CN113795283A - 人工晶体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含单体的聚合物混合物的人工晶体组合物、包含该组合物的产品及其用途。本发明的组合物完全不含液泡，因此产生了真正的不含闪亮部的材料。此外，其足够柔软从而易于折叠，具有适当的调谐硬度来提供舒适的展开速度，需要低注射力，不存在禁止的粘性，并且具有良好的光学性质。最后，本人工晶体组合物不会遭遇钙化。

Description

人工晶体组合物
背景技术
本发明涉及人工晶体组合物领域。
人工晶体(intraocular len)是一种可以植入眼睛以替代或协助天然晶状体材料提供视觉功能的晶状体(len)。在例如白内障治疗或近视治疗的情况下，可将人工晶体植入眼睛中。
白内障会影响眼睛的天然晶状体，使其变得浑浊，从而使视力模糊。在该情况下，可以用人工晶体代替天然晶状体，从而使视力恢复。其他病症(如近视)可以通过在天然晶状体上放置人工晶体来治疗，从而改变眼睛的光功率(optical power)。
人工晶体材料是已知的，并且在商业上或实验上存在许多品种。通常，人工晶体材料是一种或多种单体的聚合组合物。该材料的重要特点是清晰度(clarity)和稳定性。稳定性的一个重要方面是晶状体材料随时间形成液泡(vacuole)的趋势。液泡是聚合物晶状体材料内部的小内含物，含有水，通常称为闪亮部(glistening)。由于晶状体材料和液泡内的水之间的折射率差异，入射光将发生衍射，从而产生眩光(glare)，并因此降低视力。
此外，人工晶体材料必须足够柔韧，以允许使晶状体折叠。这一点在手术期间非常重要，在手术期间，晶状体通过折叠并放置在药筒内植入眼睛，然后通过喷嘴通过小切口注入眼睛；最后，一旦进入眼睛，晶状体将展开并恢复其原始形状。然而，材料不能太软，以避免晶状体展开过快。展开时间是晶状体材料的一个重要特征，因为在手术期间等待晶状体展开的时间过长是低效率的，可能会导致并发症，但展开过快的晶状体可能会对眼睛组织造成损害。材料的粘性应较低，从而不会妨碍注射后晶状体在眼睛内展开。材料必须不易碎，并且能够承受注射期间产生的应力，其中晶状体将被折叠并推过约2mm的注射器小喷嘴，否则晶状体可能在注射期间断裂成两个或更多个碎片或变形。最后，晶状体需要很高的光学质量，即使在晶状体被注入并恢复原始形状之后也是如此。
人工晶体材料通常是疏水性或亲水性的。亲水性材料的优点是其不会包含许多液泡，但该材料的缺点是其通常会遭遇钙化，这会在一段不可预测的时间后使其不可用。疏水性材料在这方面更好，因为其不会遭遇钙化，但疏水性材料有形成液泡的趋势。这导致随着时间的推移，晶状体材料越来越闪亮。此外，疏水性晶状体材料通常更粘，这可能导致展开过程期间出现并发症，因为粘性可能会阻止晶状体展开或触觉反馈部分粘在镜片(optic)上。许多已知的疏水性晶状体材料被制成更硬的材料以减少闪亮部和减少粘性，但更硬的晶状体材料也会更缓慢地展开，这会影响该过程的效率，更难注射，甚至可能导致手术期间喷嘴破裂。
本发明改进了已知的晶状体材料，其提供了一种完全不含液泡的人工晶体组合物，因此产生了真正不含闪亮部的材料。此外，其足够柔软从而易于折叠，具有适当的调谐硬度来提供舒适的展开速度，需要低注射力，不存在禁止的粘性(prohibitivetackiness)，并且具有良好的光学性质。最后，本人工晶体组合物不会遭遇钙化。
附图说明
图1：来自实施例1的晶状体，放大20倍和100倍。
图2：来自实施例2的晶状体，放大20倍和100倍。
图3：来自实施例3的晶状体，放大20倍和100倍。
图4：来自实施例4的晶状体，放大20倍和100倍。
图5：来自实施例5的晶状体，放大20倍和100倍。
图6：来自实施例6的晶状体，放大20倍和100倍。
图7：来自实施例7的晶状体，放大20倍和100倍。
图8：来自实施例8的晶状体，放大20倍和100倍。
图9：来自实施例9的晶状体，放大20倍和100倍。
图10：来自实施例10的晶状体，放大20倍和100倍。
图11：来自实施例11的晶状体，放大20倍和100倍。
图12：来自实施例12的晶状体，放大20倍和100倍。
图13：来自实施例13的晶状体，放大20倍和100倍。
图14：Alcon AcrySof晶状体，放大20倍和100倍。
图15：Hoya 255晶状体，放大20倍和100倍。
图16：Avansee晶状体，放大20倍和100倍。
图17：Tecnis晶状体，放大20倍和100倍。
图18：Asquelio晶状体，放大20倍和100倍。
图19：被称为“飞碟”(flying saucer)的模型。
图20：来自实施例19的晶状体，放大20倍和100倍。
图21：来自实施例20的晶状体，放大20倍和100倍。
发明详述
本发明如权利要求1所述。本发明提供了一种人工晶体组合物，其包含如下至少四种不同单体的聚合物混合物：短(甲基)丙烯酸酯交联剂、长(甲基)丙烯酸酯交联剂、一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体、以及一种或多种C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯、或苯基-C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯和环烷基(甲基)丙烯酸酯的组合。
本发明组合物具有超越已知组合物的如下优点：其提供了一种完全不含液泡的人工晶体组合物，因此产生了真正不含闪亮部的材料。此外，其足够柔软从而易于折叠，具有适当的调谐硬度来提供舒适的展开速度，需要低注射力，不存在禁止的粘性，并且具有良好的光学性质。最后，本人工晶体组合物不会遭遇钙化。
该人工晶体组合物可以缩写为IOL。它是基于适当聚合的至少上述单体的聚合物人工晶体组合物。在优选的实施方式中，基于组合物重量，聚合物组合物包含至少50重量％适当聚合的上述单体。在优选的实施方式中，聚合物组合物包含至少60重量％、优选至少70重量％、更优选至少80重量％的适当聚合的上述单体。
术语“单体的聚合物混合物”(polymeric mixture of monomers)按本领域已知的进行解释，并且是指包含在聚合物人工晶体组合物中的单体已经聚合以提供本发明的人工晶体组合物。在这种情况下，聚合意味着至少90％、通常超过95％、通常基本上所有单体分子(例如至少99％的所有单体分子)已经历聚合以产生聚合物人工晶体组合物。如果未反应单体的残余物总含量高于所需，则可任选地使用合适的溶剂进行提取以消除未反应单体，这在本领域是众所周知的。
因此，单体的聚合物混合物(其是人工晶体组合物)是聚合物组合物，其优选在很大程度上不包含单体；不同的是，在制备人工晶体组合物时，所有已使用的单体已在聚合反应期间掺入聚合物混合物中。单体的聚合物混合物在很大程度上不包含未反应单体。
所述人工晶体组合物包含单体的聚合物混合物，并且还可以包含其它常规要素(如UV和/或蓝光滤过单体)，见述于WO1995/011279A1。
在一些优选实施方式中，人工晶体组合物仅由聚合物混合物组成，但可能含有不可避免的杂质(例如，源自聚合过程的杂质，最显著的是源自聚合引发剂的杂质和降解产物)。
聚合物组合物中所含的基本单体为(甲基)丙烯酸酯单体。因此，获得人工晶体组合物的聚合过程必须适于允许(甲基)丙烯酸酯单体的聚合。在优选实施方式中，聚合过程是自由基聚合过程。自由基聚合是本领域熟知的。
短交联剂
包含在人工晶体组合物中的第一基本单体是短交联剂，其包括两个或更多个(甲基)丙烯酸酯部分和位于两个(甲基)丙烯酸酯部分之间的连接部分，该连接部分通过酯基连接到(甲基)丙烯酸酯部分，其中，将第一(甲基)丙烯酸酯部分连接至连接部分的酯基的氧原子与将第二(甲基)丙烯酸酯部分连接至连接部分的酯基的氧原子之间的最长线性原子序列为1-11个原子。短交联剂可以由下式表示：
Figure BDA0003250315190000051
