CN113740446A - 一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法 - Google Patents

一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物分析和质量控制领域，具体涉及一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法。本发明所述方法，能够实现含量的降解量与有关物质的杂质检出量匹配，可有效检出头孢克肟及制剂加速试验6个月产生的降解杂质；且目前国内外头孢克肟及制剂标准中杂质的控制分别采用有关物质和聚合物2个项目进行控制，本发明实现1个分析方法可同时测定头孢克肟有关物质和致敏性聚合物，提高检验效率，节约检验成本。

Description

一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法
技术领域
本发明涉及药物分析和质量控制领域，具体涉及一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法。
背景技术
头孢克肟为β-内酰胺类抗生素。用于对头孢克肟敏感的链球菌属(肠球菌除外)，肺炎球菌、淋球菌、卡他布兰汉球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属及流感杆菌等引起的细菌感染性疾病。本品稳定性较差，遇湿、遇热易发生降解，本品加速试验6个月和影响因素试验60℃/RH 75％10天样品结果显示，头孢克肟的含量均有明显的下降，研究中发现会产生大而宽的降解杂质峰，但应用目前国内外药典中的头孢克肟有关物质分析方法，由于这些杂质峰的保留时间长(约50分钟)并且是宽峰，这些峰易被拉平掉，会被认为是基线波动而漏检，因此检出的杂质增幅量远小于含量降幅，物料不平衡，见表1。此外，中国发明专利202010344563.8中色谱条件与USP PF基本一致，存在同样的问题，流动相梯度洗脱的强度偏弱，头孢克肟加速试验6个月产生的降解杂质不能有效检出，且方法不能同时测定有关物质和致敏性聚合物杂质。因此，有必要研究一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法。
表1头孢克肟颗粒有关物质和含量测定结果(现有方法)
Figure BDA0003133340910000011
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术问题的不足，找到头孢克肟含量的降解量与有关物质的杂质检出量不匹配的原因，开发一种头孢克肟及制剂有关物质分析方法，有效检出各种潜在杂质，实现含量的降解量与有关物质的杂质检出量匹配，有效控制头孢克肟及制剂的质量。并且，所述分析方法能够同时测定头孢克肟有关物质和致敏性聚合物，提高检验效率，节约检验成本。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，所述分析方法步骤如下：
S1.制备样品溶液；
S2.取样品溶液适量注入液相色谱仪，设定流速及柱温进行液相色谱分析，所述液相色谱仪的色谱条件为：
a：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶填充色谱柱；
b：流动相梯度洗脱，其中：
流动相A为有机相-醋酸盐溶液，有机相和醋酸盐溶液的体积比为5:95；
流动相B为有机相-醋酸盐溶液，有机相和醋酸盐溶液的体积比为80:20；
流动相A和流动相B按体积比为100:0～20:80进行梯度洗脱；
c：检测波长为254nm。
优选的，所述有机相为甲醇，所述醋酸盐溶液为醋酸铵溶液，醋酸铵溶液的浓度为3.85g/L，调节pH至4.2；具体制备方法为：取醋酸铵7.7g，加水至2000ml溶解，用磷酸调节pH至4.2。
优选的，所述柱温为40℃。
优选的，所述流速为1.5mL/min。
优选的，所述样品溶液的进样体积为20μl。
优选的，所述样品溶液至少包括供试品溶液、对照品溶液和系统适用性溶液。
优选的，所述供试品溶液的制备方法为：取供试品适量，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml约含头孢克肟(按C16H15N5O7S2计)0.5mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液。
优选的，所述稀释剂的制备方法为：将9.08g/L磷酸二氢钾溶液和23.8g/L无水磷酸氢二钠溶液按体积比39:61进行配置，下同。
优选的，所述对照品溶液的制备，所述对照品的制备方法为：精密称取头孢克肟对照品适量，用稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含头孢克肟(按C16H15N5O7S2计)0.005mg的溶液。
优选的，所述系统适用性溶液的制备方法为：取头孢克肟对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含头孢克肟(按C16H15N5O7S2计)0.5mg的溶液，于95℃水浴上加热45分钟，冷却。
优选的，当样品溶液为系统适用性溶液时，注入液相色谱仪进行系统适用性实验，记录色谱图，要求色谱图中头孢克肟和杂质D分离度不低于8.0；头孢克肟拖尾因子不大于1.5。
优选的，所述分析方法步骤如下：
S1.制备样品溶液；
S2.取样品溶液20μL注入液相色谱仪，设定柱温40℃、流速1.5ml/min进行液相色谱分析，所述液相色谱仪的色谱条件为：
a：色谱柱为岛津Inertsil ODS 3V，4.6mm*250mm，5μm，或效能相当的色谱柱；
