CN113754547A - 一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐及其应用 - Google Patents

一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明适用于天然产物化学合成和医药领域，提供了一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐及其应用，本发明用氢化诺卜基的叔胺和含氢化诺卜基的卤代烃在弱极性溶剂下搅拌反应，反应后产物经抽滤、洗涤和真空干燥，分别合成得到6种双氢化诺卜基季铵盐化合物。并且这6种双氢化诺卜基季铵盐化合物对10种植物病原菌和4种有害细菌具有优良的抑制作用，同时还具有显著的抗癌活性。本发明原料丰富，合成方作简单，反应条件温和，纯化后处理操作简单。相比于传统的抗菌、抗癌药剂，这类化合物具有结构简单，环境污染小，安全无毒等优点，具有良好的应用前景。本发明为植物来源的抗菌、抗癌药物的应用提供了药用基础。

Description

一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐及其应用
技术领域
本发明属于天然产物化学合成和医药领域，尤其涉及一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐及其应用。
背景技术
微生物感染是对人类健康的重大威胁，也是造成农产品质量和产量损失的主要原因。化学抗菌剂是预防和治疗微生物感染性疾病的传统方法。但是，使用单一的化学抗菌剂会导致微生物产生严重的耐药性，同时会对环境和公众健康产生负面影响。因此，为了应对日益增加的耐药性，需要不断开发新的、环保的、高效的、低毒的抗菌药物。
癌症是全世界疾病死亡的主要原因，已成为严重影响全球人民平均寿命的重要原因之一。目前癌症治疗的常规方法包括手术、细胞毒性化疗、放射治疗、靶向生物治疗、免疫治疗等。有研究表明植物源代谢产物可以有效抑制癌细胞的增殖，刺激自噬，诱导细胞凋亡，同时也可与传统抗癌药物发挥协同作用，从而降低癌症的发病率和复发的风险。目前，开发植物源的代谢产物或对植物源代谢产物进行结构修饰后作为抗癌药物的相关研究已经成为当前抗癌药物的研究热点。
植物是抗菌和抗癌活性物质的天然宝库，植物来源的代谢产物为天然成分，具有抗癌、抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性，且毒副作用小，可用于开发植物杀菌剂和抗癌药物。植物源的代谢产物生物相容性好，生物降解速度快，交叉抗性小或无交叉耐药性，化学结构多样化，有利于应用于抑制癌细胞和微生物感染病害的防治。在我国松树资源非常丰富，其经蒸馏可得到大量、价格低的可再生资源松节油。β-蒎烯是松节油的主要成分之一，具有广泛的药理活性，具有重要的研发价值。通过对β-蒎烯结构进行化学修饰合成具有生物活性的衍生物已成为林产化学和有机合成化学的研究热点之一。
季铵盐是一类阳离子表面活性剂，含有季铵盐骨架的化合物具有多种生物活性包括抗菌、抗真菌、抗寄生虫和抗病毒等，并且备受农药和医药界的广泛关注。因此，本专利探究了以β-蒎烯为原料，合成具有季铵盐骨架的化合物，并探究了含β-蒎烯和季铵盐骨架的化合物在抑菌、抗癌方面的活性。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐，即以氢化诺卜基的叔胺化合物（式（2）：N, N-二甲基氢化诺卜基胺、N-氢化诺卜基哌啶、N-氢化诺卜基吗啉）和氢化诺卜基的卤代烃（式（3）氢化诺卜基氯、氢化诺卜基溴、氢化诺卜基碘）为原料，在弱极性溶剂中加热反应，生成含两个氢化诺卜基的季铵盐类化合物，即二甲基双氢化诺卜基氯化铵、二甲基双氢化诺卜基碘化铵、N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶、N,N-双氢化诺卜基氯化吗啉、N,N-双氢化诺卜基溴化吗啉和N,N-双氢化诺卜基碘化吗啉。反应过程所使用的仪器设备简单，操作简便，产品得率较高。合成过程的化学反应式如下：
Figure 283076DEST_PATH_IMAGE001
本发明目的还在于公开所合成的6种双氢化诺卜基的季铵盐类化合物用于抑制如下4种细菌和2种癌细胞。
本发明实施例是这样实现的，一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐，所述双氢化诺卜基季铵盐由两个氢化卜基组成，其结构式如式（1）：
Figure 357342DEST_PATH_IMAGE002
。
一种药物组合物，所述药物组合物至少含有一种权利要求1中具有式（1）结构的双氢化诺卜基季铵盐化合物作为活性成分。