在该式中，R是H或CH3，并且SC表示短连接部分。
短交联剂的(甲基)丙烯酸酯部分可以独立地是丙烯酸酯部分或甲基丙烯酸酯部分。在优选实施方式中，短交联剂包含两个丙烯酸酯部分或两个甲基丙烯酸酯部分。最优选地，短交联剂包含两个甲基丙烯酸酯部分(二甲基丙烯酸酯)。
连接部分通过酯基连接至短交联剂的(甲基)丙烯酸酯部分，所述酯基位于(甲基)丙烯酸酯的羰基上。
连接部分被定义为通过共价键合的原子序列连接两个(甲基)丙烯酸酯部分的部分。短交联剂的最长线性原子序列在将第一(甲基)丙烯酸酯部分连接到连接部分的酯基的氧原子和将第二(甲基)丙烯酸酯部分连接到连接部分的酯基的氧原子之间延伸，并且是1-11个原子的、优选1-8个原子的、更优选2-5个原子的。因此，短连接部分由1至11、1至8、或2至5个原子的线性序列表示。
短交联剂的最长线性原子序列包括C原子和任选的O原子和/或N原子，其中，C原子的总数超过O原子和N原子的总数。在优选实施方式中，短交联剂的最长线性原子序列仅包括C原子和任选的O原子，其中，C原子的总数超过O原子(如存在)的总数。在更优选的实施方式中，C:O之比大于2:1。
短交联剂的最长线性原子序列可包括侧基，其在聚合反应期间不会显著影响短交联剂的(甲基)丙烯酸酯部分的反应性。优选地，侧基选自下组：R2、OR2、SR2、NR2 2、COOR2或F，其中R2是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳香部分、或它们的任意组合，其中，R2的分子量为至多100Da。
短交联剂还可包含超过两个的(甲基)丙烯酸酯部分，例如三个或四个或更多个(甲基)丙烯酸酯部分。
在更优选的实施方式中，短交联剂为二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸丙二醇酯、二(甲基)丙烯酸丁二醇酯、二(甲基)丙烯酸二乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸二丙二醇酯、二(甲基)丙烯酸二丁二醇酯、二(甲基)丙烯酸三乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸三丙二醇酯、二(甲基)丙烯酸四乙二醇酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯(trimethylolpropanetri(meth)acrylate)、三羟甲基丙烷乙氧基化三(甲基)丙烯酸酯(每个臂最多1单位乙氧基化物)、三羟甲基丙烷丙氧基化三(甲基)丙烯酸酯(每个臂最多1单位丙氧基化物)、三(甲基)丙烯酸甘油酯、三(甲基)丙烯酸季戊四醇酯，乙氧基化三(甲基)丙烯酸甘油酯(每个臂最多1单位乙氧基化物)、丙氧基化三(甲基)丙烯酸甘油酯(每个臂最多1单位丙氧基化物)、乙氧基化四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯(每个臂最多1单位乙氧基化物)、丙氧基化四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯(每个臂最多1单位丙氧基化物)、二(三羟甲基丙烷)四(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、五(甲基)丙烯酸二季戊四醇酯、或六(甲基)丙烯酸二季戊四醇酯，优选二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸丙二醇酯、二(甲基)丙烯酸丁二醇酯、二(甲基)丙烯酸二乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸二丙二醇酯、二(甲基)丙烯酸二丁二醇酯、二(甲基)丙烯酸三乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸三丙二醇酯、二(甲基)丙烯酸四乙二醇酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸甘油酯、三(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、二(三羟甲基丙烷)四(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、五(甲基)丙烯酸二季戊四醇酯，或六(甲基)丙烯酸二季戊四醇酯，更优选二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，二(甲基)丙烯酸二乙二醇酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸丙二醇酯二(甲基)丙烯酸、三丙二醇酯，二(甲基)丙烯酸四乙二醇酯、二(三羟甲基丙烷)四(甲基)丙烯酸酯或四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯。在一些实施方式中，优选丙烯酸酯。在替代性优选实施方式中，优选甲基丙烯酸酯。
优选地，基于单体混合物总量，单体混合物中短交联剂的量为0.1重量％至12重量％，优选0.2重量％至10重量％，更优选0.5重量％至8重量％。
在一些更优选的实施方式中，单体混合物中短交联剂的量为0.1重量％至3重量％，优选0.1重量％至2重量％。在其它更优选的实施方式中，单体混合物中短交联剂的量为2重量％至10重量％，优选2重量％至7重量％。
长交联剂
包含在人工晶体组合物中的第二基本单体是长交联剂，其包括两个或更多个(甲基)丙烯酸酯部分和位于两个(甲基)丙烯酸酯部分之间的连接部分，该连接部分通过酯基连接到(甲基)丙烯酸酯部分，其中，将第一(甲基)丙烯酸酯部分连接至连接部分的酯基的氧原子与将第二(甲基)丙烯酸酯部分连接至连接部分的酯基的氧原子之间的最长线性原子序列为14个原子或更多。长交联剂可以由下式表示：
Figure BDA0003250315190000071
在该式中，R是H或CH3，并且LC表示长连接部分。
长交联剂的(甲基)丙烯酸酯部分可以独立地是丙烯酸酯部分或甲基丙烯酸酯部分。在优选实施方式中，长交联剂包含两个丙烯酸酯部分或两个甲基丙烯酸酯部分。
连接部分通过酯基连接至长交联剂的(甲基)丙烯酸酯部分，所述酯基位于(甲基)丙烯酸酯的羰基上。
连接部分被定义为通过共价键合的原子序列连接两个(甲基)丙烯酸酯部分的部分。长交联剂连接部分的最长线性原子序列在将第一(甲基)丙烯酸酯部分连接到连接部分的酯基的氧原子和将第二(甲基)丙烯酸酯部分连接到连接部分的酯基的氧原子之间延伸，并且是12或更多个原子、优选至少15个原子、更优选至少20个原子。在优选的实施方式中，长交联剂的最长线性原子序列为至多100个原子，优选至多80个原子，更优选至多50个原子，例如，至多30个原子。
长交联剂的最长线性原子序列包括C原子和任选的O原子和/或N原子，其中，C原子的总数超过O原子和N原子的总数。在优选实施方式中，长交联剂的最长线性原子序列仅包括C原子和任选的O原子，其中，C原子的总数超过O原子(如存在)的总数。在更优选的实施方式中，C:O之比大于2:1。
长交联剂的最长线性原子序列可包括侧基，其在聚合反应期间不会显著影响长交联剂的(甲基)丙烯酸酯部分的反应性。优选地，侧基选自下组：R2、OR2、SR2、NR2 2、COOR2或F，其中R2是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳香部分、或它们的任意组合，其中，R2的分子量为至多100Da。
长交联剂还可包含超过两个的(甲基)丙烯酸酯部分，例如三个或四个或更多个(甲基)丙烯酸酯部分。该长交联剂可以称为“星形”长交联剂。
