CN113747906A - 生物体导入辅助剂及其利用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于向生物体中导入活性物质的生物体导入辅助剂及包含该生物体导入辅助剂的组合物。本发明提供的生物体导入辅助剂或药物递送系统辅助剂，其用于将(I)‑(i)与(I)‑(ii)一起导入生物体中，其特征在于，所述生物体导入辅助剂或药物递送系统辅助剂包含下述的(II)及(III)；或者，本发明提供的含有活性物质的组合物，其特征在于，所述含有活性物质的组合物包含(I)‑(i)～(III)，(I)‑(i)活性物质(I)‑(ii)活性物质保护剂(II)溶剂(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡。
Description
技术领域
本发明涉及能够用作药物递送系统辅助剂的“生物体导入辅助剂”，所述药物递送系统辅助剂能够将包含“活性物质”和赋形剂等“活性物质保护剂”的“含有活性物质的复合物(所谓的药品制剂等)”更可靠地递送到生物体中。
另外，本发明涉及“含有活性物质的组合物”，其能够更可靠地导入生物体中。
进而，本发明涉及“用于预防和/或治疗疾病、或者用于改善体质和/或身体状况的组合物”，其能够更可靠地在生物体内发挥功能、效能或效果。
背景技术
作为在生物体内更有效地发挥药剂等活性物质的功能、效能或效果的尝试，已知有所谓药物递送这一概念。
尤其对于包含肠道细菌等的整肠剂及其他微生物制剂而言，由于没有如预期那样发挥其效果，因此尝试了各种药物递送系统的研发，但现状是还没有得到满意的药物递送系统。
另一方面，进行了产生直径为100μm以下的微小气泡即所谓微泡或小于1μm的纳米气泡等的装置的开发(专利文献1等)，包含这些气泡的溶液已经被利用于医疗、农业、水产养殖业等多种领域中。
但是，迄今为止几乎没有使用包含微小气泡的溶液(所谓的纳米气泡水)将菌以存活状态导入生物体的技术思想本身，更没有证据证实在实际中提高了向生物体内的导入效率。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2012-582号公报
发明内容
本发明所要解决的技术问题
本发明人开发了使用包含微小气泡的溶液(所谓纳米气泡水)而使菌以存活状态植活于生物体的方法(PCT/2019/7574)，并进一步研究发现即使在用赋形剂加以保护的肠道细菌的情况下，纳米气泡水也能发挥所谓药物递送效果，进而，即使是如难以用纳米气泡包覆那样小的“蛋白”、“低分子有机化合物”，通过用赋形剂等的一种“保护剂”加以保护，也能充分地发挥由纳米气泡带来的保护效果，从而得到了本发明，本发明的目的在于提供能用作能够将活性物质与赋形剂、金属粒子等活性物质保护剂一起更可靠地递送到生物体中的药物递送系统辅助剂的“生物体导入辅助剂”、包含该“生物体导入辅助剂”的“含有活性物质的组合物”、包含该组合物的“用于预防和/或治疗疾病、或者用于改善体质和/或身体状况的组合物”、“该组合物的制造方法”等。
用于解决技术问题的手段
上述的目的可通过下述第一发明～第十四发明来达成。
<第一发明>
一种生物体导入辅助剂，其用于将(I)-(i)与(I)-(ii)一起导入生物体中，其特征在于，所述生物体导入辅助剂包含下述的(II)及(III)。
(I)-(i)活性物质
(I)-(ii)活性物质保护剂
(II)溶剂
(III)纳米尺寸以下(小于1微米(1μm))的气泡
<第二发明>
根据第一发明所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，气泡中的气体成分为下述的1种或2种以上。
(i)大气
(ii)氢气
(iii)氮气
(iv)臭氧
(v)氧气
(vi)二氧化碳
(vii)氩气
<第三发明>
根据第一发明或第二发明所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，(I)-(ii)活性物质保护剂为下述的至少1种。
(I)-(ii)-(a)赋形剂
<第四发明>
根据第一发明～第三发明中任一项所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，(I)-(i)活性物质包含至少1种以上的微生物。
<第五发明>
根据第四发明所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，微生物中的至少1种为生物体微生物。
<第六发明>
根据第五发明所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，生物体微生物中的至少1种为肠道细菌。
<第七发明>
根据第一发明～第三发明中任一项所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，(I)-(i)的活性物质包含至少1种以上的有机化合物。
<第八发明>
根据第一发明～第七发明中任一项所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，其还包含下述的(I)-(ii)。
(I)-(ii)活性物质保护剂
<第九发明>
一种药物递送系统辅助剂，其特征在于，其包含下述的(II)及(III)。
(II)溶剂
(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡
<第十发明>
一种含有活性物质的组合物，其特征在于，其包含下述的(I)-(i)(III)。
(I)-(i)活性物质
(I)-(ii)活性物质保护剂
(II)溶剂
(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡
<第十一发明>
一种用于预防和/或治疗疾病、或者用于改善体质和/或身体状况的组合物，其特征在于，其包含第十发明所述的组合物。
<第十二发明>
一种第十发明或第十一发明所述的组合物的制造方法，其特征在于，其至少包含下述(1)～(3)的工序。
(1)准备用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)的工序
(2)使(II)的溶剂中产生(III)的气泡的工序
(3)使(I)-(i)分散和/或溶解于(II)的工序
(I)-(i)活性物质
(I)-(ii)活性物质保护剂
(II)溶剂
(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡
<第十三发明>
一种预防和/或治疗疾病、或者改善体质和/或身体状况的方法，其向生物体中导入第十一发明所述的组合物来预防和/或治疗疾病、或者改善体质和/或身体状况。
<第十四发明>
一种在生物体内发挥活性物质的功能、效能或效果的方法，其通过使用第一发明～第九发明中任一项所述的生物体导入辅助剂将下述(I)-(i)与(I)-(ii)一起导入生物体中，从而在生物体内发挥活性物质的功能、效能或效果。
(I)-(i)活性物质
(I)-(ii)活性物质保护剂
发明效果
本发明的生物体导入辅助剂能够用作药物递送系统(DDS)辅助剂，所述药物递送系统辅助剂能够将活性物质与赋形剂等活性物质保护剂一起更可靠地递送到生物体中。
本发明的含有活性物质的组合物能够更可靠地导入生物体中。
本发明的用于预防和/或治疗疾病、或者用于改善体质和/或身体状况的组合物能够更可靠地在生物体内发挥功能、效能或效果，因此对于预防和/或治疗疾病、或者改善体质和/或身体状况有用。
附图说明
图1是表示对实施例A的“生物体导入辅助剂A”中的、气泡的大小、数量等测得的结果的图。
图2是表示施用了实施例1或比较例1的“含有活性物质的组合物”的小鼠的、粪便中的菌群(肠内菌群)中的拟杆菌属(Bacteroides)的比例变化的图。
图3是表示施用了实施例1或比较例1的“含有活性物质的组合物”的小鼠的、粪便中的菌群(肠内菌群)中的梭菌属XIVab簇(Clostridium cluster XIVab)的比例变化的图。
图4-1是表示通过荧光强度对使用实施例B或比较例C的“生物体导入辅助剂”将“含有活性物质的复合物(肠道细菌+赋形剂)”投入肠道上皮细胞时的、葡萄糖吸收的抑制效果进行确认得到的结果的图。
图4-2是表示图4-1中的、各经过时间的每个时间的“实施例B(纳米气泡水B)的相对荧光强度”相对于“比较例C(生理食盐水)的相对荧光强度”之比(葡萄糖攝取比率(％))的图。
图5是表示对诱导糖尿病模型小鼠(STZ-mice)使用实施例B或比较例C的“生物体导入辅助剂”来投入“含有活性物质的复合物(肠道细菌+赋形剂)”时的实验方案的图。
图6-1是表示对诱导糖尿病模型小鼠(STZ-mice)使用实施例B或比较例C的“生物体导入辅助剂”来投入“含有活性物质的复合物(肠道细菌+赋形剂)”时的血糖值的推移的图。
