率、呼吸、血压各1次。治疗后未发现有异常出现。

治疗前后分别检测1次血常规，尿常规、大便常规、肝肾功能、总胆固醇、心电图，治疗后未发现异常者。

6.4治疗结果分析：

试验结果显示，去湿软膏针对亚急性湿疹，湿热内蕴，血热兼风型有良好的治疗效果。治疗4周结果显示，有效率100％。其中痊愈者13例，占总数的43.33％，显效者15例，占总数的50.00％，有效者2例，占总数的6.67％。

去湿软膏对轻、中度患者疗效明显，6例轻度患者均于治疗2周以内痊愈。重度患者疗效较差，其中有效者2例，均属于重度患者，其治疗前湿疹皮损面积大，靶皮损形态、瘙痒严重，治疗前积分分别达到27分和26分。

随访四周后，有两例患者病情由痊愈返回到显效，其中一人因期间多次喝酒，一人因加班熬夜，导致湿疹又有复发现象，说明湿疹与饮食、睡眠等多种因素有关，治疗期间，还应医嘱患者注意饮食，睡眠、精神情绪等。

另外疗程与疗效成正比，本试验显示随着用药时间的增加，疗效提高，本试验结果显示治疗4周显效、痊愈的患者明显较治疗1周、2周者增加。

肤鲜药膏外涂后，有清凉止痒效果，对皮肤无刺激性，无过敏等不良反应，试验中2例小儿股内侧皮肤柔嫩处涂抹，未出现皮肤刺激反应。

肤鲜软膏无明显异味，有少许中药味道，患者能够接受；不污染衣物，无依赖性，患者依从性好，安全无毒。

综合上述，通过以上临床试验表明，去湿疹软膏对湿疹的亚急性期、中医辨证血热风盛、湿热内蕴型均具有良好的疗效，针对亚急性湿疹，湿热内蕴，血热兼风型有良好的治疗效果。总有效率为100％。并且无任何不良反应，未见过敏者，无刺激，无异味，无异色，无依赖性，患者依从性好，安全无毒，值得研发推广应用。

实施例11君药选择病例结果

在本发明软膏使用过程中，由于板蓝根外用较少，发明人发现仅采用其他常见外用中药组合存在一定比例的无效情况。而针对这种无效的湿疹病例，采用本发明的以板蓝根作为君药的组合物可以明显获得改善。典型案例如下。

病例一

韩某某，男，37岁，空警，初诊：1995年12月15日。

3年来全身皮肤散在红色皮疹，背部、下肢、龟头严重，夏季龟头有轻微渗出，阴囊潮湿，冬季下肢皮肤呈干性湿疹状，经皮肤科确诊为湿疹，多处求医效果不显，痛苦不堪。近来因连续出国飞行，经常熬夜，倒时差，饮食不规律，病情加重，经朋友介绍，前来我处就医，开始我的处方中没用板蓝根，只用以上处方中的其他清热除湿药物(地肤子、白鲜皮、苦参、蛇床子等)治疗，经治疗2周，效果亦不明显，考虑其湿疹的特点大多有红痒，内经病机十九条曰：“诸痛痒疮皆属于心”，心主血，乃风湿热等毒邪内蕴血分，导致血分热毒浸淫皮肤而成，非凉血解毒不足以治。遂根据长期的治疗经验加入板蓝根凉血清热解毒，制成洗剂，经治疗一周，身痒皮疹明显减轻，仅龟头处痒疹未愈，继续应用一周，皮疹几乎全部缓解，嘱咐不要饮酒，少吃辛辣海鲜油炸等食物，多吃蔬菜，尽量保证睡眠。1997年7月因湿疹复发，前来复诊，告知用药后近一年半湿疹未发，仍用前药2周获愈。

病例二

刘某某，女，23岁，初诊1996年10月。

自幼患湿疹，经常反复发作，颈部、面部、腹部严重，严重影响学习、生活。近来因大学毕业，新入职场，精神压力大，导致湿疹发作。给予地肤子、白鲜皮、苦参、蛇床子等清热除湿药物制成洗剂治疗，经治疗2周，效果不明显，遂根据以往经验，在上方的基础上加入板蓝根，治疗一周后，身痒皮疹明显减轻，效果明显提高，用药2周后，颈部、面部皮疹全消，仅有腹部尚有皮疹少许，又用药2周痊愈。