在更优选的实施方式中，长交联剂为聚(乙二醇)二(甲基)丙烯酸酯、聚(丙二醇)二(甲基)丙烯酸酯、聚(丁二醇)二(甲基)丙烯酸酯、聚(戊二醇)二(甲基)丙烯酸酯，三羟甲基丙烷乙氧基化三(甲基)丙烯酸酯(具有足够的乙氧基化单元以形成至少12个原子的连接部分)、三羟甲基丙烷丙氧基化三(甲基)丙烯酸酯(具有足够的丙氧基化单元以形成至少12个原子的连接部分)、乙氧基化三(甲基)丙烯酸甘油酯(具有足够的乙氧基化单元以形成至少12个原子的连接部分)、丙氧基化三(甲基)丙烯酸甘油酯(具有足够的丙氧基化单元以形成至少12个原子的连接部分)、乙氧基化四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯(具有足够的乙氧基化物单元以形成至少12个原子的连接部分)、丙氧基化四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯(具有足够的丙氧基化物单元以形成至少12个原子的连接部分)，优选聚(乙二醇)二(甲基)丙烯酸酯、聚(丙二醇)二(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷乙氧基化三(甲基)丙烯酸酯(具有足够的乙氧基化单元以形成至少12个原子的连接部分)或三羟甲基丙烷丙氧基化三(甲基)丙烯酸酯(具有足够的丙氧基化单元以形成至少12个原子的连接部分)。
在一些实施方式中，优选丙烯酸酯。在替代性优选实施方式中，优选甲基丙烯酸酯。
在优选的实施方式中，长交联剂的分子量为340Da至5000Da，优选346Da至3000Da，更优选350Da至1500Da，最优选400Da至1000Da。
优选地，基于单体混合物总量，单体混合物中长交联剂的量为0.5重量％至25重量％，优选1重量％至25重量％，更优选2重量％至20重量％，更优选2重量％至10重量％。
在一些更优选的实施方式中，单体混合物中长交联剂的量为1重量％至15重量％，优选2重量％至12重量％。在一些更优选的实施方式中，单体混合物中长交联剂的量为1重量％至20重量％，优选7重量％至18重量％。
一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体
聚合物人工晶体的第三基本单体是一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体：
Figure BDA0003250315190000091
其中：
X为-(C1-C4烷基)-O-、-(C1-C4烷基)-S-、-(C1-C4烷基)-N-或C1-C8烷基，其中，C1-C8烷基包括环烷基，且一个C原子由选自O、S和N组的杂原子取代；
Y不存在或是-C1-C4烷基；
n是1至6；
R是H或CH3。
在式(I)中，X和Y中的烷基部分可以是直链、支化或环状的，但是优选其是直链的。任选地，烷基部分可以用不影响(甲基)丙烯酸酯部分的反应性的基团进行取代，例如，氟基团。在优选的实施方式中，X是-(C1-C4烷基)-O-或-(C1-C4烷基)-S-，更优选X是-(C1-C4烷基)-O-。在优选实施方式中，n是1或2。
在优选实施方式中，式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体为甲氧基甲基(甲基)丙烯酸酯、甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯、甲氧基丙基(甲基)丙烯酸酯、甲氧基丁基(甲基)丙烯酸酯、乙氧基甲基(甲基)丙烯酸酯、乙氧基乙基(甲基)丙烯酸酯、乙氧基丙基(甲基)丙烯酸酯、乙氧基丁基(甲基)丙烯酸酯、丙氧基甲基(甲基)丙烯酸酯、丙氧基乙基(甲基)丙烯酸酯、丙氧基丙基(甲基)丙烯酸酯、丙氧基丁基(甲基)丙烯酸酯、丁氧基甲基(甲基)丙烯酸酯、丁氧基乙基(甲基)丙烯酸酯、丁氧基丙基(甲基)丙烯酸酯或丁氧基丁基(甲基)丙烯酸酯。在一些实施方式中，优选丙烯酸酯。在替代性优选实施方式中，优选甲基丙烯酸酯。
在优选实施方式中，式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体是甲氧基乙基甲基丙烯酸酯、甲氧基丙基(甲基)丙烯酸酯、乙氧基乙基(甲基)丙烯酸甲酯、甲氧基乙氧基乙基(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)乙基醚(甲基)丙烯酸酯或三乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯或乙氧基丙基(甲基)丙烯酸丙酯、或丙氧基乙基(甲基)丙烯酸酯。
在更优选的实施方式中，式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体是甲氧基乙基丙烯酸酯或甲氧基乙基甲基丙烯酸酯。最优选地，一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体包括甲基丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯、丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯、丙烯酸二(乙二醇)乙酯和三乙二醇甲基醚甲基丙烯酸。在一些实施方式中，相同的式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的混合物是优选的。在一些优选的实施方式中，优选丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯的混合物。
在优选的实施方式中，在单体混合物中，一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体的(总)量为15-90重量％，优选18-85重量％。
在一些更优选的实施方式中，基于单体混合物总量，式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体在单体混合物中的总量为35重量％至90重量％，优选42重量％至83重量％。在其它更优选的实施方式中，单体混合物中式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体的量为15重量％至55重量％，优选18重量％至45重量％。
第四单体
聚合物人工晶体组合物中的第四基本单体为一种或多种C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯，或者是苯基-C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯和环烷基(甲基)丙烯酸酯的组合。基于总单体混合物，烷基(甲基)丙烯酸酯或苯基烷基(甲基)丙烯酸酯和环烷基(甲基)丙烯酸酯的组合的总量优选5重量％至70重量％，更优选5重量％至35重量％。
一种或多种C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯
一种或多种C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯可以由式(II)所示：
Figure BDA0003250315190000111
其中：
Y是-C1-C4烷基；
R是H或CH3。
在式II中，Y中的烷基部分可以是直链、支化或环状的，但是优选其是直链的。任选地，烷基部分可以用不影响(甲基)丙烯酸酯部分的反应性的基团进行取代，例如，氟基团。
