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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoaryl-
bzw. -heteroarylboronsäuren und ihren Estern und Salzen,
wobei eine gegebenenfalls substituierte Aminoaryl- bzw. -heteroarylverbindung
am Stickstoff durch Kondensation mit einer Carbonylverbindung geschützt,
dann metalliert und mit einer geeigneten Borverbindung umgesetzt
wird, wodurch je nach Aufarbeitung und Entfernung der Schutzgruppe
die entsprechende Boronsäure, ihr Anhydrid oder ein Boronsäureester
erhalten wird (GLEICHUNG 1).
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Schritt
1: Schutz des Aminoarens bzw. -heteroarens durch Kondensation mit
einer Carbonylverbindung
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Schritt
2: Metallierung des geschützten Aminoarens bzw. -heteroarens; Überführung
in Boronsäurederivat
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Schritt
3: Abspaltung der Schutzgruppe
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GLEICHUNG 1
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Die
Anwendung übergangsmetallkatalysierter Reaktionen, insbesondere
zur Knüpfung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen mit
Palladium- oder Nickelkatalysatoren, hat in den letzten Jahren zunehmend Eingang
in die industrielle Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen, Spezial-
und Feinchemikalien gefunden, da sie häufig unter sehr
milden Bedingungen und mit guten Chemoselektivitäten ablaufen.
Dabei wird im Allgemeinen ein Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Heteroarylhalogenid
mit einem Alken (Heck-Reaktion) oder einer metallorganischen Verbindung
gekuppelt. Insbesondere mit klassischen Synthesemethoden nicht zugängliche,
asymmetrisch substituierte Biphenyl-Derivate werden auf diese Weise
hergestellt. Die dabei am häufigsten angewandte Methode
ist die Suzuki- oder Suzuki-Miyaura-Kupplung, bei der Boronsäuren
oder ihre Derivate, gelegentlich auch Alkylborane, als metallorganische
Kupplungspartner eingesetzt werden. Aufgrund ihrer vergleichsweise
geringen Reaktivität tolerieren diese Borverbindungen die
Anwesenheit vieler funktioneller Gruppen im Molekül und
lassen sich sogar in wässrigen Reaktionsmedien umsetzen.
Ebenso ist ihre Toxizität niedrig gegenüber anderen
vergleichbar reaktiven Metallorganylen, z. B. Organozinnverbindungen
(Stille-Kupplung).
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Organische
Arylboronsäuren und ihre Derivate werden meist durch Umsetzung
einer Aryllithium- oder -magnesium-Verbindung mit einem Borsäuretrialkylester
und anschließender wässrig-saurer Hydrolyse hergestellt.
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Dieser
Syntheseweg lässt sich nicht direkt auf Aminoaryl- oder
-heteroarylboronsäuren übertragen, da die beiden
relativ aziden Wasserstoffatome der Aminogruppe die Herstellung
einer metallorganischen Verbindung des Aminoarens bzw. -heteroarens
unmöglich machen. Ein einfacher Schutz der Aminogruppe,
wie in der Peptidsynthese üblich, ist nicht ausreichend,
da auch das noch vorhandene zweite Wasserstoffatom reaktiv gegenüber
polaren Organometallverbindungen ist.
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Die
Literatur zu diesem Thema beschreibt Versuche, die Aminogruppe in
Phenylboronsäure einzuführen, indem die Phenylboronsäure
nitriert und die eingeführte Nitrogruppe reduziert wird.
Dabei wird ein Isomerengemisch erzeugt, das je nach Reaktionsbedingungen
hauptsächlich aus der ortho- oder der meta-Nitrophenylboron-säure
(jeweils 60 bis 70% Ausbeute) besteht; die para-Nitrophenylboronsäure
konnte dabei nur in sehr geringen Mengen als Nebenprodukt gewonnen,
aber nicht vollständig charakterisiert werden. Die ortho- und
meta-Aminophenylboronsäuren wurden durch Reduktion der
Nitroverbindungen, entweder mit Eisen(II)-Salzen oder Wasserstoff
an Platin, in mittleren Ausbeuten dargestellt und als Carbonsäureanilide
isoliert. (Seaman und Johnson, J. Am. Chem. Soc. 1931, 53,
713). Bei der Nitrierung wurde stets ein gewisser Anteil
an Nitrobenzol und Borsäure erhalten, obwohl bei tiefen
Temperaturen (bis –30°C, vgl. u.) gearbeitet wurde.