b：流动相梯度洗脱，其中：
流动相A为甲醇-醋酸盐溶液，甲醇和醋酸盐溶液的体积比为5:95；
流动相B为甲醇-醋酸盐溶液，甲醇和醋酸盐溶液的体积比为80:20；
梯度洗脱时间与流动相比例如表2所示，进行线性梯度洗脱：
表2梯度洗脱表
Figure BDA0003133340910000031
c：检测波长为254nm。
优选的，所述有关物质选自杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质IMPA、杂质IMPB、二聚体杂质D或头孢克肟叔丁酯中的至少一种。
优选的，供试品溶液中的供试品选自常见的头孢克肟制剂，至少包括头孢克肟原料药、头孢克肟颗粒剂、头孢克肟片剂、头孢克肟胶囊、头孢克肟分散片或头孢克肟混悬剂中的至少一种。
优选的，所述分析方法的测定法为：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质峰面积经校正后按外标法计算，即得杂质含量，供试品溶液色谱图中小于对照品溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。得到头孢克肟有关物质的相对保留时间及校正因子如表3所示：
表3头孢克肟有关物质的相对保留时间及校正因子
Figure BDA0003133340910000041
本发明与现有技术相比，其有益效果主要体现在：
(1)本发明提供一种头孢克肟及制剂有关物质分析方法，实现含量的降解量与有关物质的杂质检出量匹配，可有效检出头孢克肟及制剂加速试验6个月产生的降解杂质。
(2)目前国内外头孢克肟及制剂标准中杂质的控制分别采用有关物质和聚合物2个项目进行控制，本发明实现1个分析方法可同时测定头孢克肟有关物质和致敏性聚合物，提高检验效率，节约检验成本。
附图说明
图1为系统适用性溶液HPLC色谱图；
图2为样品中加入混合杂质(杂质A～杂质F、头孢克肟叔丁酯)、聚合物杂质(杂质IMPA、杂质IMPB、二聚体杂质D)的溶液HPLC色谱图；
图3为颗粒剂的辅料(日落黄)HPLC色谱图；
图4为头孢克肟颗粒正常样品有关物质HPLC色谱图；
图5为头孢克肟颗粒加速试验6个月样品有关物质HPLC色谱图；
图6为头孢克肟颗粒60℃/RH75％10天样品有关物质HPLC色谱图；
图7为头孢克肟原料药正常样品有关物质HPLC色谱图；
图8为头孢克肟原料药60℃/RH75％30天样品有关物质HPLC色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明所用仪器和材料：
岛津LC-20AT液相色谱仪；岛津Inertsil ODS 3V(4.6mm*250mm，5μm)色谱柱；头孢克肟原料药(批号：AP004-2007-2011)和头孢克肟颗粒(批号：T41181102，规格：50mg)均由浙江巨泰药业有限公司提供，头孢克肟对照品(批号：130503-201706，含头孢克肟89.2％)由中国食品药品检定研究院提供。
实施例1头孢克肟颗粒
有关物质分析方法：
有关物质照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
供试品溶液：取供试品适量，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml约含头孢克肟(按C16H15N5O7S2计)0.5mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液。
其中，供试品为，头孢克肟颗粒正常样品、头孢克肟颗粒加速试验6个月样品、或头孢克肟颗粒60℃/RH75％10天样品，分别配制相应的供试品溶液进行液相色谱检测。
对照品溶液：精密称取头孢克肟对照品适量，用稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含头孢克肟(按C16H15N5O7S2计)0.005mg的溶液。
日落黄定位溶液：精密称取日落黄适量，加稀释剂溶解并制成每1ml中约含日落黄0.004mg的溶液。
系统适用性溶液：取头孢克肟对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含头孢克肟(按C16H15N5O7S2计)0.5mg的溶液，于95℃水浴上加热45分钟，冷却。
所述稀释剂为：9.08g/L磷酸二氢钾溶液与23.8g/L无水磷酸氢二钠溶液按体积比39:61配制。
色谱条件：
a：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，本实施例采用岛津Inertsil ODS3V，4.6mm*250mm，5μm色谱柱；
b：流动相梯度洗脱，其中：
以甲醇-醋酸盐溶液(体积比5:95)作为流动相A，以甲醇-醋酸盐溶液(体积比80:20)作为流动相B；
醋酸盐溶液制备方法：取醋酸铵7.7g，加水至2000ml使溶解，用磷酸调节pH至4.2；
按表4线性梯度洗脱。
表4梯度洗脱表
Figure BDA0003133340910000061
Figure BDA0003133340910000071
c：其他检测条件：流速为1.5ml/min，检测波长为254nm，柱温为40℃，进样体积20μl。
系统适用性实验：取系统适用性溶液在上述色谱条件下进行液相色谱分析，系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，头孢克肟和杂质D分离度不低于8.0；头孢克肟拖尾因子不大于1.5，得到系统适用性溶液HPLC色谱图，见图1。
