WO2006122683A2 - Verfahren zur herstellung von 2-formylfuran-4-boronsäure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-formylfuran-4-boronsäure Download PDF

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WO2006122683A2
WO2006122683A2 PCT/EP2006/004369 EP2006004369W WO2006122683A2 WO 2006122683 A2 WO2006122683 A2 WO 2006122683A2 EP 2006004369 W EP2006004369 W EP 2006004369W WO 2006122683 A2 WO2006122683 A2 WO 2006122683A2
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metallation
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Andreas Meudt
Sven Nerdinger
Michael Erbes
William Vogt
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Archimica Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Definitions

  • the present method solves this problem and relates to a process for the preparation of furfural-4-boronic acid (III) by reacting furfural acetals (I), which are halogen-substituted in the 4-position, with boronic acid esters or
  • anhydrides (II) by metallation of the compound (I) and simultaneous or subsequent reaction with a boronic acid ester or anhydride (II) to an acetal-protected furfural-4-boronic acid ester and subsequent acid hydrolysis, with elimination of the acetal protecting group to furfural-4 boronic acid (III).
  • X is chlorine, bromine or iodine
  • R is a branched, unbranched and / or cyclic, optionally substituted CiC ⁇ o, in particular C 1 -C 8 -alkyl radical, an optionally substituted or an optionally substituted C 3 -C 8 - Cycloalkyl radical, wherein the two radicals R may together form a ring;
  • R ', R ", R” independently represent acylic or cyclic, branched or unbranched, optionally substituted C1-C20 alkyl groups, or optionally substituted aryl groups, where appropriate two of the radicals R', R “and R '” together form a ring, or represent further radicals B (OR) 3 .
  • X is preferably chlorine, bromine or iodine, particularly preferably bromine in the case of metalation by halogen-metal exchange, particularly preferably chlorine in the case of lithiation with metallic lithium.
  • R ', R "and R'” are preferably alkyl radicals, in particular linear or branched lower alkanes and cycloalkanes, preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neo-pentyl, cyclopentyl, hexyl, isohexyl , Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.
  • Protection and deprotection steps are carried out either in bulk or a suitable solvent appropriate to the reaction.
  • Suitable protecting groups are, for example, Imines, open-chain or cyclic thio and dithioacetals, oxazolidines and acetals. Particularly preferred are acetals.
  • the alcohol used for the acetalization is a solvent appropriate to the reaction.
  • a solvent suitable for the deprotection reaction is usually an aqueous solvent or solvent mixture.
  • Suitable metalating reagents are, for example, Grignard compounds, diorganomagnesium compounds, organolithium compounds, thorganomagnesium-at complexes or alkali metal diorganoamides. It is also possible to use combinations of organolithium compound and complexing agents, or combinations of organolithium compound and alkali metal alcoholate, and the reactive metal itself, such as, for example, sodium, lithium, magnesium or zinc in suitable form, if appropriate in the presence of a catalyst.
  • metallating reagents are secondary Grignard compounds such as isopropyl, cyclohexyl or cyclopentylmagnesium halides, and primary or secondary alkyllithium compounds such as butyllithium, hexyllithium or cyclohexyllithium, or metallic lithium or magnesium, if appropriate in the presence of a catalyst.
  • secondary Grignard compounds such as isopropyl, cyclohexyl or cyclopentylmagnesium halides
  • primary or secondary alkyllithium compounds such as butyllithium, hexyllithium or cyclohexyllithium, or metallic lithium or magnesium, if appropriate in the presence of a catalyst.
  • Suitable catalysts are in principle all compounds which have the capability of transferring individual electrons (one-electron transfer reagent), for example salts of many transition metals, such as e.g. Iron, or condensed polynuclear aromatics such as e.g. Anthracene or naphthalene or optionally substituted bi- or oligophenyls such.
  • concentration of such a catalyst can be between 0.0001 and 200 mol%, more preferably concentrations of 0.01 to 1 mol% are used.
  • the metallated furfural acetal obtained is reacted with 0.8 to 10 substance equivalents, in particular 1.0 to 1.4 equivalents of a triorganoborate (II), which may already be present in the reaction mixture during the metallation.