进一步的技术方案，所述药物组合物为固体制剂或液体制剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物、药用辅料和药用载体。
一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐的应用，所述式（1）表示的新型抗菌、抗癌衍生物、其衍生物的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化药物应用于治疗或预防癌症、诱发细胞程序性死亡、细胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡用途。
进一步的技术方案，所述式（1）表示的新型抗菌、抗癌衍生物、其衍生物的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化药物应用于治疗或预防植物病原菌方面的感染。
进一步的技术方案，所述的式（1）表示的新型抗菌、抗癌衍生物、其衍生物的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化药物应用于治疗或预防细菌方面的感染。
本发明实施例提供的一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐及其应用，采用菌丝生长速率法测定6种季铵盐化合物抑制10种植物病原菌活性，真菌：西瓜枯萎病菌（Fusarium oxysporum f.sp. niveum），烟草黑胫病菌（Phytophthora nicotianaevar.nicotianae），枇杷炭疽病菌（Colletotrichum acutatum），水稻纹枯病菌（Rhizoctonia solani），彩绒革盖菌（Coriolus versicolor），轮枝镰刀菌（Fusariumverticillioides ），松枯梢病菌（Diplodia pinea），棉腐卧孔菌（Poria vaporaria），七叶树壳梭孢菌（Fusicoccumaesculi），油茶炭疽病菌（Colletotrichum gloeosprioides）。采用刃天青微量板法测定6种季铵盐化合物对4种有害细菌的抑制活性，细菌：大肠杆菌（Escherichia coli）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、铜绿假单抱杆菌（Pseudomonas aeruginosa）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）。采用细胞计数试剂盒（CCK-8）测定法测定6种季铵盐化合物对2癌细胞的生长方面抑制活性，癌细胞：人乳腺癌细胞（MCT-7），人结肠癌细胞（HCT-116）。实验结果表明：大部分的化合物对10种植物病原菌和4种细菌表现出中等至优秀的体外抑菌活性。特别是化合物二甲基双氢化诺卜基氯化铵、二甲基双氢化诺卜基碘化铵和N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶在浓度为50 mg/mL时，对烟草黑胫病菌、水稻纹枯病菌、松枯梢病菌、棉腐卧孔菌、和的七叶树壳梭孢菌的抑制率在82.90 %~100.00 %，抑制效果接近甚至优于阳性对照的抑菌效果。另外化合物二甲基双氢化诺卜基氯化铵和二甲基双氢化诺卜基碘化铵对四种细菌均表现出较强的活性，其MIC值在0.625~80 μg/mL范围内。除此之外，大部分的化合物对人乳腺癌细胞（MCT-7）和人结肠癌细胞（HCT-116）在体外表现出优秀的抑制活性，特别是化合物二甲基双氢化诺卜基氯化铵、二甲基双氢化诺卜基碘化铵、N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶和N,N-双氢化诺卜基碘化吗啉在50 μM浓度下，对人乳腺癌细胞（MCT-7）和人结肠癌细胞（HCT-116）的抑制率均在97%以上，抑制率的在97.94%~100%。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下结合具体实施例对本发明的具体实现进行详细描述。
实施例1：
合成通法：0.05 mol N, N-二甲基氢化诺卜基胺和0.05 mol氢化诺卜基氯加入到含30 mL乙酸乙酯的150 mL锥形瓶中，用磁力加热搅拌加热回流，反应2~3d后停止，用旋转蒸发器除去乙酸乙酯，冷却后，加入石油醚，洗涤2~3次，抽滤后，真空干燥得到二甲基双氢化诺卜基氯化铵，结构式如为：
Figure 26221DEST_PATH_IMAGE003