In der Folgeveröffentlichung (Bean und Johnson,
J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 4415) wurde dieser Verlust
der Borgruppe sogar als ausschließliche Reaktion bei der
Nitrierung von 4-Methoxyphenylboronsäure beschrieben. Auch
hier scheiterte eine spätere Funktionalisierung von Phenylboronsäuren
in para-Position vollständig. Die Empfindlichkeit der Bor-Kohlenstoff-Bindung
in Aromaten gegen Elektrophile wurde von Kuivila und Hendrickson
(J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5068) durch Bromolyse
von Phenylboronsäuren demonstriert. Dabei zeigte sich,
dass elektronenarme Phenylboronsäuren stabiler waren als
elektronenreiche, was später zur Synthese einiger elektronenziehend
substituierter Boronsäuren genutzt wurde (Torssell,
Meyer, Zacharias, Ark. Kemi 1957, 10, 35, 497). In derselben
Veröffentlichung wird auch die Darstellung einer 4-Amino-3-nitrophenylboronsäure
in einer vielstufigen Sequenz beschrieben, ausgehend von Tolylboronsäure
wurde bei tiefer Temperatur (–40°C) nitriert,
die Methylgruppe zur Säure oxidiert, über das
Säurechlorid ein Azid eingeführt, dieses durch
Curtius-Reaktion zur Acetylamino-Gruppe abgebaut und diese verseift
(14% Gesamtausbeute).
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Eine
weitere Methode, Boronsäurederivate aufzubauen, besteht
in der übergangsmetallkatalysierten Kupplung von Dioxaborolanen
(vgl. Murata et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 164)
oder Dioxaborolanylen (vgl. Zaidlewicz et al., J. Organomet.
Chem. 2002, 657, 129) mit Halogenaromaten. Diese Reaktion
verläuft mit Haloanilinen mit 7% Ausbeute bislang jedoch
nicht zufriedenstellend (Baudoin et al., J. Org. Chem. 2000,
65, 9268).
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Ferner
wäre die Einführung einer Boronsäurefunktion
in eine aromatische Nitroverbindung mit folgender Hydrierung denkbar.
Aufgrund der Reaktivität der Nitrogruppe erfordert dies
jedoch extrem tiefe Temperaturen und ist auf wenige Substrate beschränkt
(vgl. Köbrich et al., Angew. Chem. 1966, 78, 1062; Knochel
et al., Angew. Chem. 2002, 114, 1680).
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Es
bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Verfügung
zu stellen, das es erlaubt, Aminoaryl- bzw. -heteroarylboronsäuren
(VI) – vor allem auch solche, die die Aminogruppe in para-Stellung
zur Boronsäurefunktion tragen – und ihre Derivate
herzustellen, das mit vielen Substituenten und Substitutionsmustern
kompatibel ist, weder vielstufige Synthesesequenzen noch technisch
schwer beherrschbare Reaktionen wie den Curtius-Abbau umfasst, hohe
Ausbeuten erzielt und ökonomisch sinnvoll ist. Dies ist
die Voraussetzung für eine technische Herstellung und weitere
Verwendbarkeit von Aminoaryl- bzw. -heteroarylboronsäuren
(VI).
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Die
vorliegende Erfindung erfüllt diese Ansprüche
und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoaryl- bzw. -heteroarylboronsäuren
der Formel VI und ihren Derivaten
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Schritt
1: Schutz des Aminoarens bzw. -heteroarens durch Kondensation mit
einer Carbonylverbindung
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Schritt
2: Metallierung des geschützten Aminoarens bzw. -heteroarens; Überführung
in Boronsäurederivat
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Schritt
3: Abspaltung der Schutzgruppe
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Durch
Reaktion eines Aminoarens oder -heteroarens (I)
mit einer Carbonylverbindung
(II)
wird (I) zu einem geschützten
Aminoaren bzw. -heteroaren (III)
umgesetzt.
