CN113773274A

CN113773274A - 一种米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法

Info

Publication number: CN113773274A
Application number: CN202110910300.3A
Authority: CN
Inventors: 王辉; 张红芬; 曹晓冉; 孙晓伟; 付香杰; 何影; 韩向云; 杨雪; 任军乐; 赵飞船
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2021-08-09
Filing date: 2021-08-09
Publication date: 2021-12-10

Abstract

本发明提供一种米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法，该方法采用单一溶剂重结晶，不需要加入晶种，仅采用简单的升降温程序，即可快速获得目标α晶型原料。另外，还可以通过进一步加入活性炭纯化，将杂质A的含量降至0.1％以下，大大提高了产品的质量。该方法容易回收利用溶剂、耗时较短，降低了生产成本，操作简单，产品纯度较高，更加利于工业化生产。

Description

一种米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法。

背景技术

米拉贝隆(Mirabegron)是日本安斯泰来制药株式会社研发的用于膀胱过度活动引起的尿急、尿频及尿失禁药物，为一种选择性β3-肾上腺素受体激动剂，最早于2011年在日本上市，2012年6月28日经美国FDA批准用于治疗成年人的膀胱过度活动症(OAB)。

米拉贝隆：C₂₁H₂₄N₄O₂S，CAS号：223673-61-8，中文化学名称为：2-(2-氨基-1,3-噻唑 -4-基)-N-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺，其结构式如下所示：

现有技术WO2003037881A1(公开日2003.5.8)公开了米拉贝隆原料存在两种晶型：α型和β型，其中α型结晶更加稳定，成药性好，为米拉贝隆上市产品中使用的原料药晶型。

目前公开报道的米拉贝隆α晶型的重结晶方法，主要为采用混合溶剂进行重结晶，有的需要同时加入晶种，并进行梯度降温或反复升降温。但这些方法缺点是：(1)容易产生α晶型和β晶型的混晶；(2)混合溶剂在工业生产时，回收利用难度较大，增加了物料成本；(3)加入晶种，增加了操作步骤，操作更加繁琐；(4)降温析晶耗时较长，增加了工时和动力成本。

比如，WO2003037881A1公开了米拉贝隆粗品需经乙醇/水混合溶剂精制两遍，其中第二遍为重结晶降温时加入晶种，10℃/h阶梯降温，经计算耗时至少6小时，得到α晶型原料。

专利申请CN110590699A(公开日2019.12.20)公开了将米拉贝隆粗品溶于醇/水体系，比例为醇:水＝2～5:1，在0～30℃下，加入晶种，保温静置1～2h后，搅拌4～8h，过滤烘干得到α晶型原料。

专利申请CN111072589A(公开日2020.4.28)中采用醇类和二氯甲烷混合溶剂重结晶，该方法除了存在溶剂回收利用难度大的缺陷外，还存在二氯甲烷毒性较大的问题，不利于环保。

另外，其它也有采用单一溶剂进行重结晶的报道：专利申请CN111440126A(公开日2020.7.24)中采用了甲苯进行重结晶，但甲苯易残留可致癌且对人和环境有严重危害，且易造成成品中溶剂残留不合格的风险。

本申请的发明人在研发过程中还发现，在米拉贝隆的制备过程中容易产生一个缩合了两分子2-氨基噻唑-4-乙酸的杂质(以下称“杂质A”)，其具有如下式所示的化学结构：

该杂质A与米拉贝隆化学结构和理化性质相近，难以去除，容易导致产品质量不符合规定。因此，研究一种可以克服上述制备过程缺陷和纯度高的米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法，对工业化生产具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法，该方法可快速稳定获得目标α晶型原料，且容易回收利用溶剂、操作步骤简单、耗时较短、易于除去杂质A，生产成本低，更加利于工业化生产。

具体的，一种米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法，包括以下步骤：

将米拉贝隆粗品与单一溶剂混合，升温至回流，溶解后，降温析晶，过滤，得到产品。

所述单一溶剂包括但不仅限于：乙腈、乙醇、甲醇、正丁醇、1,4-二氧六环，进一步优选为乙腈、乙醇、甲醇、正丁醇。

进一步地，所述单一溶剂与米拉贝隆粗品的体积质量比为(2～25)mL:1g，优选 (2～20)mL:1g。

进一步地，所述乙腈用量与米拉贝隆粗品的比例为(19～21)mL:1g，所述无水乙醇、无水甲醇、正丁醇、1,4-二氧六环用量与米拉贝隆粗品的比例为(2～6)mL:1g。

进一步地，本发明提供的米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法，所述的降温步骤选自自然降温、室温降温或冷水浴快速降温，优选冷水浴快速降温。

另外，本发明人在研究过程中发现，通过以上重结晶方法，可快速获得米拉贝隆目标α晶型原料，但终产品中杂质A的含量较高。追溯杂质A的传递过程可知，经过乙醇水混合溶剂重结晶过程，粗品中除杂质A外的其它杂质均已降低至限度(0.1％)以下，而针对杂质A的去除，本发明人尝试了多种方法，如不同溶剂重结晶、打浆、以及不同吸附材料吸附等多种纯化手段，意外地发现仅活性炭对杂质A具有较好的除杂效果，能将杂质A的含量控制在0.1％以下，达到纯化的目的，其它方法均无法有效去除杂质A。