白色固体，得率：80%，m. p.：222.1~227.5 ℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH:3.438 (t, J=4.8Hz, 4H, 2 11-CH2), 3.416(s, 6H, 2 α-CH3), 2.321(m, 2H, 2 2-CH),1.943~1.820(m, 2H, 12(10-CH2, 7-CH, 1-CH, 5-CH, 3-CH)), 1.709(m, 4H, 2 4-CH2),1.428(m, 2H, 2 3-CH), 1.184(s, 6H 2 9-CH3), 1.001(s, 6H, 2 8-CH3), 0.866(d, J=9.8Hz, 2H, 2 7-CH); 13C-NMR (CDCl3, 100 Hz) δc 62.11(2 C-11), 51.50(2C-α),46.27(2C-2), 40.88(2C-5), 38.43(2 C-6), 38.18(2C-1), 33.20(2 C-10), 30.03(2C-7), 27.78(2C-9), 25.91(2C-4), 23.18(2 C-8), 21.96(2 C-3);1R, ymax(cm-1):3429;IR (KBr) v (cm -1)3446.78, 2981.91, 2935.72, 2899.66, 2866.20 1469.88,1366.31; LC-MS, C24H44NCl, m/z 346.34(M+-Cl).
实施例2：
合成通法：其它实验方法和条件同实施例1，反应物为N, N-二甲基氢化诺卜基胺和氢化诺卜基碘。真空干燥得到二甲基双氢化诺卜基碘化铵，结构式如为：
Figure 81902DEST_PATH_IMAGE004
白色固体，得率：82%，m. p.：224.5~230.8 ℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δH:3.407(m, 4H, 2 11-CH2), 3.286 (s, 6H, 2 α-CH3), 2.243(m, 2H, 2 2-CH), 1.959~1661,((m, 16H, 2 (7-CH, 10-CH2, 5-CH, 1-CH, 4-CH, 3-CH)), 1.348(m, 2H, 2 3-CH),1.107(s, 6H, 2 9-CH3), 0.934(s, 6H, 2 8-CH), 0.788 (d, J=10Hz, 2H, 2 7-CH); 13C-NMR (CDCl3, 100 Hz) δc : 62.82(2 C-11), 51.79(2 C-α), 46.26(2C-2), 41.01(2C-5), 38.56(2C-6), 38.25 ( 2 С-1), 33.31(2C-10), 30.14(2C-7), 27.91(2C-9),26.05(2C-4), 23.36(2C-8), 22.15(2C-3)；IR (KBr) v (cm -1) 2996.90, 2984.47,2929.30, 2888.99, 2865.64, 1469.01, 1448.93, 1362.64; LC-MS, C24H44NI, m/z346.34(M+-I).
实施例3：
合成通法：其它实验方法和条件同实施例，反应物为N-氢化诺卜基哌啶和氢化诺卜基碘。真空干燥得到N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶，结构式如为：
Figure 637562DEST_PATH_IMAGE005
白色固体，得率：84%，m. p.：252.1~258.9 ℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH:3.712 (m. 4H, 2 α-CH2), 3.381(m, 4H, 2 11-CH2), 2.321(m, 2H, 2 2-CH), 2.061~1.694((m, 22H, 2(7- CH, 10-CH2, 5-CH, 1-CH, 4-CH2, 3-CH), 2 β-CH2, γ-CH2), 1.418(m, 2H, 2 3-CH), 1.181(s, 6H, 2 9-CH3), 0.999(s, 6H, 2 8-CH3), 0.878(d, J=9.6Hz, 2H, 2 7-CH); 13C-NMR (CDCl3, 100 Hz) δc: 59.20(2C-11), 57.31(2C-α), 46.46( 2C-2), 40.99(2C-5), 38.55(2C-6), 38.44(2C-1), 33.33(2C-10), 29.11(2C-7),27.90(2C-9), 26.01(2C-4), 23.35(2C-8), 22.25(2C-3), 20.45(C-γ), 19.98 (2C-β);IR (KBr) v (cm -1) 2978.50, 2936.90, 2899.96, 2865.87, 1468.43, 1382.56,1366.37; LC-MS, C27H48NI, m/z 386.37 (M+-I).
