CN113735888A - 一种异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，采用丙酮和联硼酸酯在铜卡宾试剂作用下，生成偕二硼化产物，接着在对甲苯磺酸存在下进行消除反应，最后与频哪醇一锅法反应得到异丙烯基硼酸频哪醇酯。该方法操作简单，采用金属铜催化剂作用下直接硼化反应，避免了传统工艺方法中2‑溴丙烯的使用，为异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成提供了一条新的合成路径。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法。
背景技术：
异丙烯基硼酸酯，作为Suzuki偶联的重要偶联助剂，用来合成治疗中枢神经系统紊乱的嘧啶酮酰胺类磷酸二酯酶2抑制剂，由于异丙烯基本身结构的特殊性，成为药物合成中必不可少的原料，而且越来越多的药物研究中涉及到异丙烯基结构单元，该类化合物市场需求量日益增多。
现有的异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，主要有以下三种：
第一种，频哪醇与异丙烯基硼酸反应成酯。以2-溴丙烯为原料，先制备成格氏试剂，与硼酸三甲酯反应，生成异丙烯基硼酸，随后再与频哪醇反应后得到异丙烯基硼酸频哪醇酯(参考J.Am.Chem.Soc.,2006,128,16384-16393)。该合成方法中，中间体异丙烯基硼酸不稳定，后处理过程中易变坏。
第二种，2-溴丙烯与双联硼酸酯发生Suzuki偶联反应成酯。报道了2-溴丙烯与双联硼酸频哪醇酯在金属钯催化下生成异丙烯基硼酸频哪醇酯(参考Org.Biomol.Chem.,2020,18,4390-4394)。该方法收率偏低只有34％，使用的金属钯催化剂四三苯基膦钯价格昂贵，导致原料成本较高。
第三种，CN105503923报道了合成异丙烯基硼酸酯的方法。以2-溴丙烯与金属锂、二异丙氨基氯化硼反应先生成二异丙氨基异丙烯基硼烷，不经淬灭后处理直接与二醇反应，反应结束后经减压蒸馏得到异丙烯基硼酸酯。该方法由于中间体未经淬灭，在后处理减压蒸馏产品过程中有大量粘性固体锂盐析出，产品包裹在该固体中，不易蒸出，导致放大时重现性很难保证。
发明内容：
为了克服以上问题，本发明公开了一种异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法。采用丙酮和联硼酸酯在铜卡宾试剂作用下，生成偕二硼化产物，接着在对甲苯磺酸作用下进行消除反应，然后与频哪醇一锅法反应得到异丙烯基硼酸频哪醇酯。
本发明提供的一种异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，包括如下操作步骤：以丙酮和联硼酸酯为原料，在氯化亚铜、1,3-二环己基氯化咪唑、含阴离子配体和有机碱存在下，有机溶剂中70-80℃反应；加入对甲苯磺酸，控温40-50℃反应；反应结束，降至室温，加入三乙胺、频哪醇和阻聚剂反应，减压浓缩出有机溶剂，加入环丁砜后减压蒸馏得到异丙烯基硼酸酯。
反应路线采用方程式表示如下：
1,3-二环己基氯化咪唑(ICy).HCl结构式如下：
进一步地，所述联硼酸酯选自联硼酸新戊二醇酯或联硼酸邻苯二酚酯。
进一步地，所述阴离子配体选自BF4 -、PF6 -或BARF-，优选BARF-。
进一步地，所述有机碱选自三甲基硅醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选三甲基硅醇钾。
进一步地，所述丙酮、联硼酸酯、铜盐、1,3-二环己基氯化咪唑、阴离子配体与有机碱摩尔比为1-1.3：1：0.03-0.05：0.045-0.075：0.06-0.10：0.06-0.10。
进一步地，所述联硼酸酯、对甲苯磺酸、三乙胺与频哪醇摩尔比为1：2-3：2-3：1-1.2。
进一步地，所述反应溶剂为乙腈，乙腈用量是联硼酸酯重量的2-10倍，优选5-6倍。
进一步地，所述阻聚剂选自吩噻嗪或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
进一步地，反应过程中要格外注意空气或氧气的隔绝。优选在氩气或氮气保护下进行。
本发明具有以下优势：
1、传统的铜卡宾试剂受限于苛刻的制备条件以及不稳定性，不易制备。本技术方案采用在反应体系中引入阴离子配体，采用廉价的氯化亚铜和卡宾盐在碱性条件下原位制备铜卡宾试剂，利用阴离子交换既提高了铜卡宾试剂的稳定性，又增大了铜卡宾试剂在乙腈溶剂中的溶解性，促进反应快速进行。
2、直接进行硼化反应，避免了传统工艺方法中2-溴丙烯的使用，为异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成提供了一条新的合成路径。
3、避免了活性金属试剂的制备如格氏试剂或锂试剂，降低安全隐患。反应所用溶剂可以回收套用，废溶剂量少。
4、本发明提供的方法为一锅法反应，操作简便，反应后处理简单，重现性好，适合放大生产。
附图说明
图1为实施例1中异丙烯基硼酸频哪醇酯核磁谱图。
具体实施例
实施例1