测定法：精密量取供试品溶液、对照品溶液与加标溶液(通过称取表中所有的杂质对照品适量，加入头孢克肟对照品溶液中，在该溶液中包含头孢克肟以及所有的杂质和聚合物，以考察杂质与主峰、杂质与杂质之间的分离情况)，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质峰面积经校正后按外标法计算，即得，供试品溶液色谱图中小于对照品溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计，得到头孢克肟有关物质的相对保留时间及校正因子如表5所示，相应谱图见图2-图6：
表5头孢克肟特定杂质的相对保留时间及校正因子
Figure BDA0003133340910000072
Figure BDA0003133340910000081
有关物质方法学验证及样品测定：
对有关物质方法的专属性、灵敏度、回收率进行了方法学验证。在该色谱条件下，加标溶液中各杂质与主峰之间均获得了较好的分离，样品经酸、碱、氧化、热、光破坏产生的降解杂质峰均能与头孢克肟主峰得到较好分离。杂质的回收率测定结果均在89.5％～108.4％，方法的准确度良好。经检测限测定，方法检测灵敏度符合有关物质检查的要求。有关物质方法学验证数据见表6，典型图谱见图1～图6。本发明有关物质分析方法，可实现头孢克肟颗粒含量降解质量守衡，见表7。
表6有关物质检查方法学验证数据
Figure BDA0003133340910000082
Figure BDA0003133340910000091
表7头孢克肟颗粒有关物质和含量测定结果
Figure BDA0003133340910000092
实施例2头孢克肟原料药
采用实施例1方法，供试品更换为头孢克肟原料药正常样品、头孢克肟原料药60℃/RH75％30天样品，本发明有关物质分析方法，可实现头孢克肟原料药含量降解质量守衡，见表8和见图7-图8。
表8头孢克肟原料药有关物质和含量测定结果
Figure BDA0003133340910000093
除头孢克肟原料药和颗粒剂外，本发明有关物质分析方法适用于头孢克肟的其它制剂。
附：已知杂质信息
杂质A1/杂质A2/杂质A3/杂质A4
Figure BDA0003133340910000101
C16H15N5O8S2 471.46
2-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-[(2R)-5-甲基-7-氧代-1,2,5,7-四氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]乙酸
杂质B1/杂质B2
Figure BDA0003133340910000102
C15H17N5O6S2 427.45
2-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[[(2R,5RS)-5-甲基-7-氧代-1,2,5,7-四氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]甲基]氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧]乙酸
杂质B3/杂质B4
Figure BDA0003133340910000103
C15H17N5O6S2 427.45
2-[[(E)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[[(2R,5RS)-5-甲基-7-氧代-1,2,5,7-四氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基]甲基]氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧]乙酸
杂质C
Figure BDA0003133340910000111
C16H15N5O7S2 453.44
(6R,7S)-7-[[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
杂质D
Figure BDA0003133340910000112
C16H15N5O7S2 453.44
(6R,7R)-7-[[(E)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
杂质E
Figure BDA0003133340910000121
C15H15N5O7S2 441.43
(6R,7R)-7-[[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
杂质F
Figure BDA0003133340910000122
C18H19N5O7S2 481.50
(6R,7R)-7-[[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
头孢克肟叔丁酯
Figure BDA0003133340910000123
C20H23N5O7S2 509.55
(6R,7R)-7-[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)亚氨基]乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
杂质IMPA
Figure BDA0003133340910000131
C16H15N5O7S2 453.44
2-((((Z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2R,2aR)-6-羟基-1,7-二氧代-2,2a,4,5,6,7-六氢-1H-氮杂[2,1-b]环戊[d][1,3]噻嗪-2-基)氨基)-2-氧亚乙基)氨基)氧基)乙酸