实施例4：
合成通法：其它实验方法和条件同实施例，反应为N-氢化诺卜基吗啉和氢化诺卜基氯。真空干燥得到N,N-双氢化诺卜基氯化吗啉，结构式如为：
Figure 436890DEST_PATH_IMAGE006
白色固体，得率：81%，m. p.：240.2~246.9 ℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH:4.312(t, J=12Hz, 4H, 2 β-CH2), 3.958(d, J= 10.8Hz, 4H, 2 11=CH2), 3.411(d, J=11.6Hz, 4H, 2 α-CH2), 2.339(m, 2H, 2 2-CH), 1.992~1.746 ((m, 16H, 2(7-CH, 10-CH2, 5-CH, 1-CH, 4-CH2, 3-CH)), 1.464(m, 2H, 2 3-CH), 1.178(s, 6H, 2 9-CH3),1.028(s, 6H, 2 8-CH3), 0.868(d, J=9.6Hz, 2H, 2 7-CH); 13C-NMR (CDCl3, 100 Hz) δc : 63.10 (2C-β), 56.55 (2C-11), 51.25(2C-α), 45.46(2C-2), 40.71(2C-5), 38.44(2C-1), 38.17(2C-6), 32.86(2C-10), 29.97(2C-7), 27.48(2C-9), 25.63(2C-4), 22.72( 2C-8), 21.51(2C-3); IR (KBr) v (cm -1) 2974.57, 2909.85, 2867.29, 2530.74,2439.84, 1452.12, 1406.70, 1406.70, 1126.11, 1090.08; LC-MS, C26H46NOCl, m/z388.35(M+-Cl).
实施例5：
合成通法：其它实验方法和条件同实施例，反应为N-氢化诺卜基吗啉和氢化诺卜基溴。真空干燥得到N,N-双氢化诺卜基溴化吗啉，结构式如为：
Figure 960276DEST_PATH_IMAGE007
白色固体，得率：80%，m. p.：246.8~250.7 ℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH:4.357(t, J=11.2Hz, 4H, 2 β-CH2), 3.975(d, J=12.8 Hz, 4H, 2 11-CH2), 3.452(d, J=11.6 Hz, 4H, 2 α-CH2), 2.334( m, 2H. 2 2-CH), 2.006~1.807 (m, 16H, 2(7-CH2, 10-CH2, 5-CH2, 1-CH2, 4-CH2, 3-CH)), 1.469(m, 2H, 2 3-CH), 1.163(s, 6H, 2 9-CH3),1.015(s, 6H, 2 8-CH3), 0.849 (d, J=9.6Hz, 2H, 2 7-CH), 13C-NMR (CDCl3, 100 Hz)δc : 62.96(2C-β), 56.53(2C-11), 51.19(2C-α), 45.44(2C-2), 40.69(2C-5), 38.36(2C-1), 38.16 (2C-6), 32.85(2C-10), 29.93(2C-7), 27.46(2C-9), 25.61(2C-4),22.78(2C-8), 21.46(2C-3); IR (KBr) v (cm -1) 2973.91, 2909.09, 2641.53,2593.82, 2558.96, 2470.55, 1468.60, 1442.80, 1126.62, 1090.98; LC-MS,C26H46NOBr m/z 388.35(M+-Br).