氮气保护下，向反应瓶中加入1.5L乙腈、丙酮(69.6g，1.20mol)，联硼酸新戊二醇酯(225.9g，1.00mol)、CuCl(4.9g，0.05mol)、ICy.HCl(20.2g，0.075mol)、叔丁醇钾(11.2g，0.10mol)和1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(28.4g，0.10mol)，加热至70-80℃，反应4小时。GC检测原料反应完全，降至室温，加入对甲苯磺酸(344.0g，2.00mol)，滴毕，40-50℃反应7小时，降温至20℃以下，滴加三乙胺(202.4g，2.00mol)，滴毕，加入频哪醇(130.0g，1.1mol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(5.0g)，室温搅拌2小时，反应结束，减压浓缩出乙腈，加入环丁砜(350g)然后减压蒸馏得无色液体异丙烯基硼酸频哪醇酯94.7g，GC纯度99.6％，收率56.4％。1H-NMR表征图谱如图1所示。同样条件下，在空气氛围中进行实验，收率为21.3％。
实施例2
氮气保护下，向反应瓶中加入1.5L乙腈、丙酮(63.8g，1.10mol)，联硼酸新戊二醇酯(225.9g，1.00mol)、CuCl(2.9g，0.03mol)、ICy.HCl(12.2g，0.045mol)、三甲基硅醇钾(7.7g，0.06mol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(13.6g，0.06mol)，加热至70-80℃，反应3小时。GC检测原料反应完全，降至室温，加入对甲苯磺酸(344.0g，2.00mol)，滴毕，40-50℃反应6小时，降温至20℃以下，滴加三乙胺(202.4g，2.00mol)，滴毕，加入频哪醇(141.6g，1.2mol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(5.0g)，室温搅拌2小时，反应结束，减压浓缩出乙腈，加入环丁砜(350g)然后减压蒸馏得无色液体异丙烯基硼酸频哪醇酯108.6g，GC纯度99.4％，收率64.7％。同样条件下，在空气氛围中进行实验，收率为25.6％。
实施例3
氮气保护下，向反应瓶中加入1.5L乙腈、丙酮(75.4g，1.30mol)，联硼酸新戊二醇酯(225.9g，1.00mol)、CuCl(4.9g，0.05mol)、ICy.HCl(20.2g，0.075mol)、叔丁醇钠(9.6g，0.10mol)和四{3,5-二(三氟甲基)苯基}硼酸钠(88.6g，0.10mol)，加热至70-80℃，反应4小时。GC检测原料反应完全，降至室温，加入对甲苯磺酸(430.0g，2.50mol)，滴毕，40-50℃反应6小时，降温至20℃以下，滴加三乙胺(253.0g，2.50mol)，滴毕，加入频哪醇(130.0g，1.1mol)和吩噻嗪(5.0g)，室温搅拌2小时，反应结束，减压浓缩出乙腈，加入环丁砜(450g)然后减压蒸馏得无色液体异丙烯基硼酸频哪醇酯120.1g，GC纯度99.1％，收率71.5％。同样条件下，在空气氛围中进行实验，收率为70.8％。
实施例4
氮气保护下，向反应瓶中加入1.5L乙腈、丙酮(63.8g，1.10mol)，联硼酸新戊二醇酯(225.9g，1.00mol)、CuCl(2.9g，0.03mol)、ICy.HCl(12.2g，0.045mol)、三甲基硅醇钾(7.7g，0.06mol)和四{3,5-二(三氟甲基)苯基}硼酸钠(53.1g，0.06mol)，加热至70-80℃，反应3小时。GC检测原料反应完全，降至室温，加入对甲苯磺酸(344.0g，2.00mol)，滴毕，40-50℃反应7小时，降温至20℃以下，滴加三乙胺(202.4g，2.00mol)，滴毕，加入频哪醇(129.8g，1.1mol)和吩噻嗪(5.0g)，室温搅拌2小时，反应结束，减压浓缩出乙腈，加入环丁砜(350g)然后减压蒸馏得无色液体异丙烯基硼酸频哪醇酯140.6g，GC纯度99.5％，收率83.7％。同样条件下，在空气氛围中进行实验，收率为82.2％。
实施例5
氮气保护下，向反应瓶中加入1.5L乙腈、丙酮(63.8g，1.10mol)，联硼酸邻苯二酚酯(223.8g，1.00mol)、CuCl(2.9g，0.03mol)、ICy.HCl(12.2g，0.045mol)、三甲基硅醇钾(7.7g，0.06mol)和四{3,5-二(三氟甲基)苯基}硼酸钠(53.1g，0.06mol)，加热至70-80℃，反应3小时。GC检测原料反应完全，降至室温，加入对甲苯磺酸(344.0g，2.00mol)，滴毕，40-50℃反应7小时，降温至20℃以下，滴加三乙胺(202.4g，2.00mol)，滴毕，加入频哪醇(129.8g，1.1mol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(5.0g)，室温搅拌2小时，反应结束，减压浓缩出乙腈，加入环丁砜(350g)然后减压蒸馏得无色液体异丙烯基硼酸频哪醇酯143.6g，GC纯度99.2％，收率85.5％。同样条件下，在空气氛围中进行实验，收率为81.9％。
实施例6
氮气保护下，向反应瓶中加入1.5L乙腈、丙酮(69.6g，1.20mol)，联硼酸邻苯二酚酯(223.8g，1.00mol)、CuCl(2.9g，0.03mol)、ICy.HCl(12.2g，0.045mol)、叔丁醇钠(5.8g，0.06mol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(13.6g，0.06mol)，加热至70-80℃，反应4小时。GC检测原料反应完全，降至室温，加入对甲苯磺酸(430.0g，2.50mol)，滴毕，40-50℃反应8小时，降温至20℃以下，滴加三乙胺(253.0g，2.50mol)，滴毕，加入频哪醇(141.6g，1.2mol)和吩噻嗪(5.0g)，室温搅拌2小时，反应结束，减压浓缩出乙腈，加入环丁砜(450g)然后减压蒸馏得无色液体异丙烯基硼酸频哪醇酯82.8g，GC纯度99.6％，收率49.3％。同样条件下，在空气氛围中进行实验，收率为13.5％。