在优选的实施方式中，C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯可以是(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯[例如(甲基)丙烯酸正丙酯或(甲基)丙烯酸异丙酯]或(甲基)丙烯酸丁酯[例如(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯或(甲基)丙烯酸环丁酯]。在这些(甲基)丙烯酸酯中，甲基丙烯酸酯是优选的。在特别优选的实施方式中，C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯为(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯或(甲基)丙烯酸叔丁酯，优选甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯或丙烯酸叔丁酯，最优选甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯或甲基丙烯酸丁酯。
基于单体混合物总量，如存在，单体混合物中C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯的量优选为5重量％至75重量％，更优选15重量％至70重量％。
苯基-C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯
如存在，苯基-C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯具有式(III)：
Figure BDA0003250315190000121
其中：
X不存在或是-C1-C4烷基；
R是H或CH3。
在式III中，苯基部分可任选地被不影响(甲基)丙烯酸酯部分的反应性的基团取代，例如C1-C6(环)烷基、C1-C6(环)烷氧基或氟基团。
在优选的实施方式中，苯基-C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯可以是苯基甲基(甲基)丙烯酸酯(也称为(甲基)丙烯酸苄酯)、(甲基)丙烯酸苯基酯、1-苯基乙基(甲基)丙烯酸酯、2-苯基乙基(甲基)丙烯酸酯、1-苯基丙基(甲基)丙烯酸酯、2-苯基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-苯基丙基(甲基)丙烯酸酯、苯基环丙基(甲基)丙烯酸酯、1-苯基丁基(甲基)丙烯酸酯、2-苯基丁基(甲基)丙烯酸酯、3-苯基丁基(甲基)丙烯酸酯、4-苯基丁基(甲基)丙烯酸酯或苯基环丁基(甲基)丙烯酸酯。
在更优选的实施方式中，苯基-C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯是(甲基)丙烯酸苯基酯、苯基甲基(甲基)丙烯酸酯、苯基乙基(甲基)丙烯酸酯。
基于单体混合物总量，如存在，单体混合物中苯基-C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯的量优选为5重量％至40重量％，更优选8重量％至33重量％。
环烷基(甲基)丙烯酸酯
如存在，环烷基(甲基)丙烯酸酯具有式(IV)：
Figure BDA0003250315190000131
其中：
X不存在，是C1-C5烷基或–[(C1-C4烷基)-O]n-，其中，n是1-8；
Y是包含至少一个环烷基部分的C3-C18烷基，其中C3-C18烷基任选地包含选自O和N基团的一个或多个杂原子；
R是H或CH3。
在式IV中，X中的烷基部分可以是直链、支化或环状的，但是优选其是直链的。任选地，烷基部分可以用不影响(甲基)丙烯酸酯部分的基团进行取代，例如，氟基团。
优选地，X不存在，是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，更优选X不存在，是亚甲基或亚乙基。最优选地，X不存在。
Y是包含至少一个环烷基部分的C3-C18烷基，其中任选地，烷基的一个或多个C原子可以被O原子和/或N原子取代，优选被O原子取代。因此，基团Y中C原子、O原子和/或N原子的总数不超过18。如存在，O原子和N原子优选不位于环烷基部分。
优选地，Y包括单环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，或包含这些单环体系的任意组合的双环烷基或三环烷基。特别优选地，双环体系或三环体系是降冰片基、异冰片基、或金刚烷基。
Y可进一步包括可能包含杂原子O和/或N的直链或支化烷基部分，其位于X和环烷基部分之间。任选地，环烷基部分还可被烷基、氟基团、羟基(OH)或氨基(NH2)以及氨基或羟基取代环烷基部分的烷基取代衍生物(即醚或仲胺或叔胺)取代。
在优选实施方式中，Y是环烷基，更优选C3-C10环烷基。
在更优选的实施方式中，环烷基(甲基)丙烯酸酯是环戊基(甲基)丙烯酸酯、环己基(甲基)丙烯酸酯、环庚基(甲基)丙烯酸酯、降冰片基(甲基)丙烯酸酯、异冰片基(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸金刚烷酯。在这些(甲基)丙烯酸酯中，甲基丙烯酸酯是优选的。或者，优选丙烯酸酯。
基于单体混合物总量，如存在，单体混合物中环烷基(甲基)丙烯酸酯的量优选为10重量％至55重量％，更优选14重量％至45重量％。
单体混合物中的任选单体
如上所述，基于组合物重量，聚合物组合物优选包含至少50重量％适当聚合的上述单体。在优选的实施方式中，聚合物组合物包含至少60重量％、优选至少70重量％、更优选至少80重量％的适当聚合的上述单体。因此，在相当大的程度上可能存在上文所列之外的其它常规单体。这些其他常规单体可选自人工晶体领域常见的未落入上述基本类别之一的所有(甲基)丙烯酸类单体和乙烯类单体。
在优选实施方式中，单体混合物还包含UV光滤过发色团(UVlight-filteringchromophore)(“UV阻断剂”或“UV滤光剂”)，其量适于吸收至少50％、优选至少75％、更优选至少85％的波长为350nm至400nm的光辐照，优选为苯并三唑取代的甲基丙烯酸酯。该UV光滤过发色团的实施例为甲基丙烯酸2-[3-(2H-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]乙酯(CAS96478-09-0)和丙烯酸2-(4-苯甲酰-3-羟基苯氧基)乙酯(CAS 16432-81-8)。
如果该组合物包含所限定的UV光滤过发色团，则该单体的量优选为单体混合物的0.1重量％至2重量％，优选0.2重量％至1重量％，更优选0.4重量％至0.8重量％。
在其它优选实施方式中，单体混合物还包含蓝光滤过发色团(bluelight-filtering chromophore)(“蓝光滤光片”)，其量适于吸收至少50％、优选至少75％、更优选至少85％的波长为400nm至500nm的光辐照。该蓝光滤滤过发色团的示例为见述于WO 1995/011279A1中的可聚合黄色染料。如果该组合物包含所限定的蓝光滤过发色团，则该单体的量优选为单体混合物的0.1重量％至2重量％，优选0.2重量％至1重量％，更优选0.4重量％至0.8重量％。
优选的实施方式
根据本发明的优选人工晶体组合物包含：
·0.1重量％至12重量％、优选0.5重量％至8重量％的短交联剂；
·1重量％至25重量％、优选2重量％至10重量％的长交联剂；
·15重量％至90重量％、优选18重量％至85重量％的一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体；
·5重量％至75重量％、优选15重量％至70重量％的一种或多种式(II)的C1-C4烷基(甲基)丙烯酸酯(如存在)；
·5重量％至40重量％、优选8重量％至33重量％的一种或多种式(III)的苯基C1-C4烷基(甲基)丙烯酸酯(如存在)；
·10重量％至55重量％、优选14重量％至45重量％的式(IV)的环烷基(甲基)丙烯酸酯(如存在)；以及
·任选地，0.1重量％至2重量％的UV光滤过发色团和/或0.1重量％至2重量％的蓝光滤过发色团，
其中，基于单体混合物总量，重量％是单体混合物中的重量％。