  • II triorganoborate
  • the metallation step of the process according to the invention is carried out in one or more suitable organic solvents (n), preferably in an aliphatic, aromatic or ethereal solvent or mixtures of these solvents, more preferably in tetrahydrofuran, lower dialkyl ethers, glyme, diglyme, toluene, cyclohexane, pentane , Hexane or heptane.
  • suitable organic solvents n
  • suitable organic solvents preferably in an aliphatic, aromatic or ethereal solvent or mixtures of these solvents, more preferably in tetrahydrofuran, lower dialkyl ethers, glyme, diglyme, toluene, cyclohexane, pentane , Hexane or heptane.
  • the furfural acetal (I) is borylated either in situ by the boron compound present in the reaction mixture or after metalation by addition of the corresponding boron compound, resulting in a borate complex.
  • the triorganoboric acid ester (II) which in this case should carry sterically demanding substituents, may also be initially charged with the 4-halofurfural acetal (I) and the organometallic compound added slowly at low temperatures.
  • the intermediate furyl metal compound reacts immediately with the triorganoboric acid ester (II) present in the solution. It is stirred until complete reaction, where appropriate, is heated.
  • the workup is generally carried out under the usual aqueous conditions, wherein (III) is obtained either as a boronic acid ester, boronic acid or boronic anhydride.
  • the temperature for the metallation step is usually in the range of -120 0 C to +120 0 C 1 is preferably carried out between O 0 C and 50 0 C when using Grignard compounds, between -80 C and -4O 0 C. the use of organolithium compounds. Due to the moisture and oxygen sensitivity of the organometallic reagents and intermediates, the reaction is preferably carried out under dry inert gas, such as nitrogen or argon.
  • furfural-4-boronic acid (III) in high yields and purities.
  • water or aqueous solutions of salts, acids or bases or buffer solutions may be used for the hydrolysis in a suitable concentration known to the person skilled in the art.
  • the deprotection if not already done during the work-up of the boronic acid derivative, is carried out under precisely controlled conditions in a manner compatible with the boronate group, i. as little as possible leads to protodeboration.
  • the product (II) can be further purified by recrystallization.
  • An advantage of this method is the good accessibility of 2-formylfuran-4-boronic acid, which is accessible only in poor yields by the known methods.
  • Another advantage of the method according to the invention is that the purity of the product is very high (> 99%, HPLC) and no products are formed by rearrangement.
  • the proportion of such as e.g. 2-formylfuran-5-boronic acid in the process according to the invention is, for example, ⁇ 0.1% (HPLC).
  • the furfural-4-boronic acid is obtained in yields of> 60%.
  • Example 1 Synthesis of 2-formylfuran-4-boronic acid starting from 4-bromo-2-diethoxymethylfuran in the presence of triisopropyl borate with n-butyllithium
  • the mixture is warmed to -4O 0 C and treated with 119 g of MIBK (methyl isobutyl ketone). Subsequently, the low boilers are distilled off at 100 mbar and a maximum temperature in the bottom of 55 0 C. After cooling to room temperature, the black, liquid residue is introduced into 193 g of ice water (0-5 ° C.) (pH ⁇ 12). Thereafter, the pH of the mixture with ⁇ 16 g of HCl (15%) is adjusted to 0.8 to 1.5. In a 90-minute After stirring at 0 to 5 0 C, the 2-formylfuran-4-boronic acid precipitates from the solution and is obtained by suction through needle felt. After washing the precipitate with 24 g of cold MIBK, 2-formylfuran-4-boronic acid as a colorless powder after drying in vacuo at 4O 0 C under N 2 15.1 g supplies (91%).
  • MIBK methyl isobutyl ketone
  • the low boilers are distilled off at 100 mbar and a maximum temperature in the bottom of 55 ° C.
  • the black, liquid residue is after cooling to room temperature in 61 g of ice water (0 - 5 0 C) registered (pH ⁇ 12).
  • the pH of the mixture with - 16 g of HCl (15%) is adjusted to 0.8 to 1.5.
  • the 2-formylfuran-4-boronic acid precipitates out of the solution and is obtained by suction through needle felt.
  • 2-formylfuran-4-boronic acid as a colorless powder after drying in vacuo at 40 0 C under N 2 5:06 g supplies (80%).
  • Example 3 As in Example 1, but the reaction was carried out with n-butyllithium at -100 0 C. The yield was 82%.
  • Example 4 As Example 1, but n-butyllithium was added dropwise at -65 ° C within 3 h. The yield was 73%.