图6-2是表示对诱导糖尿病模型小鼠(STZ-mice)使用实施例B或比较例C的“生物体导入辅助剂”来投入“含有活性物质的复合物(肠道细菌+赋形剂)”时的血浆胰岛素浓度的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细地说明。
[本发明的生物体导入辅助剂]
本发明的“生物体导入辅助剂”，其用于将(I)-(i)的活性物质与(I)-(ii)的活性物质保护剂一起导入生物体中，其特征在于，所述“生物体导入辅助剂”包含下述的(II)及(III)。
在本发明中，有时也记作“纳米气泡水(NB水，NB等)”。
(I)-(i)活性物质
(I)-(ii)活性物质保护剂
(II)溶剂
(III)纳米尺寸以下(1μm不足)的气泡
关于(I)-(i)、(I)-(ii)，将在后述的本发明的“含有活性物质的组合物”一项中进行说明。
《本发明中所使用的(II)的溶剂》
作为本发明中所使用的(II)的溶剂，并无特别限定，可以为纯化水、生理食盐水、矿泉水(mineral water)、软饮料(soft drink)等。
若考虑到提高(I)-(i)的“活性物质”在生物体中的融合性或植活性的观点、防腐效果等，则可以使用生理食盐水等作为(II)。
另一方面，作为使(II)的溶剂中产生(III)的气泡的装置，在使用不锈钢制等的设备的情况下，从防止设备生锈的观点出发，有时也优选纯化水、矿泉水等。
《本发明中所使用的(III)的纳米尺寸以下的气泡》
作为本发明中所使用的(III)的纳米尺寸以下的气泡中的“气体成分”，优选例如如下的气体成分，但未必限定于此。
(气泡中的气体的种类)
气泡中的“气体成分”优选为下述的1种或2种以上。
(III)-(i)：大气
(III)-(ii)：氢气
(III)-(iii)：氮气
(III)-(iv)：臭氧
(III)-(v)：氧气
(III)-(vi)：二氧化碳
(III)-(vii)：氩气
在单独使用(III)-(i)的大气的情况下，在可以不准备例如(III)-(ii)(III)-(vii)之类的特别的“气体成分”的方面较为现实，故优选。
需要说明的是，以现在的技术不容易准确地测定将“大气”或“2种以上的混合气体”导入(II)的溶剂时的、“在溶剂(II)中产生的气泡(III)”中的“各气体成分的封入比率”。
这是由于：在使溶剂(II)中产生气泡(III)的过程中，每种“气体成分”的可溶入溶剂(II)中的“量”、“速度”不同，并且准确地判定被封入至所产生的气泡(III)中的“气体成分”的“种类”、“比率”本身并不容易。
然而，在例如将“气体成分(假设为X。)”单独使用或与大气并用的情况下，与仅使用大气的情况相比，“在溶剂(II)中产生的气泡(III)”中的、“气体成分(X)”的“封入比率”应该变高，由此认为能够更发挥如上所述的“气体成分(X)”的特性。
需要说明的是，若气泡中的氢气的比率比单独使用大气的情况高，则能够期待下述的优点，故优选。
1、认为由于使用了氢气的本发明的纳米气泡水的氧化还原电位(靶电位为-150mV±15mV)是与肠道的氧化还原电位(-50mV～-250mV)同样低的程度，因此被其包覆的(I)-(i)的“活性物质”容易在肠内植活。
2、认为在肠道内有炎症的情况下，存在氧化还原电位变高的倾向，促进免疫反应，所导入的(I)容易因移植对象者的免疫而被弹回，但是利用由氢气的氧化还原电位低带来的抗炎症作用能够缓和该反应。
3、认为在例如“活性物质”为“肠道细菌”的情况下，利用包含氢分子的本发明的“纳米气泡水”，能够将作为“肠道细菌”的主要群组的兼性厌氧菌和专性厌氧菌的任一者均保持为不活化不杀灭的状态，直至在移植后于肠道内这样的适当环境下菌再次开始活动为止的期间，在保持菌液的细菌之间的平衡不失衡下，能够在较长期间以使菌休眠的状态进行菌液的保存。
为了使气泡中的氢气比率高于大气中的氢气比率，除了单独使用氢气以外，还可列举并用大气和氢气的方法等。
认为：在该情况下，可以将大气和单独的氢气同时封入，但也可列举逐步增加与大气一起封入的氢气的浓度、或者起初单独使用大气并在后半阶段封入氢气等方法，通过使用这些方法，从而将由在溶剂中的溶解等所致的氢气损失抑制为最小限度，能够将更多的氢气封入气泡中。
同时使用大气和氢气时的比率并无特别限制，但认为例如：封入操作中使用的“(ii)氢气”的量优选设为所使用的“(i)大气”的量的10倍以上，更优选所使用的“(i)大气”的量的100倍以上。
(气泡的大小)
本发明的“生物体导入辅助剂”中所使用的“(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡”的大小主要需要为纳米尺寸以下(小于1微米)，另一方面，具体的大小能够根据通过该辅助剂导入生物体中的、用(I)-(ii)加以保护的(1)-(i)的种类、尺寸等而随机应变地进行变更，不能一概地规定，但是，为了更可靠地通过包覆等方法来保护“用(I)-(ii)加以保护的(1)-(i)”的周围，在足以充分保护“用(I)-(ii)加以保护的(1)-(i)”整体的程度下，尺寸越小越好。
反而言之，即使在作为辅助生物体导入的对象的“(1)-(i)活性物质”比气泡小而难以保护的情况下，通过将“(1)-(i)活性物质”利用“(I)-(ii)活性物质保护剂”加以保护，使其尺寸变大，从而能够利用本发明的生物体导入辅助剂。
具体而言，为了使向生物体中的导入效果比以往高，“(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡”的大小优选为例如900nm以下左右，更优选为数百nm以下。由本发明人确认到：尤其在数十nm以下、进而数nm以下时，(I)向生物体中的导入速度、导入比例显著提高。
但是，由于即使在数百nm左右也能充分发挥本发明效果，因此气泡的大小在现实中只要由与减小气泡的制造成本的平衡来决定即可。
(全部气泡中的纳米尺寸以下的气泡的比率)
“生物体导入辅助剂”中的全部气泡中，“纳米尺寸以下的气泡(III)”未必需要为100％。
但是，认为通过“本发明的生物体导入辅助剂”能够使“(I)-(i)活性物质”更可靠地在生物体中发挥功能、效能或效果的理由如下：比“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”小的“纳米尺寸以下的气泡(III)”利用包覆等来保护“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”的表面或周围、或者从在其表面或周围存在的间隙等进入至内侧而更紧密地保护活性物质，由此辅助活性物质向生物体中导入。因此优选以能够保护至少各个“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”的表面或周围整体的程度包含大量该“纳米尺寸以下的气泡(III)”。
进而，从减少因比纳米尺寸大的气泡被压破所致的组合物变性的观点、“进一步提高(I)-(i)的活性物质”的生物体导入率的观点，期望“纳米尺寸以下的气泡(III)”的比率尽可能高。
另外，气泡的大小未必为均质，通常具有一定程度的气泡径分布。
因此，作为具体的基准，认为：如果气泡的“平均直径”小于所使用的“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”整体的直径，则也包含大量小到能够保护“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”的程度的气泡，例如优选使用平均气泡径(直径)小于1000nm的溶液，更优选使平均气泡径为900nm以下。
(生物体导入辅助剂中的气泡数)
优选本发明的“生物体导入辅助剂”中的气泡数较多。
具体的数量还根据“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”的种类、浓度而不同，不能一概而言，但是已经确认到在使用能够制造“纳米尺寸以下的气泡(III)”的公知制造设备的情况下，通常可以产生数千个～数亿个/ml就足够。
但是认为：如果是数千万个～数亿个/ml，则更优选。
需要说明的是，作为测定微小气泡的方法，可列举作为电感带法(ElectricalSensing Zone Method)而已知的使用下述库尔特原理的方法，具体而言，可列举使用贝克曼库尔特(Beckman Coulter)株式会社生产的“Multisizer3”、“Multisizer4”、“Multisizer4e”等的方法等。
所谓库尔特原理，是向设置有一个或多个微小空孔(aperture)的筒(压力计，manometer)的内部流入一定量的电解液，在压力计的内部和外部设置电极，施加直流电压(内部为负电极，外部为正电极)，通过测定粒子(气泡等)从感应带(孔感应区域)通过时产生的两电极间的电阻的变化，从而测定气泡径和气泡数的分布的方法。
《生物体导入辅助剂的制造方法》
本发明的“生物体导入辅助剂”能够通过使(II)的溶剂中产生(III)的气泡来制造。