在更优选的实施方式中，人工晶体组合物包含如下单体的聚合物混合物：
·15重量％至90重量％、优选18重量％至85重量％的一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体；
·5重量％至75重量％、优选15重量％至70重量％的一种或多种式(II)的C1-C4烷基(甲基)丙烯酸酯；
·1重量％至25重量％、优选2重量％至10重量％的长交联剂；
·0.1重量％至12重量％、优选0.5重量％至8重量％的短交联剂。
该混合物被称为实施方式A。在更优选的实施方式中，如上文所述的UV光滤过发色团和/或蓝光滤过发色团包含在实施方式A中。
在替代性的更优选的实施方式中，人工晶体组合物包含如下单体的聚合物混合物：
·15重量％至90重量％、优选18重量％至85重量％的一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体；
·5重量％至40重量％、优选8重量％至33重量％的一种或多种式(III)的苯基C1-C4烷基(甲基)丙烯酸酯；
·10重量％至55重量％、优选14重量％至45重量％的式(IV)的环烷基(甲基)丙烯酸酯；
·1重量％至25重量％、优选2重量％至10重量％的长交联剂；
·0.1重量％至12重量％、优选0.5重量％至8重量％的短交联剂。
该混合物被称为实施方式B。在更优选的实施方式中，如上文所述的UV光滤过发色团和/或蓝光滤过发色团包含在实施方式B中。
根据本发明的其它优选组合物包含实施例1-13的单体的聚合物混合物。对于实施例1-13中的各示例性组合物，所列单体的存在量可稍微偏离所述实施例中该单体的使用量。在此上下文中，略微偏差意味着单体的量可比实施例中的指示量低5重量％至高5重量％，优选比示例性量低2重量％至高2重量％，更优选低1重量％至高1重量％，更优选低0.5重量％至高0.5重量％。因此，对于实施例中根据本发明的各透镜组合物，所列单体可以所列量±5重量％、优选±2重量％、更优选±1重量％、最优选±0.5重量％存在。这种略微偏差不会影响所获得晶状体的特性。因此，本发明提供了一种晶状体材料，其特征在于根据本发明的各个示例。
本聚合物组合物的特性
本文限定的人工晶体组合物完全不含液泡。这将本发明的组合物与现有技术的组合物区分开来。在现有技术中，通过在特定温度下使组合物老化特定时间来确定组合物随时间消逝形成液泡的趋势。文献中公布的常见老化温度为37℃或40℃(例如：WO2015084788A1、US8449610B2中，老化温度为45℃持续1天，然后在室温下持续1-2小时；EP1857477B1中，使用33℃的温度；在生物医学光学快报(Biomedical Optic Express)4，8，2013，1294-1304中，使用35℃温度持续8小时；J Cataract Refract Surg 2004，30，1768–1772中，使用了41℃的最高温度；WO2012106118A2中，使用了50℃的温度，但在室温下对试样进行了无步骤检查)；例如，老化时间为1天或几个小时。在关于液泡形成的现有技术实验中，老化温度从未高达50℃或更高，随后在室温下冷却。
已知并接受了使所述组合物在较高温度下老化来模拟体内条件下的加速老化过程。因此，材料在使用数年后形成液泡的趋势可以通过在更高温度下进行更短时间的老化来模拟。本试验包括使组合物在0.9％NaCl水溶液中在50℃下老化16小时或更长时间。这些条件明显比本领域先前所做的更为苛刻，因此在体内长期使用后，该方法在显示液泡形成方面更为敏感。
使用当前标准化和更严格的试验条件对各种已知人工晶体组合物进行比较，结果表明，已知组合物容易形成液泡和/或混浊。然而，本发明组合物完全不含液泡且保持完全不含液泡，还使用上述的本发明更苛刻试验条件。这使得本发明组合物特别适合用作眼科手术中的可折叠植入式眼科设备，例如，在白内障和屈光手术的治疗中，例如在近视的治疗中，因为完全防止了液泡形成。
本文限定的人工晶体组合物的吸水率优选小于10重量％，更优选小于5重量％。吸水率根据以下步骤以重量计进行测量：允许一定量的晶状体(通常为10至20个)完全水合，并测量其重量。接下来，在真空烘箱中使晶状体干燥，直到重量稳定。随后，吸水率(百分比)根据公式(W湿-W干)/W干*100％进行测量，其中W湿是水合晶状体的重量(水合晶状体当然干燥其表面的残余水)，W干是在真空烘箱中完全干燥后晶状体的重量。
本文限定的人工晶体组合物的粘性在应用于眼内外科手术中所需的限度内。粘性可通过如下过程进行评估：将直径约为14mm、光学部分约为6mm、平面平行皮瓣圆周(planparallel flap circumference)厚度约为0.35mm(参见图9)的飞碟状试样折叠成两半，并用手指施加压力1或2秒或更长时间，以使试样的一半皮瓣接触到相同试样的另一半，并对其进行压制。随后，释放压力。非粘性试样将很容易恢复其原始形状，而粘性试样将保持折叠状态，因为晶状体两半之间的相互作用太强而无法使晶状体展开。此外，最重要的是，当使用具有2.2mm喷嘴的注射器和粘弹性介质对当前配方的成品晶状体进行注射测试时，从未观察到由于粘性的展开。
本文限定的人工晶体组合物足够软而可折叠。其展开时间为1-150秒，优选3-120秒，更优选5-30秒。展开时间通过在晶状体通过注射器喷嘴并在下沉积在26℃下小水浴中(模拟手术条件)后记录晶状体的视频来确定，以便精确观察并计时展开过程。
因此，本发明还提供了人工晶体、人工角膜、角膜环、角膜植入物(cornealimplant)或角膜嵌入物(corneal inlay)，其包含如本文所限定的的人工晶体组合物。
用于制备人工晶体组合物的方法
本人工晶体组合物可通过一般已知的聚合工艺，使用上述限定的单体混合物作为聚合的起始混合物来制备。在优选实施方式中，聚合过程是自由基聚合过程。在其它优选实施方式中，聚合在一个步骤中使用单体混合物作为反应物进行。单体混合物可适当地包含溶剂，如本领域所知。然而，聚合混合物优选仅由待聚合单体以及聚合引发剂组成。
因此，本发明还涉及制备如本文所述人工晶体组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
1)制备上文所述的单体混合物；
2)优选添加自由基聚合引发剂；
3)允许聚合发生；
4)如需要，使用合适的溶剂进行提取，以消除残余未反应单体或其他杂质。
合适的聚合引发剂为自由基聚合引发剂。该化合物是众所周知的，并且可以使用任何已知用于该目的的化合物。优选地，引发剂为重氮引发剂，例如2,2-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)、2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)、偶氮双异丁腈月桂酰过氧化物、苯甲酰过氧化物，但也可使用光引发剂，例如苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦。进一步优选地，引发剂为有机过氧化物，例如二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰、月桂酰过氧化物或过氧化甲乙酮。
如技术人员所知，引发剂的量取决于引发剂的类型和具体单体混合物。通常，表示为单体混合物重量％的引发剂的量可以为0.1重量％至2重量％，优选0.2重量％至1.5重量％，更优选0.5重量％至1重量％。
在某些实施方式中，在聚合之前需要降低大气氧含量，但在本组合物的其他实施方式中，聚合可在含氧大气(例如空气)中进行。这是一个优势，因为它可以避免如常规使用惰性气氛。本组合物的聚合可例如在氧气约为21％的气体气氛中进行。优选地，聚合在氧含量优选小于5％且最优选小于1％的气氛中进行。
或者，如本领域已知的，聚合可在惰性气氛中进行。惰性气氛可包括氮气或氩气(或其混合物)或其他已知惰性气体。