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Die
Metallierung von (III) mit gleichzeitiger oder anschließender
Umsetzung mit einer Borverbindung (IV)
führt zu einer geschützten
Aminoaryl- bzw. -heteroaryl-borverbindung der Formel V,
die durch Abspaltung der
Schutzgruppe durch Wiederfreisetzung der Carbonylverbindung (II)
in die Aminoaryl- bzw. -hetero-arylborverbindung der Formel VI
überführt
wird, wobei
für mono-, di-,
tri- oder polycyclisches C
5- bis C
20-Aryl steht, worin 1 oder 2 Kohlenstoffatome
unabhängig voneinander durch O, N oder N-R ersetzt sein
können, bevorzugt Phenyl oder Pyrimidin
R für
H,
F, Cl, Br, I,
C
1- bis C
20-,
bevorzugt C
1- bis C
8-Alkyl
oder
C
1- bis C
20-,
insbesondere C
1- bis C
8-Alkoxy,
wobei
diese Alkyl- und Alkoxyreste verzweigt oder unverzweigt sind und
gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sind,
C
6- bis C
12-Aryl,
insbesondere Phenyl,
C
6- bis C
12-Aryloxy,
Heteroaryl,
Heteroaryloxy,
C
3- bis C
8-Cycloalkyl,
insbesondere Cyclohexyl,
wobei diese Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl-,
Heteroaryloxy- und Cycloalkylreste gegebenenfalls einfach oder mehrfach
substituiert sind,
Di-(niedrig)-alkylamino,
Diarylamino,
(niedrig)-Alkylthio,
Arylthio,
(Niedrig)-Alkyloxycarbonyl
oder Di-(niedrig)-alkyloxymethylen steht;
X bedeutet
H,
F, Cl, Br, oder I, insbesondere Cl, Br oder I;
Y
1,
Y
2, Y
3 stehen unabhängig
voneinander für H, F, Cl, Br, oder I, insbesondere Cl C
1-C
20-Alkyloxy, insbesondere
C
1-C
8-Alkyloxy,
welches verzweigt oder unverzweigt ist und gegebenenfalls einfach
oder mehrfach substituiert ist oder zwei Reste Y
1-3 bilden
zusammen einen Ring.
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Unter
"(Niedrig)-Alkyl" im Sinne der Erfindung wird ein verzweigter oder
unverzweigter C1-C6-,
bevorzugt C1-C4-Alkylrest
verstanden, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, Tertiärbutyl, Pentyl oder Hexyl, besonders bevorzugt
Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
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"Ein-
oder mehrfach substituiert" oder "substituiert" im Sinne der Erfindung
bedeutet, dass der jeweilige Rest ein-, oder sofern möglich,
zwei-, drei- oder mehrfach durch Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, und/oder
durch Nitro, Cyano, Hydroxy, (Niedrig)-Alkyl, (Niedrig)-Alkyloxy,
Amino, Mono-(niedrig)-alkylamino, Di-(niedrig)-alkylamino, Monoarylamino,
Diarylamino, (Niedrig)-Alkylthio, Arylthio, Carboxyl und/oder (Niedrig)-Alkyloxycarbonyl
substituiert ist.
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Sofern
nicht konkret angegeben handelt es sich bei "Aryl" um einen mono-,
di-, tri- oder polycyclischen C5- bis C20-Arylrest, insbesondere um Phenyl, Naphthyl,
Diphenyl oder Indenyl.
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Sofern
nicht konkret angegeben handelt es sich bei "Heteroaryl" um einen
mono-, di-, tri- oder polycyclischen C5-
bis C20-Arylrest, worin 1 oder 2 Kohlenstoffatome
unabhängig voneinander durch O, S, N, N-(niedrig)-Alkyl
oder N-Halogenid ersetzt sein können, insbesondere um Furyl,
Thiophenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Indolyl oder
Benzofuranyl.