作为“使(II)的溶剂中产生(III)的气泡的”方法，可列举例如如下所述的方法、或它们的并用方法等，但并不限定于此。
气液混合剪切方式：
使气体与液体一起高速旋转的方法。
超声波方式：
对液体施加冲击波、气穴(cavitation)而进一步压破暂时形成的气泡的方法。
加压溶解方式：
通过对气体和液体施加压力、再一下子释放而产生气泡的方法。
微细孔方式：
使用节流孔(orifice)等一边施加压力一边供给气体的方法。
电解方式：
从在水溶液中浸渍的细线产生气体的方法。
在上述之中，“气液混合剪切方式”能够利用微泡的进一步剪切处理而产生稳定的纳米尺寸以下的气泡，故优选。
另外，具体而言，例如可以通过并用下述1)及2)等市售的装置等方式而产生纳米气泡。
1)采用协和机械设备公司制造的微纳米气泡产生装置“BUVITAS(注册商标)HYK-25”生成(旋转剪切方式)直径1微米以下的气泡。
2)采用株式会社亚八和公司制造的“vG7(注册商标)”进行微纳米气泡的纳米气泡化(不锈钢制过滤器)。
需要说明的是，若使用由本申请发明人开发的下述专利申请中记载的“超微细气泡产生装置”，则能够效率良好地生成气泡的粒径小于1μm、例如平均气泡径为数nm～数百nm的数量级且浓度高的纳米气泡水，故特别优选。
日本特愿2020-57176
在上述的“生物体导入辅助剂”中可以预先含有(I)-(ii)的活性物质保护剂作为其构成成分之一，例如可以利用(I)-(ii)-(b)的金属粒子在(II)的溶剂中产生金属胶体粒子。
对于金属胶体粒子而言，除了将金属盐等含有金属的化合物进行还原的方法等以外，还可以通过使溶剂中分散金属粒子来产生。
金属粒子的含量只要是足以保护活性物质的量即可，因此依赖于想要导入的活性物质的量，而并无特别限制。
《生物体导入辅助剂的用途》
本发明的“生物体导入辅助剂”是在将“(I)-(i)活性物质”与“(I)-(ii)活性物质保护剂”一起导入生物体时使用的物质。
具体而言，“生物体导入辅助剂”具有下述A)、B)、C)等用途：
A)、用于使“(I)-(i)”与“(I)-(ii)”一起分散和/或溶解于本发明的“生物体导入辅助剂”中而制造本发明的“含有活性物质的组合物”；
B)、用于使“(I)-(i)”与“(I)-(ii)”在刚要导入生物体之前一起进行分散和/或溶解；或者
C)、用于与“(I)-(i)”、“(I)-(ii)”同时或以少许时间差另行独立地施用于生物体，
为了尽可能地抑制“(I)-(i)活性物质”的失活、或者为了使“生物体导入辅助剂”中因纳米尺寸以下的气泡被压破所导致的损失等为最小限度，优选前述B)或C)的用途。
能够另行独立地施用的原因是：若在溶剂中某些固态物质与气泡一起存在，则气泡具有自然地附着于该固态物质周围的性质。
即认为：即使在与“(I)-(i)”、“(I)-(ii)”同时或以少许时间差另行独立地施用的情况下，只要“(I)-(i)”、“(I)-(ii)”在进入生物体的深处之前能够与“生物体导入辅助剂”相遇，则“(I)-(i)”、“(I)-(ii)”就会立即被“生物体导入辅助剂”所含有的“纳米尺寸以下的气泡”包覆。
另外，本发明的“生物体导入辅助剂”也能用作后述的本发明的“药物递送系统辅助剂”。
《生物体导入辅助剂的使用方法》
需要说明的是，就“纳米尺寸以下的气泡(III)”而言，认为：其以通过轻轻地搅拌或混合“生物体导入辅助剂”和“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”来使其自然轻柔地包围或包覆“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”的周围的方式聚集而加以保护，并根据情况进一步从在“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”的表面、周围存在的间隙等进入至它们的内侧，更紧密且可靠地保护(I)-(i)的活性物质。
作为分散和/或溶解的“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”的浓度，只要是“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”充分地被(II)溶剂中的纳米尺寸以下的气泡包覆的程度即可。
因为认为：该包覆越充分，在例如活性物质为肠道细菌等生物体微生物的情况下，越不会被粘多糖类等肠壁的粘膜等阻碍，能够更迅速且可靠地植活至生物体中。
具体的浓度还根据“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”的种类、尺寸、或者“生物体导入辅助剂”中的气泡数等而不同，因此不能一概地规定，例如在活性物质为由含有肠道细菌等几种生物体微生物的粉末组成的散剂等的情况下，作为优选的一例可列举相对于“生物体导入辅助剂”1ml而言“用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”为0.5～20mg左右的情况，更优选为1～10mg。
需要说明的是，所谓“生物体”，是指人类或非人类动物的所有“活体”，除了这些“活体”本身以外，还包括以回到生物体作为前提的、或者(未设想回到生物体的)试验或研究用的、生物体的一部分(“器官”、“指甲/趾甲”、“头发以及其他体毛”、“血液”、“淋巴液等体液”、“细胞”等)。
作为“细胞”，也包括由所提取的细胞培养或克隆得到的细胞、或者由iPS细胞、ES细胞以及其他多能干细胞等分化诱导得到的细胞。
作为“器官”，不仅包括从“活体”摘除的器官，而且还包括由器官的一部分或提取的细胞增殖或分化诱导得到的器官、或者由iPS细胞、ES细胞以及其他多能干细胞等分化诱导得到的器官。
另外，所谓“生物体导入”，除了如植活、附着、吸附等那样物理性地结合于生物体以外，也是指以使其存在于血管内外、生物体内的空腔(肠道内)等、或者添加到细胞培养液中等方式而导入的活性物质达到能够在生物体内发挥其功能、效能或效果的状态，可以采用包括向血管内或皮下·皮内组织直接注入的几乎所有公知的导入方法。
具体而言，作为施用路径，可列举口腔、眼、耳、鼻、阴道、尿道、皮肤或肛门，其中，优选经由粘膜导入，特别优选经由肠壁导入。
需要说明的是，在本发明的“生物体导入辅助剂”中，除(II)及(III)以外，还可以在不阻碍本发明目的的范围内含有各种添加剂等。
[本发明的药物递送系统辅助剂]
本发明的“药物递送系统辅助剂(以下有时记作“DDS辅助剂”。)”，其特征在于，其包含下述的(II)及(III)。
(II)溶剂
(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡
通过使用该药物递送系统辅助剂，从而能够进一步提高公知或未知的药物递送系统(DDS)的递送效果。
[本发明的含有活性物质的组合物]
本发明的“含有活性物质的组合物”，其特征在于，其包含下述的(I)-(i)～(III)。
(I)-(i)活性物质
(I)-(ii)活性物质保护剂
(II)溶剂
(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡
以下，对(I)-(i)及(I)-(ii)依次进行说明。
《(I)-(i)活性物质》
作为“活性物质”，除了从低分子到高分子的各种有机化合物、微生物以外，还包括矿物质等无机物等具有对生物体而言有用的活性的所有物质。
作为有机化合物，包括天然物、生物体内物质、或将它们修饰得到的半人工物、人工物等。
具体而言，可列举：天然、半人工或人工的各种的肽、多肽、蛋白、胺、类固醇(steroid)、各种的激素(内分泌治疗药)、细胞因子(cytokine)、神经递质、自身活性物质(autacoid)、它们的衍生物、或其修饰物等；以及各种低分子有机化合物等。
所谓激素，是指对来自生物体内外的信息作出反应而在体内分泌的生理活性物质，例如，除蛋白(肽)激素以外，还可列举氨基酸衍生物激素、类固醇激素等。
蛋白(肽)激素：
作为蛋白(肽)激素的具体例，可列举抑制素(inhibin)、甲状旁腺激素、降钙素(calcitonin)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、促甲状腺激素(TSH)、加压素(vasopressin)(抗利尿激素：ADH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促性腺激素释放激素(GnRH)、促性腺激素(促黄体激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、绒毛膜促性腺激素)、催乳素(PRL)、褪黑素(melatonin)、催产素(oxytocin)、胰岛素、高血糖素(glucagon)、促生长素抑制素(somatostatin)、胰多肽、生长激素释放激素、生长激素等。
氨基酸衍生物激素：
作为氨基酸衍生物激素的具体例，可列举：
甲状腺素(thyroxine)等甲状腺激素；
肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等肾上腺髓质激素(儿茶酚胺)等。
类固醇激素：
作为类固醇激素的具体例，可列举：
包含睾酮(testosterone)等雄激素的男性(精巢)激素；
包含雌激素(卵泡激素)、黄体酮(黄体激素)等的女性(卵巢)激素；
盐皮质激素(醛甾酮)、糖皮质激素(皮质醇)等肾上腺皮质激素；
活性维生素D等。
需要说明的是，在本发明中提及激素剂时，除了上述的天然激素以外，还包含它们的衍生物或人工变体等。
在本发明中，所谓“微生物”，是指在自然界中存在的所有微小生物。
除了可列举下述的所谓“生物体微生物”等作为代表性的微生物以外，还包括：酵母、霉、蘑菇等菌类；苔藓类、微藻类、原生动物等。
所谓“生物体微生物”，是指在人类及其他生物的包括体内或体表等在内的所有生物体部位常驻的所有微生物(“来自生物体的微生物(microorganisms derived fromliving body)”、“从生物体分离的微生物(microorganisms isolated from livingbody)”、“常驻微生物(resident microorganisms)”、“胃肠道微生物(gastrointestinalmicroorganisms)”、“常驻于人体等生物体内的常驻微生物/胃肠道微生物(resident/gastrointestinal microorganisms which reside in a living body such ashuman)”)，分成例如细菌、真菌、病毒等。
另外，在这些微生物中，除了直接从生物体以及自然界中采集的微生物以外，还包括将它们进行培养而人为地使其增殖得到的微生物、它们发生突变得到的微生物、或者利用转化以及其他方法进行了人工修饰的微生物等。
作为“活性物质”，在上述之中，优选对人体或动物具有某些药理效果等的低分子化合物、微生物，更具体而言，为生物体微生物，作为更具体的生物体微生物，可列举例如肠道细菌。
具体而言，可列举包含至少下述3种中的任1种的生物体微生物等。
(I)-(i)-1：乳酸菌
(I)-(i)-2：丁酸菌
(I)-(i)-3：糖化菌
作为包含所有上述3种的生物体微生物，可列举“BIO-THREE(注册商标)”制剂(以下有时简单记作“Bio3”。)。
《(I)-(ii)活性物质保护剂》
所谓“(I)-(ii)活性物质保护剂”，是指为了提高药品、生物体微生物等的活性物质的、在生物体内的活性保持性、或者操作性、成形性、或服用便利性等而添加的添加剂等，也包括在所谓的DDS制剂的制造中所使用的物质等。
认为利用本发明的辅助剂能够将所谓的DDS制剂更安全、可靠地加以保护、并递送至适用部位。
作为(I)-(ii)，具体而言，可列举下述(I)-(ii)-(a)等，可以使用它们中的1种或并用2种以上，但并不限定于此，另外，在同种“(I)-(ii)活性物质保护剂”中，可以使用1种或并用2种以上。
(I)-(ii)-(a)赋形剂
(I)-(ii)-(a)赋形剂只要是在药品制剂等中通常所使用的赋形剂即可，并无特别限制，但优选已确立能应用于包含微生物的药品制剂等的赋形剂。
具体而言，可列举例如如下所述的赋形剂，但本发明中所使用的赋形剂并不限定于这些赋形剂。
(I)-(ii)-(a)-1：聚乙烯醇
(I)-(ii)-(a)-2：淀粉
(I)-(ii)-(a)-3：乳糖和/或乳糖水合物
(I)-(ii)-(a)-4：聚乙烯基吡咯烷酮
(I)-(ii)-(a)-5：有机酸和/或有机酸盐
作为(I)-(ii)-(a)-5的有机酸(盐)，优选脂肪酸(盐)，更优选为长链脂肪酸(盐)，具体而言，可列举硬脂酸(盐)等。
《“含有活性物质的复合物(IV)”中的活性物质及赋形剂等活性物质保护剂的比率》
在本发明中，对于“(I)-(i)活性物质”和以“(I)-(ii)-(a)赋形剂”为代表的“(I)-(ii)活性物质保护剂”的比率并无特别限制，通常可以使用在药品制剂中所使用的比率。
具体而言，例如，在“(I)-(i)”与“(I)-(ii)-(a)”的合计1g中，“(I)-(i)”的合计量优选为5mg(0.5质量％)以上，更优选为10mg(1质量％)以上，进一步优选为50mg(5质量％)以上，特别优选为100mg(10质量％)以上。
“(I)-(ii)-(a)赋形剂”例如通过如下方法来保护“(I)-(i)活性物质”，即，
在将“(I)-(i)活性物质”通过本发明的“生物体导入辅助剂”或“DDS辅助剂”导入生物体之前、或者在将“(I)-(i)活性物质”与“生物体导入辅助剂”混合而制成本发明的“含有活性物质的组合物”之前，预先将“(I)-(ii)-(a)赋形剂”与“(I)-(i)活性物质”混合而形成下述的(IV)。
(IV)包含(I)-(i)及(I)-(ii)-(a)的含有活性物质的复合物(complex，mixture，and so on)
其他的(I)-(ii)活性物质保护剂
作为除赋形剂以外的“(I)-(ii)活性物质保护剂”，可列举例如下述的(I)-(ii)-(b)～(I)-(ii)-(h)等。
(I)-(ii)-(b)金属粒子
(I)-(ii)-(c)胶束形成物质
(I)-(ii)-(d)脂质体形成物质
(I)-(ii)-(e)ADC(Antibody Drug Conjugate：抗体药物复合体)形成用的抗体
(I)-(ii)-(f)PEG(聚乙二醇)修饰剂
(I)-(ii)-(g)胶束化纳米粒子(聚乙二醇与水难溶性聚氨基酸的嵌段聚合物)
(I)-(ii)-(h)微囊形成物质
作为金属粒子，优选“金属微粒”，在(II)溶剂中可以以金属胶体粒子的形式来保护“(I)-(i)活性物质”。
作为金属的种类，具体而言，可列举例如铂(Pt)、金(Au)、银(Ag)、钯(Pd)、铜(Cu)、镍(Ni)、铟(In)等的粒子，其中，从使生物体亲和性优异的观点，优选铂粒子。
“(I)-(ii)活性物质保护剂”可以与“(I)-(i)活性物质”混合而形成上述的“(IV)的复合物”、或者可以与“(I)-(i)活性物质”分别单独地通过本发明的“生物体导入辅助剂”或“DDS辅助剂”导入生物体中，也可以作为本发明的“生物体导入辅助剂”或“DDS辅助剂”的一个成分而预先分散于“(II)溶剂”中。
需要说明的是，在上述的“(IV)含有活性物质的复合物”中，除了“(I)-(i)活性物质”、“(I)-(ii)活性物质保护剂”以外，也可以在不阻碍本发明的目的的范围内含有各种添加剂等。
另外，在本发明的“含有活性物质的组合物”中，也是除了(I)-(i)、或“DDS辅助剂”(II)及(III)以外，可以在不阻碍本发明的目的的范围内含有各种添加剂等。
(“(IV)含有活性物质的复合物”的剂型)
作为“(IV)含有活性物质的复合物”的剂型，在“(I)-(ii)活性物质保护剂”为“(I)-(ii)-(a)赋形剂”的情况下，可列举“粉末(散剂)”、“颗粒”、“片剂”、“D片剂(Disintegrant：快速崩解片剂)”、或“OD片剂(Oral Disintegrant：口腔内崩解片剂)”等，为了便于由“(III)的纳米尺寸以下的气泡”包覆表面或从表面的间隙等侵入至(I)内部而从内侧保护活性物质，优选“粉末”、“颗粒”、或未施加糖衣等包衣的类型的“片剂”、“D片剂”、或“OD片剂”等，更优选为“粉末”。
需要说明的是，作为具体的“(IV)含有活性物质的复合物”，可列举例如下述的复合物。
“Bio3”(BIO-THREE(注册商标))复方散剂(散剂(粉末))
活性物质(肠道细菌)：
糖化菌50mg+乳酶生(Lactomin)(乳酸菌)10mg+丁酸菌50mg/1g(1包)
活性物质保护剂(b)(赋形剂)：
(I)-(ii)-1：聚乙烯醇(完全皂化物)
(I)-(ii)-2：马铃薯淀粉
(I)-(ii)-3：乳糖水合物
(I)-(ii)-4：聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)
需要说明的是，与上述的“散剂”同样，也存在活性物质相同、但活性物质的含量、赋形剂及剂型不同的下述的“复方片”及“复方OD(Oral disintegration)片”，它们也能用作本发明中的“含有活性物质的复合物”。
“Bio3”复方片)
活性物质(肠道细菌)：
糖化菌10mg+乳酶生(乳酸菌)2mg+丁酸菌10mg/200mg(1片)
活性物质保护剂(b)(赋形剂)：
(I)-(ii)-1：聚乙烯醇(完全皂化物)
(I)-(ii)-2：马铃薯淀粉
(I)-(ii)-3：乳糖水合物
(I)-(ii)-4：聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)
(I)-(ii)-5：硬脂酸镁
“Bio3”复方OD片)
活性物质(肠道细菌)：
糖化菌10mg+乳酶生(乳酸菌)2mg+丁酸菌10mg/100mg(1片)
活性物质保护剂(b)(赋形剂)：