  • Example 5 same as Example 1 except that n-hexyllithium was used instead of n-butyl lithium. The yield was 71%.
  • Example 6 As in Example 1, 4-bromofurfuraldimethylacetal was used instead of 4-bromofurfuraldiethylacetal. The yield was 69%.
  • Example 7 As in Example 1, 2- (4-bromo-furan-2-yl) - [1,3] -dioxolane was used in place of 4-bromofurfuraldiethyl acetal. The yield was 76%.
  • Example 8 same as Example 1 except that the reaction with tributyl borate was used in place of triisopropyl borate. The yield was 65%.
  • Example 9 same as Example 1 except that the reaction was carried out with xylene instead of toluene. The yield was 60%.
  • Example 10 same as Example 1 except that 260 g of toluene and 162 g of THF were used. The yield was 63%.
  • the low boilers are distilled off at 100 mbar and a maximum temperature in the bottom of 55 0 C.
  • the black, liquid residue is introduced into 96 g of ice water (0-5 ° C.) (pH ⁇ 12).
  • the pH of the mixture with ⁇ 10 g of HCl (15%) to 0.8 to 1.5 set.
  • the 2-formylfuran-4-boronic acid precipitates out of the solution and is obtained by suction through needle felt.
  • 2-formylfuran-4-boronic acid as a colorless powder after drying in vacuo at 4O 0 C under N2 7.4 g provides (73%).
  • the black, liquid residue is after cooling to room temperature in 50 g of ice water (0 - 5 ° C) added (pH ⁇ 12). Thereafter, the pH of the mixture with ⁇ 6 g of HCl (15%) is adjusted to 0.8 to 1.5.
  • the 2-formylfuran-4-boronic acid precipitates out of the solution and is obtained by suction through needle felt. After washing the precipitate with 10 g of cold MIBK, 2-formylfuran-4-boronic acid as a colorless powder after drying in vacuo at 4O 0 C under N 2 3:35 g supplies (66%).
  • Example 13 Synthesis of 2-formylfuran-4-boronic acid starting from 4-bromo-2-diethoxymethylfuran by bromine-metal exchange by means of lithium tributylmagnesate
  • the low boilers are distilled off at 100 mbar and a maximum temperature in the bottom of 55 0 C.
  • the black, liquid residue is after cooling to room temperature in 96 g of ice water (0 - 5 0 C) registered (pH ⁇ 12). Thereafter, the pH of the mixture is adjusted to 0.8-1.5 with ⁇ 10 g HCl (15%). In a 90-minute
  • the black, liquid residue is after cooling to room temperature in 50 g of ice water (0 - 5 ° C) added (pH ⁇ 12). Thereafter, the pH of the mixture with - 6 g of HCl (15%) is adjusted to 0.8 to 1.5.
  • the 2-formylfuran-4-boronic acid precipitates out of the solution and is obtained by suction through needle felt. After washing the precipitate with 10 g of cold MIBK, 2-formylfuran-4-boronic acid is obtained as a colorless powder which after drying in vacuo at 40 ° C. under N 2 gives 3.09 g (61%).

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Furfural-4-boronsäure durch Umsetzung von Furfuralacetalen (I), die in 4-Position halogensubstituiert sind, mit Boronsäureestern oder -anhydriden (II), durch Metallierung der Verbindung (I) unter gleichzeitiger oder anschließender Umsetzung mit einem Boronsäureester oder -anhydrid (II) zu einem Acetal-geschützten Furfural-4- boronsäureester und anschließender saurer Hydrolyse, unter Abspaltung der Acetalschutzgruppe, zur Furfural-4-boronsäure (III). Wobei X für Chlor, Brom oder lod steht, R für einen verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, gegebenenfalls substituierten C1-C20, insbesondere C1-C8-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C8-Cycloalkylrest steht, wobei die beiden Reste R zusammen einen Ring bilden können; R1, R', R´´´ unabhängig voneinander für acylische oder cyclische, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte C1-C20 Alkylgruppen, oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, wobei gegebenenfalls zwei der Reste R', R' und R´´´ zusammen einem Ring bilden, oder für weitere Reste B(OR)3 stehen.