进一步地，本发明提供的米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法，包括以下步骤：米拉贝隆粗品与单一溶剂混合，升温至回流，溶解后，加入活性炭，趁热过滤，降温析晶，过滤，得到产品。

进一步地，所述活性炭与米拉贝隆粗品重量比不低于不低于0.006:1，进一步优选为 (0.007～0.1):1。从降低成本和除杂效果角度综合考虑，所述活性炭用量与米拉贝隆粗品重量比更进一步优选为(0.010～0.013):1，最优选为0.01:1。

另外，本发明还提供了一种由上述重结晶方法得到的米拉贝隆α晶型原料的组合物，所述组合物中米拉贝隆α晶型原料纯度为99.9％以上，杂质A的含量低于0.08％，杂质A的化学结构如下：

进一步地，所述米拉贝隆α晶型原料的组合物，其包括米拉贝隆α晶型原料纯度为99.95％以上，杂质A的含量低于0.05％。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明的米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法，采用单一溶剂，不需要加入晶种，仅采用简单的升降温程序，即可快速获得目标α晶型原料。另外，还可以通过进一步加入活性炭纯化，将杂质A的含量降低至0.1％以下，大大提高了产品的质量。该方法容易回收利用溶剂、耗时较短，降低了生产成本，操作简单，产品纯度较高，更加利于工业化生产。

附图说明：

图1：对比例1得到的米拉贝隆原料粉末X射线粉末衍射图(α晶型)

图2：对比例2得到的米拉贝隆原料粉末X射线粉末衍射图(α晶型与β晶型的混晶)

图3：实施例1得到的米拉贝隆原料粉末X射线粉末衍射图(α晶型)

图4：制备例中米拉贝隆湿品高效液相色谱图

图5：制备例中米拉贝隆粗品高效液相色谱图

图6：实施例11得到的米拉贝隆高效液相色谱图

具体实施方式

本发明公开了一种米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。

为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

本发明实施例和对比例中使用的活性炭信息和原料检测方法如下：

活性炭：来源：武田制药株式会社，批号为M30MS268，质量符合药典规定。

粉末X射线衍射的测定中，采用BRUCKER D2 PHASER X射线衍射仪，检测参数：管球：Cu、管电流：10mA、管电压：30kV、试样宽：0.020°、扫描速度：10°/min、测定衍射角范围：2～40°。

米拉贝隆纯度检测使用高效液相色谱法进行，检测条件如下：

色谱柱：Xeslect色谱柱

流速：1.0ml/min

波长：214nm

柱温：40℃

进样量：10μl

梯度洗脱条件：

制备例：米拉贝隆粗品的制备

在50L反应罐中，加入15L纯化水，开启搅拌，加入1Kg(R)-2-{[2-(4-氨基苯基)乙基] 氨基}-1-苯基乙醇盐酸盐(米拉贝隆中间体)、0.67Kg 2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐和0.9Kg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，加毕，室温反应5h，TLC监控米拉贝隆中间体反应完全，慢速流加7L提前配置好的5％的氢氧化钠水溶液，流加过程中析出白色固体，加毕，抽滤，得到湿品(纯度98.79％，杂质A含量0.19％，杂质A的保留时间为39.8min)，纯度检测结果见图4。

在反应罐中加入8Kg乙醇和14Kg水，搅拌下加入湿品，升温至全溶，冷水浴快速降温至室温，析出固体，过滤，干燥，得到米拉贝隆粗品(1.25Kg，收率94.01，纯度为99.62％，杂质A含量为0.16％，晶型为β晶型)，纯度检测结果见图5。

实施例1-2、对比例1-3：溶剂、降温程序和晶种对试验的影响

在1000mL三口瓶中加入溶剂，搅拌下加入30g粗品，升降温程序和加入α晶型晶种(详见表1)，抽滤，70℃下真空烘干，得到米拉贝隆原料产品。

表1降温程序和晶种对试验的影响

从上表可以看出，采用水和乙醇的混合溶剂进行重结晶时，需要严格控制升降温程序，耗时较长，且同时需要加入晶种，否则无法得到纯的目标α晶型原料，而采用乙醇单一溶剂重结晶时，升降温程序简单，耗时大大减少，且不需加入晶种即可获取目标α晶型原料。

实施例2-11：不同种类的单一溶剂、活性炭考察

在三口瓶中加入单一溶剂，搅拌下加入30g米拉贝隆粗品，升温至回流，全溶后，加入活性炭(详见表2)，趁热过滤，冷水浴快速降温至室温，降温耗时合计约0.5h，抽滤，70℃真空烘干，得到米拉贝隆α晶型原料。