聚合通常在由聚丙烯或其他合适材料形成的模具中进行，该模具提供了晶状体形状和光学特性，或以足够厚度片材或纽扣形式制造，以通过现有技术中已知的经典车削切割技术(lathe cut technology)使晶状体成型。
合适地，在聚合完成后，从模具中取出所获得的聚合物组合物，并且可以任选地进行切割以形成晶状体的触觉反馈部分(haptic portion)。完成时，晶状体适当地以在干燥或水合方式储存在水基体系中。
为了清楚和简洁描述的目的，特征在本文中描述为相同或单独实施方式的一部分。然而，应当理解，本发明的范围可以包括具有所描述的全部或部分特征的组合的实施方式。现在通过以下非限制性实施例对本发明进行说明。
根据本发明的实施例
实施例1至13显示了根据本发明的组合物的组成。
实施例1：
Figure BDA0003250315190000211
实施例2：
Figure BDA0003250315190000212
实施例3：
Figure BDA0003250315190000213
实施例4：
Figure BDA0003250315190000214
实施例5：
Figure BDA0003250315190000215
Figure BDA0003250315190000221
实施例6：
Figure BDA0003250315190000222
实施例7：
Figure BDA0003250315190000223
实施例8：
Figure BDA0003250315190000224
实施例9：
Figure BDA0003250315190000225
实施例10：
Figure BDA0003250315190000231
实施例11：
Figure BDA0003250315190000232
实施例12：
Figure BDA0003250315190000233
实施例13：
Figure BDA0003250315190000241
将各组分混合在一起，并在室温下搅拌，直到达到均匀。然后混合物通过0.45μm惰性过滤器进行过滤，并用于填充由聚丙烯或其他合适材料制成的模具。
接下来，将经填充的模具放置在烘箱中，通过在5小时内将温度从室温(约20℃)升高到90℃，然后再将温度在90℃保持6小时来使聚合物混合物固化。如本领域技术人员所理解的，该热分布可根据特定混合物进行修改，以对结果进行调谐。
此时，让模具冷却至室温，然后打开模具，回收该件。取决于模具类型，可进行进一步加工，例如，本领域已知的车削(lathing)和铣削(milling)。可以考虑提取残余未反应单体。
比较例
实施例14-17显示了不在本发明范围内的组合物，其确实存在液泡形成或其他问题。
实施例14：
Figure BDA0003250315190000242
实施例15：
Figure BDA0003250315190000251
实施例16：
Figure BDA0003250315190000252
实施例17：
Figure BDA0003250315190000253
实施例18：
Figure BDA0003250315190000254
根据上文对于实施例1-13所述的相同步骤由这些组合物制备晶状体(lens)。
本发明改进了已知的晶状体材料，并提供了人工晶体组合物，该组合物即使在苛刻测试条件下也完全不存在液泡，具有适当调节的硬度以提供舒适的展开速度、易于折叠和舒适的注射力，并且不会呈现禁止的粘性。此外，在所有情况下折射率(RI)都在可接受的值内，并且光学质量(MTF)始终非常好。
闪亮部测试
闪亮部测试通过如下进行：将晶状体放置在装满0.9％NaCl水性溶液的7ml小瓶中，使小瓶在50℃下保持16小时或更长时间，在室温(约20℃)下冷却0.5小时至1小时，将晶状体从小瓶中取出，并在显微镜(Olympus BX50)下，在暗场照明下进行分析，放大倍数为20倍至100倍，必要时可高达500倍。在显微镜上，使用了后部反光照明法(retroillumination)，并且没有添加滤光片。对液泡的形成进行视觉评估。
对于实施例1-13的晶状体，结果显示于图1-13。可以看出，在根据本发明制备的这些晶状体中未观察到液泡。闪亮部测试结果以及其它参数总结于表1中。
实施例14-18的晶状体在本发明范围之外。实施例14-17的晶状体确实呈现液泡；实施例18的晶状体在水中水合后变白，并且在进行闪亮部测试之前已经呈现一些液泡。这些结果总结在表2中。
为了进行比较，使用以下市售可购得的晶状体进行闪亮部测试：
·AcrySof(R)(Alcon)
·iSert(R)255(HOYA Surgical Optics)
·AvanseeTM(Kowa pharmaceutical Europe)
·Tecnis(R)(Johnson&Johnson Surgical Vision)
·AsqelioTM(AST Products)
结果显示于图14-18中，并且总结于表3中。
在Alcon AcrySof(图14)、Hoya 255(图15)和Tecnis(图17)晶状体的情况下，可以看到许多液泡。闪亮部测试后，Avansee晶状体(图16)的模糊外观可归因于形成无数非常小的液泡。在100倍的照片中，看到了残余液滴，这些残余液滴并未被强制去除以免影响材料内部的闪亮部。
在Asqelio晶状体的情况下(图18)，也可以看到液泡。在100倍的照片中，看到了残余液滴，这些残余液滴并未被强制去除以免影响材料内部的闪亮部。
表1：实施例1至13上的闪亮部测试结果
Figure BDA0003250315190000271
展开速度：在注入26℃水浴后进行测量(使用直径为2.2mm的注射器尖端；所有晶状体借助眼科粘弹性溶液注入)。粘性：根据观察，将一个飞碟状试样折成两半；然而，测试中没有晶状体在注射后无法展开，因此粘性在所有情况下都可被认为是非常低的。RI：在室温下，使用折射仪(IndexInstrument Limited，型号CRL 12-70)在589nm波长下测量(除实施例13外，所有样品均在脱矿物质水中水合，实施例13在0.9％NaCl水性溶液中水合)。MTF通过Lamda-X，在PMTF上进行测量(除实施例13外，所有样品均在脱矿物质水中水合，实施例13在0.9％NaCl水性溶液中水合)。
表2：比较例14至18上的闪亮部测试结果
实施例编号 闪亮部
14 一些液泡
15 许多液泡
16 许多液泡
17 一些液泡且非常模糊
18 (其在水合后变白)
表3：在所选市售可购得晶状体上的闪亮部测试结果
Figure BDA0003250315190000281
其它比较例
实施例19
组成 重量份 重量％
丙烯酸2-苯氧基乙酯 40 31.0
甲基丙烯酸2-羟乙酯 25 19.4
丙烯酸乙酯 60 46.5
二甲基丙烯酸乙二醇酯 4 3.1
实施例20
组成 重量份 重量％
丙烯酸2-苯氧基乙酯 60 50.4
甲基丙烯酸2-羟乙酯 15 12.6
丙烯酸乙酯 40 33.6
二甲基丙烯酸乙二醇酯 4 3.4
实施例19和20表示与美国6140 438产品的比较。如所述文件所示，重现了US 6140438中的实施例4和6。使表19和表20中标识的可聚合组分以及每100重量份可聚合组分总量1重量份作为聚合引发剂的2,2'-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)混合，并将混合物倒入具有所需人工晶体形状的铸造模具中。将该铸造模具放入烘箱中，并在50℃下进行24小时热聚合成型。然后，将铸造模具转移到空气循环干燥器中，以10℃/小时的速率从65℃加热至130℃，然后冷却至室温。然后，通过辐照设备进行超过一小时的LED黑光辐照。此后，从铸造模具中取出所获得的聚合物，并在50℃的烘箱中进一步干燥2天。
相同制备的晶状体组合物进行实施例1-13所述的固化程序，而不是US6 140 438所述的固化程序。两种固化程序的结果相同。
闪亮部测试使用实施例1-13所述的严苛方法进行。实施例19和20的晶状体的结果显示于图20至图21中，并且总结于表4。