Description

Beschreibung
Verfahren zur Herstellung von 2-Formylfuran-4-boronsäure durch Metallierung von 4-Halogenfurfuralacetalen in Gegenwart geeigneter Boronsäureester oder -anhydride
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Furfural-4-boronsäure (III) durch Umsetzung von Furfuralacetalen (I), die in 4-Position geeignete Halogene tragen (X= Cl, Br, I), in Gegenwart von Boronsäureestern (II) mit geeigneten Organometallverbindungen (Mg, AIk-MgX, Li, AIk-Li) unter Erhalt der Regioselektivität (GLEICHUNG 1 ).
Figure imgf000003_0001
dann saure 1 " Hydrolyse '"
GLEICHUNG 1
Mit dem Aufschwung übergangsmetallkatalysierter C-C-Kupplungen vor allem im pharmazeutischen und agrochemischen Bereich geht eine steigende Nachfrage nach Aryl- und Heteroarylboronsäuren einher, deren Substitutionsmuster immer komplexer werden. Insbesondere Furanylboronsäuren, die noch funktionelle
Gruppen am Furanring tragen, treten sehr häufig in biologisch aktiven Molekülen bzw. deren chemischen Vorstufen auf. Die Bedeutung in der modernen organischen Synthese wird nur durch Limitierungen der Zugänglichkeit dieser Verbindungsklasse eingeschränkt. Daher ist diese Verbindungsklasse im Chemikalienhandel nur in geringen Mengen und zu sehr hohen Preisen erhältlich, die einer Anwendung außerhalb der kombinatorischen Wirkstoffforschung im Wege stehen. Aufgabe ist es daher, ein Verfahren zu finden, das ausgehend von 4-halogensubstituierten Furfuralacetalen die Synthese der entsprechenden Furfural-4-Boronsäure ermöglicht, dabei gleichzeitig sehr hohe Ausbeuten und Reinheiten erzielt und somit in wirtschaftlich nutzbaren Verfahren einsetzbar ist. Das bisher dafür veröffentlichte Syntheseverfahren löst dieses Problem nicht und zeigt erhebliche Nachteile:
• Sehr niedrige Ausbeuten und nicht spezifizierte Reinheiten (Florentin et al.,
Bull. Soc. Chim., 1976, 1999-2005) • Es entstehen Nebenprodukte durch Umlagerung, wie z.B. Furfural-5- Boronsäure.
Das vorliegende Verfahren löst diese Aufgabe und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Furfural-4-boronsäure (III) durch Umsetzung von Furfuralacetalen (I), die in 4-Position halogensubstituiert sind, mit Boronsäureestern oder
-anhydriden (II), durch Metallierung der Verbindung (I) und gleichzeitiger oder anschließender Umsetzung mit einem Boronsäureester oder -anhydrid (II) zu einem Acetal-geschützten Furfural-4-boronsäureester und anschließender saurer Hydrolyse, unter Abspaltung der Acetalschutzgruppe zur Furfural-4-boronsäure (III).
Figure imgf000004_0001
dann saure 1 M Hydrolyse m
wobei X für Chlor, Brom oder lod steht,
R für einen verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, gegebenenfalls substituierten C-i-C^o, insbesondere C1 -C8-Al kylrest, einen gegebenenfalls substituierten
Figure imgf000004_0002
oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C8- Cycloalkylrest steht, wobei die beiden Reste R zusammen einen Ring bilden können;
R', R", R" unabhängig voneinander für acylische oder cyclische, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte C1-C20 Alkylgruppen, oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, wobei gegebenenfalls zwei der Reste R', R" und R'" zusammen einem Ring bilden, oder für weitere Reste B(OR)3 stehen.
X ist bevorzugt Chlor, Brom oder lod, besonders bevorzugt Brom im Falle der Metallierung durch Halogen-Metall-Austausch, besonders bevorzugt Chlor im Falle der Lithiierung mit metallischem Lithium.
R', R" und R'" sind bevorzugt Alkylreste, insbesondere lineare oder verzeigte niedere Alkane und Cycloalkane, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw..
Schützungs- und Entschützungsschritt werden entweder in Substanz oder einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, das der Reaktion angemessen ist. Als Schutzgruppen in Frage kommen z.B. Imine, offenkettige oder cyclische Thio- und Dithioacetale, Oxazolidine und Acetale. Besonders bevorzugt sind Acetale. In diesem Fall wäre z.B. der zur Acetalisierung verwendete Alkohol ein der Reaktion angemessenes Lösungsmittel. Ein der Entschützungsreaktion angemessenes Lösungsmittel ist üblicherweise ein wässriges Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch.