实施例12不同提取工艺的药理学考察

将全方水提工艺与醇提工艺所得浸膏粉进行初步药理学考察。实验采用，前述醇提实施例的方法制备得到的软膏抗二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响中的实验设计方法，通过不同工艺提取物制成软膏对二甲苯致小鼠耳肿胀抑制率的影响的数据情况，来判定选择何种提取工艺更适合本品的开发。结果见表24，可见醇提工艺药效要优于水提工艺，故开发时应选用醇提工艺。

表24：不同工艺提取物对二甲苯致小鼠耳肿胀抑制率的影响

实施例13工艺参数优选实验

因君药板兰根中的有效成分难以定量检测，测定结果不能作为工艺筛选依据。故选择易于检测的有效成分苦参碱为指标，采用正交试验优选提取工艺参数。

选择醇浓度，加醇量、提取次数、提取时间、浸泡时间为因素，采用苦参碱含量为指标进行提取工艺参数的筛选。

按处方苦参碱含量测定方法采用2010版《中国药典》一部苦参药材项下的测定方法进行测定。最终实验结果：以苦参碱(含氧化苦参碱)含量为考察指标,方差分析结果表明最佳提取工艺为：A₆B₆C_6D6E5即70％乙醇，提取2次，容剂量12倍，提取1小时，浸泡1小时。后经多次验证该工艺稳定可行。

表25正交表

Claims

1.一种中药组合物，其包括以下成分：板蓝根2-20份、地榆2-20份、地肤子2-20份、白鲜皮2-20份、苦参2-20份、蛇床子2-20份、土荆皮2-20份。

2.一种中药组合物，其由以下成分组成：板蓝根2-20份、地榆2-20份、地肤子2-20份、白鲜皮2-20份、苦参2-20份、蛇床子2-20份、土荆皮2-20份。

3.一种中药组合物，其由以下成分制成：板蓝根2-20份、地榆2-20份、地肤子2-20份、白鲜皮2-20份、苦参2-20份、蛇床子2-20份、土荆皮2-20份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的中药组合物，所述的板蓝根、地榆、地肤子、白鲜皮、苦参、蛇床子、土荆皮的配比为1:0.7-1:0.7-1:0.7-1:0.9-1.1:0.4-0.8:0.4-0.8，优选为9:7:7:7:9:5:5。

5.根据权利要求3或4所述的中药组合物，中药组合物为醇溶液提取物；

优选地，中药组合物通过以下方法制备获得：取板蓝根、地榆、地肤子、白鲜皮、苦参、蛇床子、土槿皮，加入各中药组分质量总和8-16倍的70％乙醇，浸泡0.5-1.5小时后，加热回流2次，每次0.8-1.2小时，合并药液，过滤浓缩。

6.一种中药外用药物，其包括权利要求3或4所述的中药组合物以及具有清凉感的组分，所述具有清凉感的组分选自薄荷醇、冰片中的一种或两种的组合；优选地，中药外用药物由权利要求3或4所述的中药组合物、薄荷醇、冰片以及药学上可接受的辅料制成。

7.根据权利要求6所述的中药外用药物，其中，中药外用药物为软膏剂、油膏、乳液或酊剂；

优选地，中药外用药物为软膏剂，所述软膏剂包含水包油乳剂基质；药学上可接受的辅料包括水相基质、油相基质、表面活性剂；

更优选地，药学上可接受的辅料还包括附加剂，所述附加剂选自保湿剂、防腐剂和抗氧剂中的一种或多种的组合。

8.根据权利要求7所述的中药外用药物，其中，水相基质为水或水溶液或聚乙二醇(PEG)或甘油；

油相基质为凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、蜂蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、二甲硅油、硬脂醇、硬脂酸乙二醇酯、十六醇、十八醇、鲸蜡硬脂醇、植物油、矿物油中的一种或多种；优选地，为凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯的组合；

表面活性剂为水包油表面活性剂，所述表面活性剂的HLB值为8-18。

9.根据权利要求6-8任一项所述的中药外用药物的制备方法，其包括以下步骤：

1)将油相基质和油溶性附加剂加热至熔融制成均一的油相；

3)将水相加热至70-85℃加入到油相中，制成水包油乳膏基质；

10.根据权利要求6-8任一项所述的中药外用药物或权利要求1-5任一项所述的中药组合物在制备治疗或预防湿疹、皮肤炎症、抗皮肤瘙痒的外用制剂中的用途。