CN107987096B - 一种合成2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成2‑醛基呋喃‑4‑硼酸频那醇酯的方法。以糠醛为原料，在高氯酸存在下与四氢吡咯反应，接着NBS溴化，最后与金属锂和氯‑硼试剂反应，加入频那醇后得到2‑醛基呋喃‑4‑硼酸频那醇酯。该方法中定位效果好，解决了以往合成方法中需要大量三氯化铝与溴素反应得到2‑醛基‑4,5‑二溴呋喃，随后与丁基锂反应去掉5位溴后才能得到2‑醛基‑4‑溴呋喃，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯的方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯，又称为5-醛基呋喃-3-硼酸频哪醇酯，白色晶状固体，英文名：4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)furan-2-carbaldehyde或5-Formylfuran-3-boronic acid pinacol ester，CAS：846023-58-3。
2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯的合成关键在于2-醛基-4-溴呋喃的制备上。关于该中间体市场上几乎无法大量供应，仅有试剂公司少量提供。文献中的合成方法仅有：采用糠醛与2.2当量三氯化铝和2当量溴素室温反应，冰水淬灭后柱层析得到4,5-二溴-2-醛基呋喃，随后与4当量原甲酸三乙酯反应保护醛基成缩醛，收率98％，随后超低温下加入1当量的正丁基锂去掉5位溴，柱层析后得到2-缩乙醛-4-溴呋喃，收率73％。取得该中间体后，超低温下再次与正丁基锂发生溴锂交换，与硼酸三异丙酯反应后，得到保护的4-位硼酸；或者再金属钯催化下与联硼酸频那醇酯发生Suzuki偶联生成保护的4-位硼酸频那醇酯。
以上合成方法步骤过于繁琐，产生大量含铝酸性废水，需要柱层析纯化，超低温反应或是采用相对成本较高的金属钯偶联。同时在实际进行该路线公斤级放大时，按照上述文献方法，需要增加至3-4当量三氯化铝才能促使反应彻底，以上因素都制约了工艺的进一步放大。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供了一种合成2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯的方法。以糠醛为原料，在高氯酸存在下与四氢吡咯反应，接着NBS溴化，最后与金属锂和氯-硼试剂反应，加入频那醇后得到 2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯。
一种合成2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：以糠醛为原料，在高氯酸存在下与四氢吡咯反应，接着 NBS溴化，最后与金属锂和卤-硼试剂反应，加入频那醇，水解脱保护后得到2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯。
反应方程式如下：
在上述步骤中，所述糠醛、高氯酸与四氢吡咯摩尔比为 1:1-1.2:1-1.5。
在上述步骤中，所述NBS溴化时，加入1-1.5当量NBS和0.05-0.15 当量BF3-Et2O、BF3-THF、BF3-CH3CN，温度在80-120℃。
在上述步骤中，所述4-溴呋喃盐、金属锂、卤硼试剂摩尔比为 1:2-2.2:1-1.1。
在上述步骤中，所述卤硼选自ClB(NiPr2)2、BrB(NiPr2)2、ClB(NMe2)2、BrB(NMe2)2、ClB(C4H8N)2或BrB(C4H8N)2。其中，C4H8N 为吡咯烷。
在上述步骤中，频那醇与卤硼试剂摩尔比为1:0.95-1。在与卤硼试剂反应后，先淬灭再加入频那醇成酯时，频那醇当量需要严格控制，当频那醇过量时，与2-位醛基也会反应生成缩醛，一旦生成后，就很难水解。因此采用先加入频那醇与胺交换后，再水解掉醛基保护剂，避免了此问题。
发明的有益效果
方法中定位效果好，解决了以往合成方法中需要大量三氯化铝与溴素反应得到2-醛基-4,5-二溴呋喃，随后与丁基锂反应去掉5位溴后才能得到2-醛基-4-溴呋喃，适合工业化放大生产。
具体实施方案
实施例1
在接有分水装置的三口反应瓶内，加入糠醛(19.2g,0.2mol)和四氢吡咯(14.2g,0.2mol)和甲苯250mL，搅拌均匀后，开始滴加70-72％高氯酸(28.6g,0.2mol)与二氧六环60mL混合溶液，滴加过程中保持快速搅拌，滴加完毕后，升温至回流反应开始分水，保持回流状态至不再有水继续分出时，降温减压蒸干溶剂，得到黄色油状物，加入无水冷乙醇230mL后搅拌下析出，过滤，得到浅黄色固体盐45.9g，收率95％,HNMR(DMSO-d6,400MHz):8.74(s,1H),7.85(d,1H),6.52-6.54 (m,2H),3.78-4.39(m,4H),2.05-2.44(m,4H).