Als Metallierungsreagenzien kommen beispielsweise Grignard-Verbindungen, Diorganomagnesiumverbindungen, Organolithiumverbindungen, Thorganomagnesium-at-Komplexe oder Alkalimetalldiorganoamide in Frage. Es können auch Kombinationen aus Organolithiumverbindung und Komplexbildnern, oder Kombinationen aus Organolithiumverbindung und Alkalimetallalkoholat, sowie das reaktive Metall selbst, wie z.B. Natrium, Lithium, Magnesium oder Zink in geeigneter Form, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, eingesetzt werden. Als Metallierungsreagentien besonders bevorzugt sind sekundäre Grignard- Verbindungen wie Isopropyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylmagnesiumhalogenide, und primäre oder sekundäre Alkyllithiumverbindungen wie Butyllithium, Hexyllithium oder Cyclohexyllithium oder metallisches Lithium bzw. Magnesium, ggf. in Gegenwart eines Katalysators.
Als Katalysatoren kommen prinzipiell alle Verbindungen in Frage, die die Fähigkeit zur Übertragung einzelner Elektronen haben (Ein-Elektronen-Transfer-Reagenz), beispielsweise Salze vieler Übergangsmetalle wie z.B. Eisen, oder kondensierte mehrkernige Aromaten wie z.B. Anthracen oder Naphthalin oder ggf. substituierte Bi- oder Oligophenyle wie z.B. Bis(tert-butyl)-biphenyl, Biphenyl, 4,4'-Di-tert- butylbiphenyl. Besonders bevorzugt werden in Verbindung mit Lithium Biphenyle und in Verbindung mit Magnesium Anthracenderivate oder Ferrocen eingesetzt. Die Konzentration eines solchen Katalysators kann zwischen 0.0001 und 200 Mol-% liegen, besonders bevorzugt werden Konzentrationen von 0.01 bis 1 Mol-% eingesetzt.
Das erhaltene metallierte Furfuralacetal wird mit 0.8 bis 10 Stoffäquivalenten, insbesondere 1.0 bis 1.4 Stoffäquivalenten eines Triorganoborats (II) umgesetzt, welches während der Metallierung bereits im Reaktionsgemisch vorliegen kann.
Der Metallierungsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem oder mehreren geeigneten organischen Lösungsmittel(-n) durchgeführt, bevorzugt in einem aliphatischen, aromatischen oder etherischen Lösungsmittel oder Mischungen dieser Lösungsmittel, besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran, niederen Dialkylethern, Glyme, Diglyme, Toluol, Cyclohexan, Pentan, Hexan oder Heptan.
Das Furfuralacetal (I) wird entweder in situ durch die im Reaktionsgemisch enthaltene Borverbindung oder nach Metallierung durch Zugabe der entsprechenden Borverbindung boryliert, wobei ein Borat-Komplex entsteht. In der bevorzugten Ausführungsform als einschrittige Variante kann der Triorganoborsäureester (II), der in diesem Fall sterisch anspruchsvolle Substituenten tragen sollte, auch mit dem 4-Halogenfurfuralacetal (I) vorgelegt und die Organometall-Verbindung bei tiefen Temperaturen langsam zudosiert werden. Die intermediär entstehende Furylmetallverbindung reagiert sofort mit dem in der Lösung vorhandenen Triorganoborsäureester (II). Es wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt, wobei gegebenenfalls erwärmt wird.
Die Aufarbeitung erfolgt im Allgemeinen unter den üblichen wässrigen Bedingungen, wobei (III) entweder als Boronsäureester, Boronsäure oder Boronsäureanhydrid anfällt.
Die Temperatur für den Metallierungsschritt liegt üblicherweise im Bereich von -120 0C bis +120 0C1 bevorzugt ist die Durchführung zwischen O0C und 500C bei der Verwendung von Grignard-Verbindungen, zwischen -80 C und -4O0C bei der Verwendung von Organolithium-Verbindungen. Aufgrund der Feuchtigkeits- und Sauerstoffempfindlichkeit der metallorganischen Reagentien und Intermediate wird die Reaktion bevorzugt unter trockenem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Durch abschließende Hydrolyse des Reaktionsgemisches wird Furfural-4- boronsäure (III) in hohen Ausbeuten und Reinheiten erhalten. Als Protonenquelle kann für die Hydrolyse Wasser oder wässrige Lösungen von Salzen, Säuren oder Basen oder Pufferlösungen in geeigneter, dem Fachmann bekannter Konzentration verwendet werden.