(I)-(ii)-2：马铃薯淀粉
(I)-(ii)-3：乳糖水合物
(I)-(ii)-6：滑石
(I)-(ii)-7：硬脂富马酸钠
(I)-(ii)-8：无水磷酸氢钙
(I)-(ii)-9：低取代度羟丙基纤维素
(I)-(ii)-10：交聚维酮
(I)-(ii)-11：轻质无水硅酸
((IV)含有活性物质的复合物的制造方法)
“(IV)含有活性物质的复合物”可以用后述的本发明的“含有活性物质的组合物的制造方法”的“工序(1)”的说明中记载的方法等来制造。
(含有活性物质的组合物的制造方法)
本发明的“含有活性物质的组合物”可以利用后述的本发明的“含有活性物质的组合物的制造方法”来制造。
(含有活性物质的组合物的用途)
上述的本发明的“含有活性物质的组合物”可以用作后述的本发明的“用于预防和/或治疗疾病、或者用于改善体质和/或身体状况的组合物”。
[本发明的用于预防和/或治疗疾病、或者用于改善体质和/或身体状况的组合物]
本发明的“用于预防和/或治疗疾病、或者用于改善体质和/或身体状况的组合物”，其特征在于，其包含上述的本发明的“含有活性物质的组合物”。
对于本发明的“用于预防和/或治疗疾病、或者用于改善体质和/或身体状况的组合物”而言，除了各种疾病的预防和/或治疗以外，还可以用于改善不是疾病的各种身体状况和/或体质。
作为具体的疾病，并无特别限制，可列举“利用某些活性物质保护剂能够制成制剂的活性物质”所能预防或治疗的疾病，作为有效的例子可列举例如胃肠炎等胃肠疾病、糖尿病、特应性皮炎等。
[本发明的含有活性物质的组合物的制造方法]
本发明的“含有活性物质的组合物的制造方法”可以利用至少包括下述(1)～(3)的工序的制造方法来制造。
(1)准备用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)的工序
(2)使(II)的溶剂中产生(III)的气泡的工序
(3)使(I)-(i)分散和/或溶解于(II)的工序
(I)-(i)活性物质
(I)-(ii)活性物质保护剂
(II)溶剂
(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡
(关于工序(1))
所谓“准备用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)”，
除了作为利用“(I)-(ii)-(a)赋形剂”等“(I)-(ii)”制成制剂的公知的药剂等，预先从市场等获得以外，
还可列举由“(I)-(i)”及“(I)-(ii)”按照公知的药剂制造方法等进行制造等，
例如将“(I)-(i)的活性物质”与“(I)-(ii)-(a)赋形剂”及其他成分混合，并根据需要进行干燥·成形等，由此成形为各种的粉末、颗粒、片剂等，从而可以制造成“(IV)含有活性物质的复合物”等。
另外，(1)也可以在(2)或(3)的工序中并行地实施。
即，在实施(2)、(3)的过程中，只要在以将“(I)-(i)”、“(I)-(ii)”适当混合等方式最终制造成“含有活性物质的组合物”时，利用“(I)-(ii)”及(III)将“(I)-(i)”加以保护即可。
(工序的顺序)
需要说明的是，上述的工序也可以不必以(1)、(2)、(3)的顺序进行，尤其是(1)可以与(2)、(3)另行独立地进行、或者并行地进行。
关于(2)、(3)，也可以不以该顺序进行，但是，从能够将制造工序中的活性物质的失活风险抑制为最小限度的观点出发，优选以(2)、(3)的顺序来实施。
(1)可以与(2)、(3)分开独立地实施，也可以预先使(I)-(ii)分散或溶解于(II)中、再在(3)的工序中加以保护。
在该情况下，作为(2)，可列举：
在(II)中分散或溶解(I)-(ii)后产生(III)的气泡的方法；
在(II)中产生(III)的气泡后分散或溶解(I)-(ii)的方法；
分开独立地实施在(II)中分散或溶解(I)-(ii)的工序和在(II)中产生(III)的气泡的工序，之后进行混合的方法；等。
[本发明的预防和/或治疗疾病、或者改善体质和/或身体状况的方法]
本发明的“预防和/或治疗疾病、或者改善体质和/或身体状况的方法”可以通过将上述本发明的“含有活性物质的组合物”导入生物体中来实施。
所谓“导入生物体中”，正如在本发明的“生物体导入辅助剂”中也说明过的那样，除了使本发明的组合物如植活、附着、吸附等那样物理性地结合于生物体以外，也是指以使本发明的组合物存在于血管内外、生物体内的空腔(肠道内)等中等方式导入的活性物质达到能够在生物体内发挥其功能、效能或效果的状态，可以采用包括向血管内或皮下·皮内组织直接注入的几乎所有公知的导入方法。
[本发明的在生物体内发挥活性物质的功能、效能或效果的方法]
所谓本发明的“在生物体内发挥活性物质的功能、效能或效果的方法”，可以通过使用本发明的“生物体导入辅助剂”、并将下述“(I)-(i)”与“(I)-(ii)”一起导入生物体来实施。
(I)-(i)活性物质
(I)-(ii)活性物质保护剂
所谓“使用生物体导入辅助剂进行导入的方法”，具体而言，例如除了在刚要导入生物体之前将“(I)-(i)”与“(I)-(ii)”一并分散和/或溶解于“生物体导入辅助剂”，然后导入生物体中的方法以外，还可列举将“生物体导入辅助剂”同时或以少许时间差与“(I)-(i)”、“(I)-(ii)”另行独立地施用于生物体等方法。
可以另行独立地施用的理由正如在上述的“生物体导入辅助剂的用途”处记载的那样。
所谓“导入生物体中”，正如在本发明的“生物体导入辅助剂”中也说明过的那样，除了使本发明的组合物如植活、附着、吸附等那样物理性地结合于生物体以外，也是指以使本发明的组合物存在于血管内外、生物体内的空腔(肠道内)等中等方式导入的活性物质达到能够在生物体内发挥其功能、效能或效果的状态，可以采用包括向血管内或皮下·皮内组织直接注入的几乎所有公知的导入方法。
实施例
以下，利用实施例·比较例等对本发明进行更详细地说明，但是本发明并不受这些实施例限定。
需要说明的是，在对实施例等进行说明之前，对实施例等中使用的“微生物的检测方法”进行说明。
(微生物的检测方法)
微生物的数量、种类的确定通过组合使用公知的“核糖体图谱分析(ribosomeprofiling)(16S核糖体RNA(rRNA)测序)”和公知的“下一代测序仪(Next GenerationSequencer：NGS)”来实施。
需要说明的是，作为图谱分析方法，除了“核糖体图谱分析”以外，也可以使用对受试体中存在的所有微生物的全基因进行总括性解析的“鸟枪法宏基因组测序(hotgunmetagenomics sequence)”等，使用了序列量少且能够以低成本实施的“核糖体图谱分析”。
(核糖体图谱分析)
所谓“核糖体图谱分析”，是近年来在微生物种类等的鉴定、分类等中被广泛利用的方法，是利用进行了翻译处理的基因转录产物的鉴定的方法。通过对在大部分微生物中存在的“16SrRNA基因”进行测序，从而能够进行在受试体中存在的微生物种类的鉴定、推定其存在比率，因此适合于迄今为止难以分析的菌群(微生物群：微生物群体)的解析，尤其适合于据称存在接近约40兆个的肠道菌群的解析等。
(下一代测序仪(NGS))
所谓“下一代测序仪”，在2000年左右由美国开发，是能够并行读出碱基序列的DNA片段的数量远远多于以往的DNA测序仪的设备，由美国的Illumina公司等率先开发。
作为Illumina株式会社制造的下一代测序仪，可列举例如Illumina株式会社制造的DNA测序仪“MiSeq系列”、“NextSeq系列”、“HiSeq系列”等，关于其原理、使用方法等，在下述中公开。
https://jp.illumina.com/landing/s/metagenome.html
此次使用了上述中的“MiSeq系列”。
[实施例A：生物体导入辅助剂A(含有纳米尺寸以下的气泡)]
《材料及方法：Material and method》
(“纳米气泡水A”的制造)
使用上述的装置等，以矿泉水及大气作为材料，制作了本发明(实施例A)的“生物体导入辅助剂A(纳米气泡水A)”。
使用贝克曼库尔特株式会社制造的“Multisizer3”，将上述制作的“纳米气泡水A”，为了便于测定气泡径而稀释成250倍，测定了该稀释溶液中的气泡的大小、数量等。将结果示于图1中。
“纳米气泡水A”的分析结果为以“＊”表示的图中最上部的折线图。
图1的分析结果：平均气泡径：830nm，气泡个数：约43.5万个/ml
因此认为本发明中使用的“纳米气泡水A”(稀释250倍之前)的气泡个数为约1亿个/ml左右。
[实施例B：生物体导入辅助剂B(含有纳米尺寸以下的气泡)]
《材料及方法：Material and method》
作为在产生气泡时封入的气体，一并使用了大气和氢气，使氢气的封入时机为封入的后半段，并且提高了气泡中的氢气浓度，除此以外，与实施例A同样地制造了本发明(实施例B)的“生物体导入辅助剂B(纳米气泡水B)”。
需要说明的是，封入操作中使用的氢气采用大气的约250倍量。