表4：比较例19至20上的闪亮部测试结果
实施例编号 闪亮部
19 一些液泡且模糊
20 许多液泡且非常模糊
如表4所示，根据US 6 140 438由人工晶体组合物制备的晶状体材料含有液泡，在LED灯下观察时模糊(hazy)。因此，即使在US 6140 438中采用的软条件和短时间框架下，US6140 438的晶状体据说不含液泡，模拟体内条件下加速老化过程的更严苛条件表明US6140 438的晶状体事实上不是不含液泡的，并且会变得模糊。由此可知，与呈现出没有液泡和不会变糊涂的根据本发明的晶状体材料相比，根据US 6 140 438的晶状体材料的性能明显更差。

Claims (16)

1.一种人工晶体组合物，其包含如下单体的聚合物混合物：
·短交联剂，包括两个或更多个(甲基)丙烯酸酯部分和位于两个(甲基)丙烯酸酯部分之间的连接部分，该连接部分通过酯基连接到(甲基)丙烯酸酯部分，其中，将第一(甲基)丙烯酸酯部分连接至连接部分的酯基的氧原子与将第二(甲基)丙烯酸酯部分连接至连接部分的酯基的氧原子之间的最长线性原子序列为1-11个原子；
·长交联剂，包括两个或更多个(甲基)丙烯酸酯部分和位于两个(甲基)丙烯酸酯部分之间的连接部分，该连接部分通过酯基连接到(甲基)丙烯酸酯部分，其中，将第一(甲基)丙烯酸酯部分连接至连接部分的酯基的氧原子与将第二(甲基)丙烯酸酯部分连接至连接部分的酯基的氧原子之间的最长线性原子序列为12个原子或更多；
·一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体：
Figure FDA0003250315180000011
其中：
X为-(C1-C4烷基)-O-、-(C1-C4烷基)-S-、-(C1-C4烷基)-N-或C1-C8烷基，其中，C1-C8烷基包括环烷基，且一个C原子由选自O、S和N组的杂原子取代；
Y不存在或是-C1-C4烷基；
n是1至6；
R是H或CH3；
·一种或多种式(II)的C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯单体：
Figure FDA0003250315180000021
其中：
Y是-C1-C4烷基；
R是H或CH3；
或至少一种式(III)的苯基C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯和至少一种式(IV)的环烷基(甲基)丙烯酸酯的组合：
Figure FDA0003250315180000022
其中：
X不存在或是-C1-C4烷基；
R是H或CH3；
Figure FDA0003250315180000023
其中：
X不存在，是C1-C5烷基或–[(C1-C4烷基)-O]n-，其中，n是1-8；
Y是包含至少一个环烷基部分的C3-C18烷基，其中C3-C18烷基任选地包含选自O和N基团的一个或多个杂原子；
R是H或CH3。
2.如权利要求1所述的人工晶体组合物，其中，所述长交联剂和短交联剂限定的最长线性原子序列包含C原子、O原子和N原子，其中，C原子的总数超过O原子和N原子的总数，并且，其中所述线性原子序列包含选自R2、OR2、SR2、NR2 2、COOR2或F的侧基，其中R2为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳香部分或其任意组合，R2的分子量最多为100Da。
3.如权利要求1或2所述的人工晶体组合物，其中，基于总的单体混合物，短交联剂的量为0.1-12重量％，和/或长交联剂的量为0.5-25重量％，和/或一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体的量为10-90重量％，和/或一种或多种式(II)的C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯单体或式(III)的苯基-C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯和式(IV)的环烷基(甲基)丙烯酸酯的组合的量为5-70重量％。
4.如权利要求1至3中任一项所述的人工晶体组合物，其中，短交联剂包括二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，或三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，或二(甲基)丙烯酸四(乙二醇)酯，或二(甲基)丙烯酸二(乙二醇)酯，或二(甲基)丙烯酸三(丙二醇)酯，或二(甲基)丙烯酸三(乙二醇)酯。
5.如权利要求1至4中任一项所述的人工晶体组合物，其中，长交联剂包括聚(乙二醇)二(甲基)丙烯酸酯或聚(丙二醇)二(甲基)丙烯酸酯。
6.如权利要求1至5中任一项所述的人工晶体组合物，其中，一种或多种式(I)的(甲基)丙烯酸酯单体包括：二(乙二醇)乙基醚丙烯酸酯、或丙烯酸2-甲氧基乙酯、或甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、或二(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯、或丙烯酸四氢呋喃酯、或三乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯或其混合物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的人工晶体组合物，其中，一种或多种式(II)的C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯单体包括：甲基丙烯酸丁酯、或甲基丙烯酸乙酯、或甲基丙烯酸丙酯、或丙烯酸叔丁酯、或甲基丙烯酸甲酯，或者式(III)的苯基-C1-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯包括：甲基丙烯酸苯基酯、或丙烯酸苄酯、或甲基丙烯酸苄酯、或丙烯酸2-苯乙酯、或甲基丙烯酸2-苯乙酯，并且式(IV)的环烷基(甲基)丙烯酸酯包括：丙烯酸环己酯、或甲基丙烯酸异冰片酯、或甲基丙烯酸环己酯、或甲基丙烯酸1-金刚烷酯、或甲基丙烯酸异冰片酯。
8.如权利要求1至7中任一项所述的人工晶体组合物，所述人工晶体组合物包含如下物质的聚合物混合物：
(a)
·5-40重量％甲基丙烯酸苯基酯，优选22±5重量％
·10-55重量％丙烯酸环己酯，优选29±5重量％
·15-55重量％二(乙二醇)乙基醚丙烯酸酯，优选38±5重量％
·1-20重量％的分子量为250-5000Da、优选400-1000Da的聚(乙二醇)二丙烯酸酯，优选7±5重量％
·2-10重量％三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，优选4±2重量％
或(b)
·5-80重量％甲基丙烯酸丁酯，优选68±5重量％
·3-45重量％二(乙二醇)乙基醚丙烯酸酯，优选20±5重量％
·1-15重量％的分子量为250-1800Da、优选400-1000Da的聚(乙二醇)二丙烯酸酯，优选8±5重量％
·0.1-8重量％三(丙二醇)二丙烯酸酯，优选4±2重量％
或(c)
·5-65重量％丙烯酸苄酯，优选16±5重量％
·5-75重量％甲基丙烯酸异冰片酯，优选30±5重量％
·15-80重量％二(乙二醇)乙基醚丙烯酸酯，优选45±5重量％
·1-15重量％的分子量为250-5000Da、优选400-2500Da的聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯，优选6±5重量％
·0.1-8重量％二甲基丙烯酸乙二醇酯，优选4±2重量％
或(d)
·1-60重量％甲基丙烯酸乙酯，优选30±5重量％