Die Abspaltung der Schutzgruppe, falls nicht während der Aufarbeitung des Boronsäurederivats bereits erfolgt, wird unter genau kontrollierten Bedingungen auf eine Weise durchgeführt, die mit der Boronatgruppe verträglich ist, d.h. möglichst wenig zu Protodeborierung führt. Gegebenenfalls kann das Produkt (II) durch Umkristallisation weiter aufgereinigt werden.
Besonders bevorzugt ist die saure Spaltung von Acetalschutzgruppen bei einer Temperatur von < 60 0C und einem pH-Wert von ca. 1.5-4.0 Die so erhaltene 2-Formylfuran-4-Boronsäure lässt sich problemlos in Suzuki- Kupplungen einsetzen. Das Verfahren bietet erstmals einen einfachen, kostengünstigen Weg zur Synthese dieser Verbindungen in guten Ausbeuten und sehr hohen Reinheiten.
Ein Vorteil dieses Verfahrens ist die gute Zugänglichkeit von 2-Formylfuran-4- boronsäure, die nach den bekannten Verfahren nur in schlechten Ausbeuten zugänglich ist. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, dass die Reinheit des Produktes sehr hoch ist (> 99 %, HPLC) und keine Produkte durch Umlagerung entstehen. Der Anteil von wie z.B. 2-Formylfuran-5-boronsäure beträgt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise < 0.1 % (HPLC). Die Furfural-4-boronsäure wird in Ausbeuten von > 60 % erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
Beispiele:
Beispiel 1 : Synthese von 2-Formylfuran-4-boronsäure ausgehend von 4-Brom-2- diethoxymethylfuran in Gegenwart von Borsäuretriisopropylester mit n-Butyllithium
Unter Luftausschluss werden 80,0 g 4-Bromfurfuraldiethylacetal (145°mmol), 32,8 g Triisopropylborat (173 mmol) in 341 g Toluol und 81.3 g THF bei Raumtemperatur gelöst und anschließend auf -65 bis -700C abgekühlt. Dann werden innerhalb von 1 ,5 h 70,0 ml n-Butyllithium (2,5 mol/ltr. in n-Hexan) so zugetropft, dass die Temperatur -650C nicht übersteigt, und nachgerührt, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird auf -4O0C erwärmt und mit 119 g MIBK (Methylisobutylketon) versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 550C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 193 g Eiswasser (0 - 5°C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit ~ 16 g HCl (15 %ig) auf 0.8 bis 1.5 eingestellt. In einer 90-minütigen Nachrührphase bei O bis 50C fällt die 2-Formylfuran-4-Boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 24 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 4O0C unter N2 15,1 g liefert (91 %).
Beispiel 2:
Synthese von 2-Formylfuran-4-boronsäure ausgehend von 4-lod-2- diethoxymethylfuran in Gegenwart von Borsäuretriisopropylester mit n-Butyllithium
Unter Luftausschluss werden 40.0 g 4-lodfurfuraldiethylacetal (45.7°mmol), 10.3 g Triisopropylborat (54.5 mmol) in 170 g Toluol und 41.5 g THF bei Raumtemperatur gelöst und anschließend auf -65 bis -700C abgekühlt. Dann werden innerhalb von 1.5 h 22.0 ml n-Butyllithium (2.5 mol/ltr. in n-Hexan) so zugetropft, dass die Temperatur -65°C nicht übersteigt, und nachgerührt, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird auf -40°C erwärmt und mit 38 g MIBK versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 55°C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 61 g Eiswasser (0 - 50C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit - 16 g HCl (15%ig) auf 0.8 bis 1.5 eingestellt. In einer 90-minütigen Nachrührphase bei 0 bis 5°C fällt die 2-Formylfuran-4-boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 8 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 400C unter N2 5.06 g liefert (80 %).
Beispiel 3: wie Beispiel 1 , jedoch wurde die Reaktion mit n-Butyllithium bei -1000C durchgeführt. Die Ausbeute betrug 82 %.