认为本发明中使用的“纳米气泡水B”(未稀释250倍)的气泡个数也为约1亿个/ml左右。
[比较例C：生物体导入辅助剂C(无纳米尺寸以下的气泡)]
以未封入纳米尺寸以下的气泡的生理食盐水作为比较例C的生物体导入辅助剂C。
[实施例1：含有活性物质的组合物(赋形剂型)]
将下述的“含有活性物质的复合物”1g溶解或分散于上述的实施例B的“生物体导入辅助剂B”100ml中，得到本发明的实施例1的“含有活性物质的组合物”。
(含有活性物质的复合物)
“Bio3”(BIO-THREE(注册商标))复方散剂(散剂/制造销售：东亚药品工业株式会社)
活性物质(肠道细菌)：
糖化菌50mg+乳酶生(乳酸菌)10mg+丁酸菌50mg/1g(1包)
活性物质保护剂(b)(赋形剂)：
(I)-(ii)-1：聚乙烯醇(完全皂化物)
(I)-(ii)-2：马铃薯淀粉
(I)-(ii)-3：乳糖水合物
(I)-(ii)-4：聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)
[比较例1：含有活性物质的组合物]
将与实施例1中使用的“含有活性物质的复合物”同样的“含有活性物质的复合物”1g溶解或分散于上述的比较例C的“生物体导入辅助剂”100ml中，得到比较例1的“含有活性物质的组合物”。
[试验例1：生物体导入辅助剂的效果确认试验(1)/对小鼠的肠道细菌导入(移植)试验]
按照下述方式，对小鼠施用了实施例1或比较例1的“含有活性物质的组合物”。
《材料及方法：Material and method》
(施用对象)
准备5周龄的雄ICR小鼠(用于医疗的通用白化病小鼠)4只，分成实施例施用组(2只)和比较例施用组(2只)两组来使用。
将实施例施用组的小鼠记作实1-1小鼠、实1-2小鼠。
将比较例施用组的小鼠记作比1-1小鼠、比1-2小鼠。
(施用方法)
从各小鼠的肛门以灌肠的方式各施用1ml实施例1或比较例1的“含有活性物质的组合物”，观察了13小时，将所得的结果示于图2及图3中。
关于菌群解析，通过在经过0小时(施用前)、1小时、4小时、7小时、10小时、13小时后最初回收到的粪便中的菌群解析来进行。解析按照上述的“微生物的检测方法”来进行。
需要说明的是，图2及图3中所示的(％)表示菌群整体中的该种类的肠道细菌的比例(数)，图中的值为各个组的平均值。
《结果》
根据图2，在实施例施用组(实1-1小鼠及实1-2小鼠的平均)中，相对于比较例施用组(比1-1小鼠及比1-2小鼠的平均)，粪便中的菌群(肠内菌群)整体中的“拟杆菌属(Bacteroides)”的比例明显增加。
另外，根据图3，在实施例施用组(实1-1小鼠及实1-2小鼠的平均)中，相对于比较例施用组(比1-1小鼠及比1-2小鼠的平均)，粪便中的菌群(肠内菌群)整体中的“梭菌属XIVab簇(Clostridium cluster XIVab)”的比例明显增加。
《考察》
“拟杆菌属”也称作条件致病菌(opportunistic organism)，已知其因由施用制剂引起的代谢变化等而增加。
因此认为图2的结果表示：实施例1的所含有的纳米尺寸以下的气泡能够直接或(经由赋形剂及其他成分等)间接地保护作为实施例1中的活性物质的“肠道细菌”及其“分泌物或代谢产物”、并且将其可靠地递送至肠粘膜附近，因此已有的常驻乳酸菌群从41.2％剧减至3.1％(未图示)，反而出现了“拟杆菌属”，引起肠道细菌的交替现象(肠内菌群平衡发生了变化)。
另外，“梭菌属XIVab簇”是包含作为所施用的实施例1中的活性物质之一的“丁酸(产生)菌”的群组。
因此认为“梭菌属XIVab簇”显著增加的图3的结果表示：实施例1的所含有的纳米尺寸以下的气泡能够直接或(经由赋形剂及其他成分等)间接地保护作为实施例1中的活性物质之一的“丁酸菌”及其“分泌物或代谢产物”、并且将其可靠地递送至肠粘膜附近，结果不仅“丁酸菌”在生物体内稳定地增加，而且“丁酸菌”所属的“梭菌属XIVab簇群”整体也在生物体内稳定地增加。这是由于存在如下倾向：若某个微生物增加，则与其性状相似的同类微生物也同时增加。
即，图2、3的结果表示本发明的“生物体导入辅助剂”能够将含有“活性物质保护剂(赋形剂)”和“活性物质(微生物)”的“含有活性物质的复合物”更可靠地导入生物体(将本发明的“含有活性物质的组合物”导入生物体内)、并且表示本发明的“生物体导入辅助剂”能够作为“DDS辅助剂”发挥功能。
需要说明的是，若考虑上述试验例中使用的“含有活性物质的复合物”为“利用赋形剂包覆或保护了活性物质的肠道细菌”，则认为：对于不光是微生物而且还有从低分子到高分子的各种有机化合物、矿物质等无机物等具有对于生物体而言有用的活性的所有物质而言，只要用赋形剂等“活性物质保护剂”制成制剂(加以保护)，相比于使用不具有“纳米尺寸以下的气泡”的单纯的溶剂(生理食盐水等)的情况而言，均能通过本发明的“生物体导入辅助剂”或“DDS辅助剂”更高效地导入生物体中。
尤其在小得认为难以直接用“纳米尺寸以下的气泡”进行包覆的活性物质(低分子有机化合物等)的情况下，也能通过利用赋形剂等活性物质保护剂来确保一定程度的大小(能够用多个纳米尺寸以下的气泡进行包覆的大小)，从而利用本发明的“生物体导入辅助剂”实现高效的生物体导入。
具体的大小还取决于“生物体导入辅助剂”中的气泡的直径，因此不能一概而言，例如用“活性物质保护剂”加以保护的“活性物质”整体的至少一个部位的内径优选为数nm以上，更优选为数十nm以上，此时，认为能够用平均粒径为纳米尺寸以下(小于1μm)的气泡顺利地进行包覆，在这一点上是优选的。
[实施例2：含有活性物质的组合物(金属微粒(金属纳米胶体)型)]
将4)的金属微粒以10万个/mｌ的浓度分散于产生了下述3)的100ml的下述2)的溶剂中，将1)的活性物质以10ng/ml的浓度溶解于产生了金属胶体的本发明的“生物体导入辅助剂”中，制造成本发明的“含有活性物质的组合物”。
1)活性物质：胰岛素
2)溶剂：矿泉水
3)纳米尺寸以下的气泡：平均粒径100～200nm、1亿个/ml
4)金属微粒：铂
(作用)
上述的本发明的“生物体导入辅助剂”及“含有活性物质的组合物”通过由“纳米尺寸以下的气泡”及“铂纳米胶体”保护“活性物质”，与仅由“纳米尺寸以下的气泡”加以保护时相比，在经由肛门等施用时能够可靠地递送至肠粘膜附近，或者在经口施用时也能在维持活性的状态下从胃通过。
其原因认为是：通过用胶体和纳米尺寸以下的气泡两者加以保护，从而使活性物质免受胃酸等影响的保护功能更优异。
[试验例2：生物体导入辅助剂的效果确认试验(2)/肠道上皮细胞内的菌体成分识别受体mRNA表达量的确认]
在肠道上皮细胞中存在识别来自肠道细菌的“菌体成分(菌细胞的细胞壁的构成成分、细胞内的蛋白、核内的DNA等所有来自菌的成分)中的至少一种”的各种“受体”，并且认为“肠道细菌与肠道上皮细胞发生相互作用(窜扰(crosstalk))的量”和“菌体成分识别受体的表达量”具有一定程度的相关性。
即认为：通过调查在向肠道上皮细胞添加“肠道细菌(活性物质)”(刺激：stimulation)前后的、肠道上皮细胞内的“菌体成分识别受体mRNA的量”，从而能够预测“肠道细菌(活性物质)的生物体导入效果(生物体导入辅助剂的效果的大小)”。
为此，将“含有活性物质的复合物”与“生物体导入辅助剂”一起添加到培养的肠道上皮细胞后，测定了“菌体成分识别受体”、受体的“主要应答分子”等的mRNA表达量。
《材料及方法：Material and method》
(含有活性物质的复合物)
“Bio3制剂(散剂)”(以下有时简单记作“Bio3”。)
(生物体导入辅助剂)
实施例B：“生物体导入辅助剂B”(纳米气泡水B)
(肠道上皮细胞/CaCO-2)：
从ECACC(European Collection of Authenticated Cell Cultures，欧洲认证细胞培养物收藏中心)经由代理店(K.A.C.)进口导入Human colon carcinoma、RCB0988(来自人结肠癌的细胞)，利用下述的指定专用培养基，在5％CO2、37℃培养箱内进行培养，使用了所制成的CaCO-2。
指定专用培养基：
MEM(Minimum Essential Media，最小必需培养基)+20％FBS(牛胎儿血清)+0.1mMNEAA(非必需氨基酸)
需要说明的是，作为液体成分，使用了超纯水。
前培养方法：
将CaCO-2以5万个/ml的浓度、2ml的量(合计10万个的细胞)在35mm培养皿中进行48小时前培养，用于之后的实验。
(“含有活性物质的复合物”及“生物体导入辅助剂”的添加方法)
将前培养中使用的、培养皿内的旧的培养液除去，用PBS(磷酸缓冲液)清洗细胞表面后，将下述的对照例用或实施例用的培养基各添加2ml，继续进行培养。
对照例用的培养基：
将指定专用培养基的液体成分变更为实施例B的“生物体导入辅助剂B(纳米气泡水B)”而制成的培养液(无“Bio3”)
实施例用的培养基：