实施例6：
合成通法：其它实验方法和条件同实施例，反应物为N-氢化诺卜基吗啉和氢化诺卜基碘。真空干燥得到N,N-双氢化诺卜基碘化吗啉，结构式如为：
Figure 203169DEST_PATH_IMAGE008
白色固体，得率：82%，m. p.：265.4~271.6 ℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δH:4.049(s; 4H, 2 β-CH2), 3.712(s, 4H, 2 α-CH2), 3.602~ 3.474 (m, 4н, 2 11-CH2).2.305(m,2H, 2-CH), 2.084~1.739[m, 16H, 2(7-CH, 10-CH, 5-CH, 1-CH, 4-CH, 3-CH)], 1.393(m, 2H, 2 3-CH),1.158(s, 6H,2 9-CH3),0.988(s, 6H, 2 8-CH3),0.861(d,J=10Hz, 2H, 2 7-CH).13C-NMR (CDCl3, 100 Hz) δc: 60.09(2C-β), 58.07(2C-α),57.94(2C-11), 45.88(2C-2), 40.49(2C-5), 38.04 (2C-6), 37.83(2C-10), 32.82(2C-10), 28.67(2C-7), 27.39(2C-9), 25.53(2C-4), 22.90(2C-8), 21.69(2C-3).IR(KBr) v (cm -1) 2981.81, 2936.92, 2904.26, 2869.57, 1128.74, 906.29; LC-MS,C26H46NOI: m/z 388.35 (M+-I).
应用例1：
抑真菌实验：采用菌丝生长抑制法测定双氢化诺卜基的季铵盐对10种植物病原真菌的抗真菌活性。将双氢化诺卜基的季铵盐溶于二甲基亚砜（DMSO）中，然后取200 μL加入50 ml已经灭菌的马铃薯葡萄糖琼脂（PDA）中，得到浓度为50 μg/mL的含药PDA平板。将植物病原菌菌丝菌饼（0.5 cm）接种在PDA平板上，25 ℃培养。每个样品3个重复，用十字交叉法测量菌饼的直径(cm)。空白对照为DMSO (0.4%，v/v)，阳性对照为杀菌剂百菌清。EC50 值为抑制50%菌丝体生长所需的浓度。抑制率按下式计算：
Figure 507112DEST_PATH_IMAGE009
表1 化合物在50 μg/mL浓度下抑制植物病原菌菌丝生长的抑制率（%）
Figure 782235DEST_PATH_IMAGE010
备注：a：二甲基双氢化诺卜基氯化铵、b：二甲基双氢化诺卜基碘化铵、c：N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶、d：N,N-双氢化诺卜基氯化吗啉、e：N,N-双氢化诺卜基溴化吗啉、f：和N,N-双氢化诺卜基碘化吗啉；A：西瓜枯萎病菌（Fusarium oxysporum f.sp. niveum）、B：烟草黑胫病菌（Phytophthora nicotianae var.nicotianae）、C：枇杷炭疽病菌（Colletotrichum acutatum）、D：水稻纹枯病菌（Rhizoctonia solani）、E：彩绒革盖菌（Coriolus versicolor）、F：轮枝镰刀菌（Fusarium verticillioides）、G：松枯梢病菌（Diplodia pinea）、H：棉腐卧孔菌（Poria vaporaria）、I：七叶树壳梭孢菌（Fusicoccumaesculi）、J：油茶炭疽病菌（Colletotrichum gloeosprioides）。