Beispiel 4: wie Beispiel 1 , jedoch wurde n-Butyllithium bei -65°C innerhalb von 3 h zugetropft. Die Ausbeute betrug 73 %. Beispiel 5: wie Beispiel 1 , jedoch wurde n-Hexyllithium anstelle von n-Butyllitihum verwendet. Die Ausbeute betrug 71 %.
Beispiel 6: wie Beispiel 1 , es wurde 4-Bromfurfuraldimethylacetal anstelle 4-Bromfurfuraldiethylacetal verwendet. Die Ausbeute betrug 69 %.
Beispiel 7: wie Beispiel 1 , es wurde 2-(4-Bromfuran-2-yl)-[1 ,3]-dioxolan anstelle 4-Bromfurfuraldiethylacetal verwendet. Die Ausbeute betrug 76 %.
Beispiel 8: wie Beispiel 1 , jedoch wurde die Reaktion mit Borsäuretributylester anstelle von Borsäuretriisopropylester verwendet. Die Ausbeute betrug 65 %.
Beispiel 9: wie Beispiel 1 , jedoch wurde die Reaktion mit XyIoI anstelle von Toluol durchgeführt. Die Ausbeute betrug 60 %.
Beispiel 10: wie Beispiel 1 , jedoch wurden 260 g Toluol und 162 g THF verwendet. Die Ausbeute betrug 63 %.
Beispiel 11 : Synthese von 2-Formylfuran-4-boronsäure ausgehend von 4-Brom-2- diethoxymethylfuran durch Brom-Magnesium-Austausch mittels Isopropylmagnesiumbromid
Unter Luftausschluss werden 40.0 g 4-Bromfurfuraldiethylacetal (72.5°mmol) und 16,4 g Triisopropylborat (86,5 mmol) in 210 g THF bei Raumtemperatur gelöst und anschließend auf -65 bis -7O0C abgekühlt. Dann werden innerhalb von 1 ,5 h 107 ml (75 mmol) einer ca. 0.7 M Lösung von Isopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Temperatur -6O0C nicht übersteigt, und man rührt nach bei dieser Temperatur, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird auf -4O0C erwärmt und mit 60 g MIBK versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 550C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 96 g Eiswasser (0 - 5°C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit ~ 10 g HCl (15%ig) auf 0.8 bis 1.5 eingestellt. In einer 90-minütigen Nachrührphase bei O bis 5°C fällt die 2-Formylfuran-4-Boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 13 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 4O0C unter N2 7.4 g liefert (73 %).
Beispiel 12: 2-Formylfuran-4-boronsäure durch Grignard-Reakilon von 4-Brom-2- diethoxymethylfuran
Unter Luftausschluss wird eine Mischung aus 20.0 g 4-Bromfurfuraldiethylacetal (36.3°mmol) und 9.4 ml (40.8mmol) Triisopropylborat in 50 g THF nach und nach zu einer Suspension von 0.99°g (41.1 mmol) Magnesium in 110 g THF dosiert, während unter Rückfluss gekocht wurde. Man rührt noch 6 h am Rückfluss, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird mit 35 g MIBK versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 550C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 50 g Eiswasser (0 - 5°C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit ~ 6 g HCl (15%ig) auf 0.8 bis 1.5 eingestellt. In einer 90-minütigen Nachrührphase bei 0 bis 50C fällt die 2-Formylfuran-4-Boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 10 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 4O0C unter N2 3.35 g liefert (66 %).
Beispiel 13: Synthese von 2-Formylfuran-4-boronsäure ausgehend von 4-Brom-2- diethoxymethylfuran durch Brom-Metall-Austausch mittels Lithiumtributylmagnesat
Unter Luftausschluss werden 40,0 g 4-Bromfurfuraldiethylacetal (72,5°mmol) und 16,4 g Triisopropylborat (86,5 mmol) in 100 g THF bei Raumtemperatur gelöst und zu einer auf -700C abgekühlten Lösung von Lithiumtributylmagnesat in THF/Hexan (ca. 262 ml, 75 mmol) langsam getropft (hergestellt aus Butylmagnesiumbromid- Lösung in THF und Butyllithium-Lösung in Hexan bei 0° C). Man rührt bei dieser Temperatur, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird auf -400C erwärmt und mit 60 g MIBK versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 550C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 96 g Eiswasser (0 - 50C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit ~ 10 g HCl (15 %ig) auf 0,8 bis 1 ,5 eingestellt. In einer 90-minütigen
Nachrührphase bei O bis 50C fällt die 2-Formylfuran-4-Boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 13 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 400C unter N2 7,7 g liefert (76 %).