·3-75重量％丙烯酸甲氧基乙酯和/或2-85重量％甲氧基乙基甲基丙烯酸酯，优选52±5重量％丙烯酸甲氧基乙酯和9±5重量％甲氧基乙基甲基丙烯酸酯
·1-15重量％的分子量为200-5000Da、优选200-1000Da的聚(乙二醇)二丙烯酸酯，优选5±2重量％
·0.1-8重量％二甲基丙烯酸乙二醇酯，优选5±2重量％
或(e)
·5-75重量％甲基丙烯酸苄酯，优选31±5重量％
·25-75重量％丙烯酸环己酯，优选15±5重量％
·15-80重量％二(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯，优选48±5重量％
·1-15重量％的分子量为250-5000Da、优选400-1600Da的聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯，优选4±2重量％
·0.1-8重量％三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，优选2±1重量％
或(f)
·1-65重量％甲基丙烯酸丙酯，优选22±5重量％
·5-85重量％甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，优选70±5重量％
·1-15重量％的分子量为230-2000Da、优选400-1600Da的聚(丙二醇)二丙烯酸酯，优选5±2重量％
·0.1-8重量％三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，优选3±2重量％
或(g)
·1-55重量％丙烯酸2-苯基乙酯，优选10±5重量％
·3-65重量％甲基丙烯酸环己酯，优选33±5重量％
·15-90重量％丙烯酸2-甲氧基乙酯，优选45±5重量％
·1-15重量％的分子量为200-5000Da、优选200-1600Da的聚(乙二醇)二丙烯酸酯，优选8±5重量％
·0.1-8重量％二甲基丙烯酸乙二醇酯，优选4±2重量％
或(h)
·1-70重量％丙烯酸叔丁酯，优选52±5重量％
·3-75重量％丙烯酸四氢呋喃酯，优选35±5重量％
·1-15重量％的分子量为200-2000Da、优选400-1000Da的聚(乙二醇)二丙烯酸酯，优选9±5重量％
·0.1-8重量％二甲基丙烯酸三(乙二醇)酯，优选3±2重量％
或(i)
·1-55重量％丙烯酸苄酯，优选17±5重量％
·2-45重量％甲基丙烯酸1-金刚烷酯，优选25±5重量％
·15-80重量％三乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯和/或2-45重量％甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯，优选37±5重量％三乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯和17±5重量％甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯
·1-15重量％的分子量为200-5000Da、优选200-1600Da的聚(乙二醇)二丙烯酸酯，优选3±2重量％
·0.1-8重量％三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，优选3±2重量％
或(j)
·1-75重量％甲基丙烯酸乙酯，优选22±5重量％
·2-75重量％丙烯酸2-甲氧基乙酯和/或2-75重量％甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯，优选23±5重量％丙烯酸2-甲氧基乙酯和44±5重量％甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯
·1-15重量％的分子量为200-2000Da、优选200-1000Da的聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯，优选9±5重量％
·0.1-8重量％二甲基丙烯酸四(乙二醇)酯，优选2±1重量％
或(k)
·1-55重量％甲基丙烯酸2-苯基乙酯，优选27±5重量％
·2-55重量％甲基丙烯酸异冰片酯，优选14±5重量％
·15-80重量％丙烯酸2-甲氧基乙酯，优选48±5重量％
·1-15重量％的分子量为200-5000Da、优选200-1600Da的聚(乙二醇)二丙烯酸酯，优选7±5重量％
·0.1-8重量％二甲基丙烯酸乙二醇酯，优选4±2重量％
或(l)
·1-65重量％甲基丙烯酸甲酯，优选27±5重量％
·10-85重量％甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，优选65±5重量％
·1-15重量％的分子量为230-2000Da、优选400-1500Da的聚(丙二醇)二丙烯酸酯，优选4±2重量％
·0.1-8重量％二丙烯酸四(乙二醇)酯，优选4±2重量％
或(m)
·1-55重量％丙烯酸2-苯基乙酯，优选8±5重量％
·2-45重量％甲基丙烯酸1-金刚烷酯，优选30±5重量％
·5-80重量％丙烯酸2-甲氧基乙酯和/或2-75重量％二(乙二醇)乙基醚丙烯酸酯，优选16±5重量％丙烯酸2-甲氧基乙酯和35±5重量％二(乙二醇)乙基醚丙烯酸酯
·1-15重量％的分子量为200-5000Da、优选200-1600Da的聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯，优选8±5重量％
·0.1-8重量％二甲基丙烯酸二(乙二醇)酯，优选3±2重量％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的人工晶体组合物，其进一步包含：在所述混合物中的一定量的UV光滤过发色团，所述量适于吸收至少50％波长为350nm至400nm的光辐照，其优选为苯并三唑取代的甲基丙烯酸酯；和/或一定量的蓝光滤过发色团，所述量适于吸收至少50％波长为400nm至500nm的光辐照。
10.如权利要求1至9中任一项所述的人工晶体组合物，以重量测定，所述人工晶体组合物的吸水率小于10重量％。
11.如权利要求1至10中任一项所述的人工晶体组合物用作白内障和屈光手术治疗中的可折叠植入式眼科设备的用途。
12.一种人工晶体、人工角膜、角膜环、角膜植入物或角膜嵌入物，其包含如权利要求1至10中任一项所述的人工晶体组合物。
13.一种制备如权利要求1至-10中任一项所述的人工晶体组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
1)制备如权利要求1至10中任一项所述的单体混合物；
2)优选添加自由基聚合引发剂；
3)允许单体混合物的聚合；
4)任选地，进行提取以去除任意副产物和/或残余的未反应单体。
14.如权利要求13所述的方法，其中，聚合在含氧气氛中进行，优选在空气中进行。
15.如权利要求13所述的方法，其中，聚合在惰性气氛中进行。
16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中，自由基聚合引发剂为重氮引发剂，优选2,2-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)和/或偶氮二异丁腈，或自由基聚合引发剂为有机过氧化物，优选二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰或过氧化甲乙酮，或自由基聚合引发剂为光引发剂，例如苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦。
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