实施例2方法见“实施例1-2、对比例1-3：溶剂、降温程序和晶种对试验的影响”。

表2不同种类的单一溶剂、活性炭考察

从上表可以看出，采用乙醇、甲醇、正丁醇、1,4-二氧六环和乙腈均可在较短的时间内获得目标α晶型，但杂质A的含量仍然较高，在进一步加入活性炭后，杂质A的含量大幅降低，杂质A含量均在0.1％以下，甚至0.05％以下，米拉贝隆纯度达到99.9％以上，优选为99.92％以上，更优选为99.95％以上，而收率影响较小。

实施例10-11、12-15：活性炭用量考察

在1000mL三口瓶中加入600mL乙腈，搅拌下加入30g米拉贝隆粗品，升温至回流，全溶后，加入活性炭(详见表3)，趁热过滤，冷水浴快速降温至室温，降温耗时合计约0.5h，抽滤，70℃真空烘干，得到米拉贝隆α晶型原料。

表3不同活性炭加入量考察

编号	活性炭加入量	收率	纯度	杂质A含量
					实施例10	0	94.32％	99.84％	0.15％
实施例12	0.03g	94.22％	99.83％	0.16％
					实施例13	0.2g	94.05％	99.90％	0.08％
实施例11	0.3g	93.78％	99.97％	0.02％
					实施例14	0.4g	93.33％	99.96％	0.03％
实施例15	3g	92.20％	99.97％	0.02％

从上表可以看出，活性炭与米拉贝隆粗品重量比低于0.006:1时，杂质A的含量将大于 0.08％，可能导致不符合质量要求。随着活性炭加入量增大，除杂效果增强，但活性炭与米拉贝隆粗品重量比大于0.1:1后，除杂效果不再变化，收率逐渐降低。

对比例4-9：打浆纯化考察

在三口瓶中加入有机溶剂(详见表4)，搅拌下加入30g米拉贝隆粗品，室温打浆2h，过滤， 70℃真空烘干，得到米拉贝隆原料。

表4不同溶媒打浆效果考察

编号	有机溶剂	有机溶剂量	收率	纯度	杂质A含量
						对比例4	甲醇	60mL	91.23％	99.72％	0.16％
对比例5	乙醇	90mL	92.56％	99.70％	0.16％
						对比例6	异丙醇	150mL	91.12％	99.73％	0.15％
对比例7	正丁醇	150mL	91.64％	99.74％	0.15％
						对比例8	1,4-二氧六环	150mL	92.83％	99.72％	0.16％
对比例9	乙腈	150mL	93.20％	99.74％	0.16％

从上表可以看出，多种溶剂打浆对米拉贝隆粗品中杂质A无除杂效果。

对比例10-11：吸附材料考察

在1000mL三口瓶中加入600mL乙腈，搅拌下加入30g米拉贝隆粗品，升温至回流，全溶后，加入吸附材料(详见表5)，然后趁热过滤，冷水浴快速降温至室温，抽滤，70℃真空烘干，得到米拉贝隆α晶型原料。

表5不同吸附材料吸附效果考察

编号	吸附材料	吸附材料量	收率	纯度	杂质A含量
						对比例10	大孔树脂	0.3g	94.13％	99.81％	0.16％
对比例11	硅胶	0.3g	93.24％	99.82％	0.15％

从上表可以看出，其它吸附材料大孔树脂和硅胶无法去除米拉贝隆粗品中的杂质A。

Claims

1.一种米拉贝隆α晶型原料的重结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：

将米拉贝隆粗品与单一溶剂混合，升温至回流，溶解后，降温析晶，过滤，得到产品；

所述单一溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、正丁醇、或1,4-二氧六环。

2.如权利要求1所述的重结晶方法，其特征在于，所述单一溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、正丁醇。

3.如权利要求1-2所述的重结晶方法，其特征在于，所述单一溶剂与米拉贝隆粗品的体积质量比为(2～25)mL:1g，优选(2～20)mL:1g。

4.如权利要求1所述的重结晶方法，其特征在于，所述降温步骤选自自然降温、室温降温或冷水浴快速降温。

5.如权利要求4所述的重结晶方法，其特征在于，所述降温步骤选自冷水浴快速降温。

6.如权利要求1-5任一项所述的重结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：将米拉贝隆粗品与单一溶剂混合，升温至回流，溶解后，加入活性炭，趁热过滤，降温析晶，过滤，得到产品。

7.如权利要求6所述的重结晶方法，其特征在于，所述活性炭与米拉贝隆粗品重量比不低于0.006:1。

8.如权利要求7所述的重结晶方法，其特征在于，所述活性炭与米拉贝隆粗品重量比为(0.007～0.1):1，优选为(0.010～0.013):1，进一步优选为0.01:1。

9.一种如权利要求1-8任一所述的重结晶方法得到的米拉贝隆α晶型原料的组合物，其特征在于，所述组合物中米拉贝隆α晶型原料纯度为99.9％以上，杂质A的含量低于0.08％，杂质A的化学结构如下：

10.如权利要求9所述的米拉贝隆α晶型原料的组合物，其特征在于，所述组合物中米拉贝隆α晶型原料纯度为99.95％以上，杂质A的含量低于0.05％。