从表1中6种双氢化诺卜基的季铵盐化合物抑制10种植物病原菌活性测试结果表明，大部分的化合物对10种植物病原菌表现出中等至优秀的体外抑菌活性。在浓度为50mg/mL时，化合物N,N-双氢化诺卜基氯化吗啉（d）对水稻纹枯病菌（D），七叶树壳梭孢菌（I）和油茶炭疽病菌（J）表现出较好的抑制效果，抑制率分别是66.96%、55.73%和60.78%；N, N-双氢化诺卜基溴化吗啉（e）对轮枝镰刀菌（F）表现出较好的抑制效果，抑制率为51.22 %；N,N-双氢化诺卜基碘化吗啉（f）对水稻纹枯病菌（D）、轮枝镰刀菌（F）和七叶树壳梭孢菌（I）表现出较好的抑制效果，抑制分别是80.59%、63.05%和51.75%。此外，化合物二甲基双氢化诺卜基氯化铵（a）、二甲基双氢化诺卜基碘化铵（b）和N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶（c）对10种植物病原菌的抑制率在50%以上，除了化合物N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶（c）对彩绒革盖菌（E）的抑制率为42.61%。化合物二甲基双氢化诺卜基氯化铵（a）、二甲基双氢化诺卜基碘化铵（b）和N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶（c）对烟草黑胫病菌（B）、水稻纹枯病菌（D）、松枯梢病菌（G）、棉腐卧孔菌（H）、和的七叶树壳梭孢菌（I）的抑制率在82.90 %~100.00 %，抑制效果接近甚至优于阳性对照的抑菌效果。在浓度为50 mg/mL时，百菌清对西瓜枯萎病菌（A）和枇杷炭疽病菌（C）的抑制效果相对较弱，但化合物二甲基双氢化诺卜基氯化铵（a）、二甲基双氢化诺卜基碘化铵（b）和N, N-双氢化诺卜基碘化哌啶（c）对这两种植物病菌的抑制效果均优于百菌清的抑制效果。特别是二甲基双氢化诺卜基氯化铵（a）对西瓜枯萎病菌（A）的抑制效果显著高于百菌清的抑制效果，抑制率是百菌清的1.61倍。这说明二甲基双氢化诺卜基氯化铵（a）、二甲基双氢化诺卜基碘化铵（b）和N, N-双氢化诺卜基碘化哌啶（c）具有广谱抑制植物病菌活性。
应用例2：
抑细菌实验：采用刃天青微量板法：采用肉汤二倍稀释法测定最小抑菌浓度（MIC），将LB培养基100 μL加到无菌的96孔培养板中，将待测化合物加入第1孔，1～11孔进行梯度稀释，配制成0.625 μg/mL、1.25 μg/mL、2.5 μg/mL、5 μg/mL、10 μg/mL、20 μg/mL、40 μg/mL、80 μg/mL、160 μg/mL、320 μg/mL、640 μg/mL的含氢化诺卜基的单子季铵盐溶液，第12号孔作为阴性对照。在向每孔中加入50 μL的菌悬液，在加入50 μL刃天青指示剂溶液，在37℃恒温培养箱中培养12小时后，观察每孔颜色，颜色由蓝变红则有细菌生长，颜色保持蓝色无变化说明没有细菌生长。最后使用全自动菌落计数仪(Shineso)拍摄96孔板，记录MIC值。实验以0.9%的生理盐水为空白对照组，氯霉素为阳性对照组。
表2 化合物抑制细菌的最小抑制浓度（μg/mL）
Figure 238755DEST_PATH_IMAGE011
备注：a：二甲基双氢化诺卜基氯化铵、b：二甲基双氢化诺卜基碘化铵、c：N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶、d：N,N-双氢化诺卜基氯化吗啉、e：N,N-双氢化诺卜基溴化吗啉、f：和N,N-双氢化诺卜基碘化吗啉；大肠杆菌（Escherichia coli）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、铜绿假单抱杆菌（Pseudomonas aeruginosa）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）。
从表2中6种双氢化诺卜基的季铵盐化合物抑4种有害细菌活性的测定结果表明：大部分双氢化诺卜基的季铵盐化合物均表现出中等至优秀的抑菌活性。化合物二甲基双氢化诺卜基氯化铵（a）和二甲基双氢化诺卜基碘化铵（b）对四种细菌均表现出较强的活性，其MIC值在0.625~80 μg/mL范围内。特别是，化合物二甲基双氢化诺卜基氯化铵（a）对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的抑菌效果最好，MIC值分别为2.5 μg/mL、0.625μg/mL、1.25μg/mL和1.25μg/mL；并且，其对大肠杆菌的抑菌活性优于阳性对照氯霉素（MIC：5 μg/mL），对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的抑菌活性接近阳性对照氯霉素(MIC: 0.625 μg/mL和0.625 μg/mL)。
应用例3：