在上述的对照例用的培养基中进一步添加“Bio3”粉末(含有活性物质的复合物)到0.1重量％，由此制成的培养液
需要说明的是，上述将“Bio3”粉末的浓度设为0.1重量％是基于下述理由。
进行“预实验”，即在以1重量％～0.0001重量％的10倍梯度稀释的“Bio3”粉末浓度下、添加培养基4小时后测量mRNA表达量。
其结果，判断为：使用“实施例B的“生物体导入辅助剂B(纳米气泡水B)时的mRNA表达量”存在依赖于“Bio3”的浓度而变动的倾向，并且该倾向能够通过添加0.1重量％的“Bio3”来进行预测。
(Total RNA的提取)
在添加上述的培养基后经过1、4、8小时的时刻，按照使用了Trizol(注册商标)Reagent(ThermoFisher scientific公司)的公知的产品协议(Product Protocal)，从各培养皿中提取细胞的Total RNA。
在进行以下的实验之前，为了确保Total RNA为一定浓度，使用该检体的一部分(1μl)，利用NanoDrop(ThermoFisher scientific公司)定量了RNA浓度。
(mRNA表达量的测定)
测定方法：
定量RT-PCR(RT-qPCR)
Template：
上述得到的Total RNA 500ng
One step RT-PCR用试剂：
Luna Universal One-Step RT-qPCR kit
需要说明的是，所谓“One step RT-PCR”，是在1个试管内进行基于逆转录反应(Reverse Transcriptase；RT反应)的cDNA合成和定量PCR的系统。
PCR装置：
Thermal Cycler Dice Real Time System II(Takara制)
测定对象：
下述的“菌体成分识别受体”、受体的“主要应答分子”等的mRNA需要说明的是，引物均使用了公知的引物。
<菌体成分识别受体>
TLR2及TLR4
<菌体成分识别受体(细胞质内受体)>
Nod-1及Nod-2
<与菌体成分识别受体(细胞质内受体)NLRP3、NLRC4的表达成比例地产生的主要应答因子>
IL-1β
<内因性控制>
GAPDH(持家基因)
需要说明的是，各试剂和引物的浓度、温度、反应周期及其他的测定条件依据使用了上述的“Luna Universal One-Step RT-qPCR kit”的公知的方法来进行。
《结果》
在使用了对照例用的培养基(未添加“Bio3”而仅由“纳米气泡水B”制成的培养液)的情况下，对于任一测定对象，均几乎未观察到mRNA的增加。
另一方面，在使用了实施例用的培养基(添加了“Bio3”及“纳米气泡水B”的培养液)的情况下，以添加培养基后4小时为峰值而确认到Nod-1、Nod-2及IL-1β的mRNA量上升的倾向(未图示)。
《考察》
由上述的结果认为：本试验例中的mRNA的增加起因于纳米气泡水增加了活性物质(肠道细菌)与肠道上皮细胞的相互作用，而并非由纳米气泡水本身引起的。
即，暗示了本发明的“生物体导入辅助剂”对于将“含有活性物质的复合物”导入到生物体中起作用。
[试验例3：生物体导入辅助剂的效果确认试验(3)/肠道上皮细胞的葡萄糖吸收(摄取：Uptake)的抑制效果的确认(体外(in vitro))]
《材料及方法：Material and method》
(含有活性物质的复合物)
使用上述的“Bio3”制剂(散剂)作为“含有活性物质(肠道细菌)的复合物”。
(含有活性物质的组合物)
实施例3的“含有活性物质的组合物”：
以下，将上述的指定专用培养基的液体成分替换为实施例B的“生物体导入辅助剂”(纳米气泡水B)、并且Glucose(-)，“Bio3”制剂(散剂)含量为0.1重量％的“实施例用培养基”(实施例3的含有活性物质的组合物)记作“Bio3 with NB-(B)”。
比较例2的“含有活性物质的组合物”：
以下，将除了上述的指定专用培养基的液体成分替换为比较例C的“生物体导入辅助剂”(生理食盐水)以外与上述的实施例3同样地制备得到的“比较例用培养基”(比较例2的含有活性物质的组合物)记作“Bio3with Saline”。
(含有活性物质的组合物及葡萄糖的添加对象)
使用了与试验2中使用的CaCO-2同样的CaCO-2(肠道上皮细胞)。
(含有活性物质的组合物的添加方法)
关于实验方法，采用Mojika L等方法来实施((Mojica L et al，ToxicologyReports 2018，vol.5，P552-560)。
具体而言，将接种于96孔板(96well plate)的CaCO-2(5×104个细胞/孔)在上述的“Bio3 with NB-(B)”或“Bio3 with Saline”中培养了4小时。
(葡萄糖添加方法)
对上述培养后的CaCO-2，添加了100μM(μmol/L)的作为Glucose analog(葡萄糖类似物)的下述荧光标记葡萄糖。
2-NBDG：
2-(N-(7-硝基苯并-2-噁-1，3-二唑-4-基)氨基)-2-脱氧-D-葡萄糖(2-(N-(7-nitrobenz-2-oxa-1，3-diazol-4-yl)amino)-2-deoxy-D-glucose)
(ThermoFisher，Carlsbad，California)
(葡萄糖吸收(摄取)量的测定方法)
将在添加2-NBDG后的每个经过时间(0、30、60、120、180分钟)采集的培养细胞用经冰冷却的PBS(ice-cold PBS)进行清洗，使其停止葡萄糖吸收，用荧光读板器(fluorescence plate reader)(SYNERGY HT micro plate reader：Bio Tek公司)测定在各细胞内所摄取的2-NBDG的标记荧光量(激发波长Ex；485nm，荧光波长Em；535nm)，结果以相对荧光强度来表示。
需要说明的是，相对荧光强度以在各测定时间的5个部位的平均来表示。
《结果》
上述的测定结果示于图4-1中。
另外，将图4-1中的各经过时间的每个时间的“使用实施例B((纳米气泡水B)时的相对荧光强度”相对于“使用比较例C(生理食盐水)时的相对荧光强度”之比一并示于图4-2中。
由图4-1、4-2判明：与使用生理食盐水的情况相比，使用本发明的“纳米气泡水”导入了“Bio3”的培养细胞抑制了葡萄糖在肠道(小肠)上皮细胞内的摄取量或延迟了摄取速度(添加葡萄糖后30分钟：P＜0.01，具有显著差异)。
《考察》
认为上述的“在肠道上皮细胞内的葡萄糖摄取量的抑制或摄取速度的延迟”这一结果是如下导致的：通过使用实施例B的“生物体导入辅助剂B”(纳米气泡水B)，并添加“用赋形剂加以保护的肠道细菌(Bio3)”，从而相比于使用比较例C的“生物体导入辅助剂C”(生理食盐水)的情况而言更容易在肠道细菌与肠道(小肠)上皮细胞之间引起窜扰。
因为，有关启示认为上述试验例中使用的“Bio3”所含有的3种肠道细菌中，尤其是丁酸菌分泌的丁酸有可能抑制血糖值的上升，并且有关报告认为丁酸菌促进肠道激素(GLP-1等)的分泌，由此提高胰岛素的功能。
即，从“通过添加使用了纳米气泡水B的Bio3，从而抑制了肠道上皮细胞本身所摄取的葡萄糖的量，并且还延迟了摄取速度”这一上述试验结果可得到启示如下：
本发明的“生物体导入辅助剂”(纳米气泡水)的辅助如“Bio3”那样的用赋形剂加以保护的活性物质向生物体内中导入的效果比“生理食盐水”高，能够实现对于“Bio3”所期待的血糖值的降低，进而能够实现糖尿病的预防，并且能够提高治疗效果。
[试验例4：生物体导入辅助剂的效果确认试验(4)/糖尿病疾病模型小鼠的血糖值·血浆胰岛素量确认试验(体内(in vivo))]
对STZ诱导糖尿病模型小鼠(STZ-mice)一并灌肠了“生物体导入辅助剂”和“含有活性物质的复合物”，进行了“血浆葡萄糖(血糖值)的推移(试验例4-1)”和治疗结束时的“血浆中胰岛素值的确认(试验例4-2)”。
确认试验按照图5的示意图来进行。
另外，实验依据生物活性研究机构的动物实验指南来进行。
《材料及方法：Material and method》
(含有活性物质的复合物)
“Bio3制剂”(散剂)
(生物体导入辅助剂)
比较例C：“生物体导入辅助剂C”(生理食盐水)
实施例B：“生物体导入辅助剂B”(纳米气泡水B)
(含有活性物质的组合物)
通过将上述的“活性物质复合物(Bio3制剂)”与上述的各“生物体导入辅助剂”混合，从而制备下述的“含有活性物质的组合物”，并使用于实验中。
实施例4的含有活性物质的组合物：“Bio3 with NB-(B)”
比较例3的含有活性物质的组合物：“Bio3 with Saline”
需要说明的是，代替“含有活性物质的组合物”而使用了胰岛素作为阳性对照，并且购入下述的胰岛素来使用。
小鼠胰岛素(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
(STZ-mice)
作为糖尿病模型的“STZ-mice”按照下述方式来制作。
小鼠)