Beispiel 14: 2-Formylfuran-4-boronsäure durch Umsetzung von 4-Chlor-2- diethoxymethylfuran mit elementarem Lithium
Zu 460 mg (66 mmol) Lithium in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei -70°C langsam eine Mischung von 20.0 g 4-Chlorfurfuraldiethylacetal (30 mmol), 7.60 ml (34 mmol) Triisopropylborat und einer katalytischen Menge Biphenyl in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 8 h zudosiert und 24 h zwischen -50 und -400C gerührt, bis der Umsatz komplett ist (It. HPLC). Die Mischung wird mit 35 g MIBK versetzt. Anschließend werden bei 100 mbar und einer Maximaltemperatur im Sumpf von 55°C die Niedrigsieder abdestilliert. Der schwarze, flüssige Rückstand wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in 50 g Eiswasser (0 - 5°C) eingetragen (pH ~ 12). Danach wird der pH der Mischung mit - 6 g HCl (15%ig) auf 0.8 bis 1.5 eingestellt. In einer 90-minütigen Nachrührphase bei 0 bis 5°C fällt die 2-Formylfuran-4-Boronsäure aus der Lösung aus und wird durch Absaugen über Nadelfilz gewonnen. Nach Waschen des Niederschlages mit 10 g kaltem MIBK erhält man 2-Formylfuran-4-boronsäure als farbloses Pulver, das nach Trocknung im Vakuum bei 40°C unter N2 3,09 g liefert (61 %).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Furfural-4-boronsäure (III)
Figure imgf000013_0001
durch Umsetzung von Furfuralacetalen (I), die in 4-Position halogensubstituiert sind, mit Boronsäureestern oder -anhydriden (II), durch Metallierung der Verbindung (I) unter gleichzeitiger oder anschließender Umsetzung mit einem Boronsäureester oder -anhydrid (II) zu einem Acetal-geschützten Furfural-4- boronsäureester und anschließender saurer Hydrolyse, unter Abspaltung der Acetalschutzgruppe, zur Furfural-4-boronsäure (III)
Figure imgf000013_0002
dann saure 1 » Hydrolyse '"
wobei
X für Chlor, Brom oder lod steht,
R für einen verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, gegebenenfalls substituierten C1-C20, insbesondere CrCβ-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Ci2-Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C8-
Cycloalkylrest steht, wobei die beiden Reste R zusammen einen Ring bilden können;
R', R", R" unabhängig voneinander für acylische oder cyclische, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte C1-C20 Alkylgruppen, oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, wobei gegebenenfalls zwei der Reste R', R" und R'" zusammen einem Ring bilden, oder für weitere Reste B(OR)3 stehen.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Metallierungsreagens eine Organolithiumverbindung, eine
Organomagnesiumverbindung, eine Magnesium-at-Komplex oder eine Organomagnesiumverbindung in Gegenwart eines Salzes oder ein hinreichend reaktives Metall wie Lithium, Natrium, Magnesium, oder Zink verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallierung in Gegenwart der Borverbindung (II) erfolgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Borverbindung (II) erst nach erfolgter Metallierung dem Reaktionsgemisch zugegeben wird.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, dass die Umsetzung mit dem Metallierungsreagens in einem Temperaturbereich von -120 bis +1200C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehendem Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallierung in einem Lösungsmittel der folgenden Gruppe durchgeführt wird: Triethylamin, Diethylether, Di-n-propylether, Diisopropylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, tert- Butylmethylether, Benzol, Toluol, XyIoI, Anisol, Pentan, Hexan, Isohexan, Heptan, Petrolether (Alkangemische), Cyclohexan, Methylcyclohexan, Lösungsmittelmischungen, die mindestens eines der vorstehenden Lösungsmittel enthalten.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallierung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator ein Ein-Elektronen-Transfer-Reagens wie z.B. Naphtalin, Anthracen, Biphenyl, 4,4'-Di-tert-butylbiphenyl oder ein Eisensalz verwendet wird.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Formyl-5-boronsäure zu < 0,1% (HPLC) entsteht.
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