抗癌实验：采用细胞计数试剂盒（CCK-8）测定法测定化合物对两种癌细胞的细胞毒性，MCF-7和HCT-116细胞系分别用DMEM和McCOY`S5A培养基培养。取对数生长期的HCT-116、MCF-7细胞，进行细胞计数，调整细胞浓度，按照4×103个/孔接种到96孔板中，5% CO2，37℃恒温培养箱中培养过夜。其中空白组加入100 μL/孔培养基；试验组分别加入100 μL/孔的浓度为50 μM的化合物稀释液，阳性对照为索拉非尼。按照上述分组处理，培养24 h。移除培养基。用PBS清洗各孔三次，按照100 μL/孔加入含10% CCK-8的培养基，5% CO2，37 ℃恒温培养箱中培养2 h。酶标仪检测450 nm处的吸光度值。
Figure 636239DEST_PATH_IMAGE012
表3 化合物在50 μM浓度下对两种癌细胞的抑制率（%）
Figure 365160DEST_PATH_IMAGE013
备注：a：二甲基双氢化诺卜基氯化铵、b：二甲基双氢化诺卜基碘化铵、c：N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶、d：N,N-双氢化诺卜基氯化吗啉、e：N,N-双氢化诺卜基溴化吗啉、f：和N,N-双氢化诺卜基碘化吗啉；人结肠癌细胞系（HCT-116）、人乳腺癌细胞（MCF-7）。
从表3中6种双氢化诺卜基的季铵盐化合物对人乳腺癌细胞（MCT-7）和人结肠癌细胞（HCT-116）的抗癌结果表明，大部分的化合物对2种癌细胞在体外展现优秀的抑制活性。在50 μM浓度下，化合物二甲基双氢化诺卜基氯化铵（a）、二甲基双氢化诺卜基碘化铵（b）、N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶（c）和N,N-双氢化诺卜基碘化吗啉（f）对人乳腺癌细胞（MCT-7）和人结肠癌细胞（HCT-116）的抑制率均在97%以上，抑制率的在97.94%~100%；说明在此浓度下，二甲基双氢化诺卜基碘化铵（b）、N,N-双氢化诺卜基碘化哌啶（c）和N,N-双氢化诺卜基碘化吗啉（f）抑制人乳腺癌细胞（MCT-7）和人结肠癌细胞（HCT-116）的生长甚至使得细胞凋亡；并且抑制效果优于阳性对照索拉非尼。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐，其特征在于，所述双氢化诺卜基季铵盐由两个氢化卜基组成，其结构式如式（1）：
Figure 146245DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物至少含有一种权利要求1中具有式（1）结构的双氢化诺卜基季铵盐化合物作为活性成分。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体制剂或液体制剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物、药用辅料和药用载体。
4.一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐的应用，其特征在于，所述式（1）表示的新型抗菌、抗癌衍生物、其衍生物的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化药物应用于治疗或预防癌症、诱发细胞程序性死亡、细胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡用途。
5.一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐的应用，其特征在于，所述式（1）表示的新型抗菌、抗癌衍生物、其衍生物的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化药物应用于治疗或预防植物病原菌方面的感染。
6.一种具有抑菌、抗癌作用的双氢化诺卜基季铵盐的应用，其特征在于，所述的式（1）表示的新型抗菌、抗癌衍生物、其衍生物的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化药物应用于治疗或预防细菌方面的感染。
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