杂质IMPB
Figure BDA0003133340910000132
C23H20N8O11S3 680.64
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰胺基)噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
二聚体杂质D
Figure BDA0003133340910000141
C32H28N10O13S4 888.87
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)(亚氨基)乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰胺基)噻唑-4-基)-2-((羧基甲氧基)亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
以上所述的实施例只是本发明的较佳方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (10)

1.一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，其特征在于，所述分析方法步骤如下：
S1.制备样品溶液；
S2.取样品溶液适量注入液相色谱仪，设定流速及柱温进行液相色谱分析，所述液相色谱仪的色谱条件为：
a：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶填充色谱柱；
b：流动相梯度洗脱，其中：
流动相A为有机相-醋酸盐溶液，有机相和醋酸盐溶液的体积比为5:95；
流动相B为有机相-醋酸盐溶液，有机相和醋酸盐溶液的体积比为80:20；
流动相A和流动相B的体积比为100:0～20:80；
c：检测波长为254nm。
2.根据权利要求1所述一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，其特征在于，所述有机相为甲醇，所述醋酸盐溶液为醋酸铵溶液，醋酸铵溶液的浓度为3.85g/L，调节pH至4.2；所述柱温为40℃，流速为1.5ml/min，样品溶液的进样体积为20μl。
3.根据权利要求1所述一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，其特征在于，所述样品溶液为供试品溶液、对照品溶液或系统适用性溶液。
4.根据权利要求3所述一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备方法为：取供试品适量，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml含头孢克肟0.5mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液；所述对照品的制备方法为：精密称取头孢克肟对照品适量，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中含头孢克肟0.005mg的溶液。
5.根据权利要求4任意一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，其特征在于，所述稀释剂的制备方法为：将9.08g/L磷酸二氢钾溶液和23.8g/L无水磷酸氢二钠溶液按体积比39:61进行配置。
6.根据权利要求3所述一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，其特征在于，所述系统适用性溶液的制备方法为：取头孢克肟对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含头孢克肟0.5mg的溶液，于95℃水浴上加热45分钟，冷却。
7.根据权利要求3所述一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，其特征在于，系统适用性溶液注入液相色谱仪进行系统适用性实验，记录色谱图，色谱图中头孢克肟和杂质D分离度不低于8.0；头孢克肟拖尾因子不大于1.5。
8.根据权利要求1所述一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，其特征在于，所述分析方法步骤如下：
S1.制备样品溶液；
S2.取样品溶液20μL注入液相色谱仪，设定柱温40℃、流速1.5ml/min进行液相色谱分析，所述液相色谱仪的色谱条件为：
a：色谱柱为岛津Inertsil ODS 3V，4.6mm*250mm，5μm，或效能相当的色谱柱；
b：流动相梯度洗脱，其中：
流动相A为甲醇-醋酸盐溶液，甲醇和醋酸盐溶液的体积比为5:95；
流动相B为甲醇-醋酸盐溶液，甲醇和醋酸盐溶液的体积比为80:20；
按下表进行线性梯度洗脱：
Figure FDA0003133340900000021
c：检测波长为254nm。
9.根据权利要求1所述一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，其特征在于，所述有关物质为杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质IMPA、杂质IMPB、二聚体杂质D或头孢克肟叔丁酯中的一种或多种。
10.根据权利要求3所述一种头孢克肟及制剂含量降解质量守衡的有关物质分析方法，其特征在于，供试品为头孢克肟原料药、头孢克肟颗粒剂、头孢克肟片剂、头孢克肟胶囊中的一种或多种。
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