实施例7
氮气保护下，向反应瓶中加入1.5L乙腈、丙酮(75.4g，1.30mol)，联硼酸邻苯二酚酯(223.8g，1.00mol)、CuCl(4.9g，0.05mol)、ICy.HCl(12.2g，0.075mol)、叔丁醇钾(11.2g，0.10mol)和四{3,5-二(三氟甲基)苯基}硼酸钠(88.6g，0.10mol)，加热至70-80℃，反应4小时。GC检测原料反应完全，降至室温，加入对甲苯磺酸(344.0g，2.00mol)，滴毕，40-50℃反应7小时，降温至20℃以下，滴加三乙胺(202.4g，2.00mol)，滴毕，加入频哪醇(141.6g，1.2mol)和吩噻嗪(5.0g)，室温搅拌2小时，反应结束，减压浓缩出乙腈，加入环丁砜(350g)然后减压蒸馏得无色液体异丙烯基硼酸频哪醇酯121.3g，GC纯度99.2％，收率72.2％。同样条件下，在空气氛围中进行实验，收率为72.8％。
实施例8
氮气保护下，向反应瓶中加入1.5L乙腈、丙酮(63.8g，1.10mol)，联硼酸邻苯二酚酯(223.8g，1.00mol)、CuCl(4.9g，0.05mol)、ICy.HCl(12.2g，0.075mol)、三甲基硅醇钾(12.8g，0.10mol)和1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(28.4g，0.10mol)，加热至70-80℃，反应3小时。GC检测原料反应完全，降至室温，加入对甲苯磺酸(344.0g，2.00mol)，滴毕，40-50℃反应7小时，降温至20℃以下，滴加三乙胺(202.4g，2.00mol)，滴毕，加入频哪醇(141.6g，1.2mol)和2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(5.0g)，室温搅拌2小时，反应结束，减压浓缩出乙腈，加入环丁砜(350g)然后减压蒸馏得无色液体异丙烯基硼酸频哪醇酯101.3g，GC纯度99.4％，收率60.3％。同样条件下，在空气氛围中进行实验，收率为24.1％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (9)
1.一种异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以丙酮和联硼酸酯为原料，在氯化亚铜、1,3-二环己基氯化咪唑、含阴离子配体和有机碱存在下，有机溶剂中70-80℃反应；加入对甲苯磺酸，控温40-50℃反应；反应结束，降至室温，加入三乙胺、频哪醇和阻聚剂反应，减压浓缩出有机溶剂，加入环丁砜后减压蒸馏得到异丙烯基硼酸酯。
2.根据权利要求1所述异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述联硼酸酯选自联硼酸新戊二醇酯或联硼酸邻苯二酚酯。
3.根据权利要求1所述异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述阴离子配体选自BF4 -、PF6 -或BARF-。
4.根据权利要求1所述异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述有机碱选自三甲基硅醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
5.根据权利要求1所述异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述丙酮、联硼酸酯、氯化亚铜、1,3-二环己基氯化咪唑、阴离子配体与有机碱摩尔比为1-1.3：1：0.03-0.05：0.045-0.075：0.06-0.10：0.06-0.10。
6.根据权利要求1所述异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述联硼酸酯、对甲苯磺酸、三乙胺与频哪醇摩尔比为1：2-3：2-3：1-1.2。
7.根据权利要求1所述异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈，乙腈用量为联硼酸酯重量的2-10倍。
8.根据权利要求1所述异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述阻聚剂选自吩噻嗪或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
9.根据权利要求1-8任意一项所述异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：反应在氩气或氮气保护下进行。
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Denomination of invention: A synthesis method of isopropenylboronic acid pinacol ester Granted publication date: 20240227 Pledgee: Dalian Branch of Bank of Communications Co.,Ltd. Pledgor: Dalian Shuangbo Pharmaceutical Chemical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980026072 |
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