将从日本Charles River公司购入的CD-1(ICR)小鼠(雄性、4周龄)预先饲养1周后，用于实验。
STZ)
链脲佐菌素(streptozotocin)(STZ)：FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation
疾病模型制作步骤)
将用柠檬酸缓冲液(citrate buffer，100mmol/L，pH4.5)制备的STZ(40mg/kg)对上述的小鼠进行尾静脉内施用(iv)。
疾病模型的分组)
1周后使用毛细管从小鼠眼静胍丛采血，按照以测得的血糖值为基准而各组血糖值的平均值如下述那样均等的方式，将小鼠分成以下四组，每组6只。
1)无处置对照组(Control)：
平均血糖值452±31.2(mg/dl)
2)“Bio3 with NB-(B)”施用组：
平均血糖值451±39.2(mg/dl)
3)“Bio3 with Saline”施用组：
平均血糖值451±39.2(mg/dl)
4)胰岛素施用组(Insulin Treatment：阳性对照)：
平均血糖值456.3±57.1(mg/dl)
需要说明的是，其他的分子生物学的试剂从FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation购入来使用。
“含有活性物质(Bio3)的组合物”等的施用步骤)
对每只小鼠在实验开始日和第7天两次使用单次施用针从肛门到大肠注入1ml的“Bio3 with NB-(B)”或“Bio3 with Saline”。
需要说明的是，在图5中，
将“NB-(B)”记作“UFB(超微细气泡)”；
将“Bio3 with NB-(B)”记作“Bio3/UFB”；
将“Bio3 with Saline”记作“Bio3/Saline”；
将用针施用“Bio3”记作“FMT”。
在1～14天的下午6点的固定时间对小鼠每天腹腔内施用(ip)1IU/0.1ml的作为阳性对照的“胰岛素”，共计14次。
(测定条件)
血糖值(试验例4-1)、血浆胰岛素值(试验例6-2)的测定分别在下述条件下进行。
试验例4-1：血糖值的测定)
测定时期：处置7天后和14天后、即两次
采血方法：使用毛细管从小鼠眼静脉丛采血。
测定设备：
Glucose CII-test Wako(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)
荧光标记葡萄糖类似物(荧光示踪剂(示踪原子))：
“2-NBDG”
(2-(N-(7-硝基苯并-2-噁-1，3-二唑-4-基)氨基)-2-脱氧-D-葡萄糖，ThermoFisher，Carlsbad，California)
试验例4-2：血浆胰岛素的测定)
采血方法：在14天后，在醚麻醉下进行颈静脉采血，并进行了测定。
血浆胰岛素值的测定使用Ultra Sensitive Mouse Insulin ELISA Kit(Morinaga Institute of Biological Science，Inc.)。
《结果》
(试验例4-1)
用与无处置对照组的比率来表示，结果在施用了“Bio3 with NB-(B)”的组中确认到血糖值的显著降低(图6-1)。
另一方面，在施用了“Bio3 with Saline”的组中未确认到与无处置对照组的差异(图6-1)。
具体而言，在处置14天后，作为阳性对照的胰岛素施用组最大降低至60％，与此相对，施用了“Bio3 with NB-(B)”的组降低至约80％。
(试验例4-2)
另外，实验结束时的血浆胰岛素值在各组中均为接近检测限的低值，但观察到少许差异。
具体而言，“Bio3 with NB-(B)”施用组虽然不如作为阳性对照的“胰岛素”施用组的高值，但是，与无处置对照组相比，确认到明显的上升倾向(图6-2)。
另一方面，在“Bio3 with Saline”施用组中，与无处置对照组大致同等程度，没怎么观察到差异(图6-2)。
即，使用本发明的“生物体导入辅助剂”而导入到小鼠中的“含有活性物质的复合物(Bio3)”虽然与以直接注射的方式施用“胰岛素”本身的阳性对照相比略显缓和，但是明显确认到会使血浆胰岛素上升。
《考察》
综合考虑试验例4-1及4-2的结果，可以认为：通过用“纳米气泡水”中的微小气泡来保护“Bio3”，从而使肠道上皮细胞对“Bio3”的识别性变高，其结果引起了血浆胰岛素值的上升、血糖值的降低。
即认为：本发明的“生物体导入辅助剂”拓宽了口腔药剂或肠道施用药剂等的利用可能性、启示了用比通常的糖尿病的治疗方法(胰岛素注射)更简便的方法进行治疗的可能性。
产业上的可利用性
本发明的生物体导入辅助剂能够用作药物递送系统辅助剂，所述药物递送系统辅助剂能够将包含赋形剂的、含有活性物质的复合物(所谓的药品制剂等)更可靠地递送至生物体中。
本发明的含有活性物质的组合物能够更可靠地导入生物体中。
本发明的用于预防和/或治疗疾病、或者用于改善体质和/或身体状况的组合物能够更可靠地在生物体内发挥功能、效能、或效果，因此对于预防和/或治疗疾病、或者改善体质和/或身体状况有用。
Claims (14)
1.一种生物体导入辅助剂，其用于将(I)-(i)与(I)-(ii)一起导入生物体中，其特征在于，所述生物体导入辅助剂包含下述的(II)及(III)，
(I)-(i)活性物质，
(I)-(ii)活性物质保护剂，
(II)溶剂，
(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡。
2.根据权利要求1所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，气泡中的气体成分为下述的1种或2种以上，
(i)大气，
(ii)氢气，
(iii)氮气，
(iv)臭氧，
(v)氧气，
(vi)二氧化碳，
(vii)氩气。
3.根据权利要求1或2所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，(I)-(ii)活性物质保护剂为下述的至少1种，
(I)-(ii)-(a)赋形剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，(I)-(i)活性物质包含至少1种以上的微生物。
5.根据权利要求4所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，微生物中的至少1种为生物体微生物。
6.根据权利要求5所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，生物体微生物中的至少1种为肠道细菌。
7.根据权利要求1～3中任一项所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，(I)一(i)的活性物质包含至少1种以上的有机化合物。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的生物体导入辅助剂，其特征在于，其还包含下述的(I)-(ii)，
(I)-(ii)活性物质保护剂。
9.一种药物递送系统辅助剂，其特征在于，其包含下述的(II)及(III)，
(II)溶剂，
(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡。
10.一种含有活性物质的组合物，其特征在于，其包含下述的(I)-(i)(III)，
(I)-(i)活性物质，
(I)-(ii)活性物质保护剂，
(II)溶剂，
(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡。
11.一种用于预防和/或治疗疾病、或者用于改善体质和/或身体状况的组合物，其特征在于，其包含权利要求10所述的组合物。
12.一种权利要求10或11所述的组合物的制造方法，其特征在于，其至少包含下述(1)～(3)的工序，
(1)准备用(I)-(ii)加以保护的(I)-(i)的工序；
(2)使(II)的溶剂中产生(III)的气泡的工序；
(3)使(I)-(i)分散和/或溶解于(II)的工序，
(I)-(i)活性物质，
(I)-(ii)活性物质保护剂，
(II)溶剂，
(III)纳米尺寸以下(小于1微米)的气泡。
13.一种预防和/或治疗疾病、或者改善体质和/或身体状况的方法，其向生物体中导入权利要求11所述的组合物来预防和/或治疗疾病、或者改善体质和/或身体状况。
14.一种在生物体内发挥活性物质的功能、效能或效果的方法，其通过使用权利要求1～9中任一项所述的生物体导入辅助剂将下述(I)一(i)与(I)-(ii)一起导入生物体中，从而在生物体内发挥活性物质的功能、效能或效果，
(I)-(i)活性物质，
(I)-(ii)活性物质保护剂。
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