将上述固体盐，加入乙腈650mL中，随后加入NBS(46.3,0.26mol) 和催化量BF3-CH3CN(12mmol)，升温至回流反应，TLC检测反应结束。旋蒸溶剂后，加入二乙氧基甲烷550mL，静置分层，有机层水洗两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤液蒸干后，加入MTBE和乙醇重结晶后得到浅黄色固体54.3g,收率87％,HNMR(DMSO-d6,400MHz): 8.63(s,1H),7.81(s,1H),6.55(m,1H),3.78-4.39(m,4H),2.05-2.44(m,4H).
在反应瓶内，加入金属锂(1.52g,0.22mol)、ClB(NMe2)2(16.9g, 95％含量，0.12mol)和60mL无水THF混合溶液中，滴加入上步溴代物(32.8g,0.1mol)和330mL无水THF混合溶液。刚开始滴加时，有明显放热，表明反应已经开始启动。滴加过程中保温在-10℃至0℃，滴加入完毕后，保温搅拌过夜。直至次日间隔1小时取样，反应不再继续进行时停止。
反应液停止搅拌，硅藻土过滤，得到的溶液，加入频那醇(14.2g, 0.12mol)后，开始缓慢升温，升温过程中逐渐有二甲胺气体溢出，待不在有碱性气体溢出时，停止反应，加入过量饱和碳酸氢钠溶液淬灭，检测反应亚胺水解完全，分层将溶液蒸干，加入乙酸乙酯和庚烷打浆后，得到白色晶状固体14.7g,收率66％,HNMR(CDCl3,400MHz): 9.68(s,1H),8.22(s,1H),7.49(s,1H),1.26(s,12H).
实施例2
在接有分水装置的三口反应瓶内，加入70-72％高氯酸(28.6g, 0.2mol)、四氢吡咯(14.2g,0.2mol)和甲苯250mL,升温回流下，分至不再有水生成。接着将糠醛(19.2g,0.2mol)和二氧六环60mL混合溶液加入，随后升温至回流反应继续分水，保持回流状态至不再有水继续分出时，降温减压蒸干溶剂，得到黄色油状物，加入无水冷乙醇230mL后搅拌下析出，过滤，得到浅黄色固体盐44.9g，收率93％, HNMR(DMSO-d6,400MHz):8.74(s,1H),7.85(d,1H),6.52-6.54(m,2H), 3.78-4.39(m,4H),2.05-2.44(m,4H).
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在反应瓶内，加入金属锂(1.66g,0.24mol)、ClB(NMe2)2(18.3g, 95％含量，0.13mol)和60mL二乙氧基甲烷混合溶液中，滴加入上步溴代物(32.8g,0.1mol)和350mL二乙氧基甲烷混合溶液。刚开始滴加时，有明显放热，表明反应已经开始启动。滴加过程中保温在 -10℃至0℃，滴加入完毕后，保温搅拌过夜。直至次日间隔1小时取样，反应不再继续进行时停止。
反应液停止搅拌，硅藻土过滤，得到的溶液，加入频那醇(14.2g, 0.12mol)后，开始缓慢升温，升温过程中逐渐有二甲胺气体溢出，待不在有碱性气体溢出时，停止反应，加入过量饱和碳酸氢钠溶液淬灭，检测反应亚胺水解完全，分层将溶液蒸干，加入乙酸乙酯和庚烷打浆后，得到白色晶状固体13.8g,收率62％,HNMR(CDCl3,400MHz): 9.68(s,1H),8.22(s,1H),7.49(s,1H),1.26(s,12H)。
Claims (4)
1.一种合成2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：以糠醛为原料，在高氯酸存在下与四氢吡咯回流分水反应，接着NBS溴化得到4-溴呋喃-2-亚甲基-1-吡咯烷高氯酸嗡盐，最后将4-溴呋喃-2-亚甲基-1-吡咯烷高氯酸嗡盐溶液加入金属锂和卤硼试剂混合体系中反应后，加入频那醇，碳酸氢钠水解脱保护得到2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯，反应方程式表示为：
所述卤硼试剂选自ClB(Ni-Pr2)2、BrB(Ni-Pr2)2、ClB(NMe2)2、BrB(NMe2)2、ClB(C4H8N)2或BrB(C4H8N)2；所述NBS溴化时，加入1-1.5当量NBS和0.05-0.15当量BF3-Et2O、BF3-THF或BF3-CH3CN，温度在80-120℃。
2.根据权利要求1所述一种合成2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于：糠醛、高氯酸与四氢吡咯摩尔比为1:1-1.2:1-1.5。
3.根据权利要求1所述一种合成2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于：所述4-溴呋喃-2-亚甲基-1-吡咯烷高氯酸嗡盐、金属锂、卤硼试剂摩尔比为1:2-2.2:1-1.1。
4.根据权利要求1所述一种合成2-醛基呋喃-4-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于：频那醇与卤硼试剂摩尔比为1:0.95-1。
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