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Unter
Derivaten der Verbindungen der Formel VI sind insbesondere Salze
zu verstehen, wie Verbindungen der Formeln VIa und VIb.
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Als
Verbindungen (II) kommen alle denkbaren Carbonylverbindungen in
Frage, die nach Kondensation mit den Aminoaren- bzw. -heteroarenderivaten
(I) Imine bilden, die ihrerseits unter den Bedingungen der Metallierung
und Borylierung inert sind und sich ohne Verlust der borhaltigen
Funktion aus (V) entfernen lassen. Verbindungen die diese Bedingung
erfüllen sind insbesondere solche der Formel II, worin
die Substituenten
R' und R'' unabhängig voneinander
eine jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte
(Niedrig)-Alkyl-,
Aryl-, Heteroaryl-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, insbesondere Phenyl-
und substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei
R' und R''
auch gemeinsam mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls
ein- oder mehrfach substituierten Cyclus, bevorzugt einen 5- bis
7-gliedrigen Cyclus, insbesondere ein C5-
bis C7-Cycloalkyl bilden können.
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Durch
Einführung der Carbonylverbindung als Schutzgruppe durch
Kondensation werden im Vorfeld die N-ständigen Wasserstoffatome
vollständig entfernt bzw. maskiert, so dass die Aminfunktion
im anschließenden Metallierungsschritt nicht mehr deprotoniert
werden kann.
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Die
Bildung der geschützten Aminoarene bzw. -heteroarene (III)
erfolgt beispielsweise durch Reaktion eines Aminoarens bzw. -heteroarens
(I) mit einer Carbonylverbindung (II), wobei das entstehende Wasser
entweder destillativ durch Ausbildung eines zweiphasigen Azeotrops
oder durch Zugabe eines Wasser entziehenden Mittels aus dem Gleichgewicht
entfernt wird, gegebenenfalls unter Mitwirkung einer anorganischen
oder organischen, freien oder polymer gebundenen Säure
oder einer Lewissäure. Vorzugsweise findet als polymer gebundene
Säure ein saurer Kationentauscher und als Säure
p-Toluolsulfonsäure und als Wasser entziehendes Mittel
4Å-Molsieb Verwendung. Als bevorzugte Carbonylverbindungen
(II) werden dabei Benzophenon, substituierte Benzophenone, Acetophenon
oder substituierte Acetophenone, aber auch andere sterisch gehinderte
Ketone wie Di-tert.-butylketon oder substituierte tert.-Butylketone
eingesetzt.
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X
ist bevorzugt Chlor, Brom oder Iod. Im Falle der Metallierung durch
Halogen-Metall-Austausch, beispielsweise mit Butyl-Lithium, ist
Brom besonders bevorzugt; im Falle der Metallierung mit metallischem
Lithium (Lithiierung) ist Chlor besonders bevorzugt.
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Als
Metallierungsreagentien kommen beispielsweise Grignard-Verbindungen,
Diorganomagnesiumverbindungen, Organolithiumverbindungen oder Triorganomagnesium-at-Komplexe
in Betracht, sowie Alkalimetalldiorganoamide, Kombinationen aus
Organolithiumverbindung und Komplexbildner, Kombinationen aus Organolithiumverbindung
und Alkalimetallalkoholat, oder auch das reaktive Metall selbst,
wie Alkali- und Erdalkalimetalle, insbesondere Natrium, Lithium,
Magnesium oder auch Zink in geeigneter Form, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Redox-Katalysators.
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Durch
Metallierung von (III) werden Verbindungen der Formel IIIa erhalten,
wobei M für ein gegebenenfalls Liganden [(X) in Formel
IIIa bedeutet, dass eine oder mehrere Ligand(en) X an das Metall
M gebunden/koordiniert sein können aber nicht müssen]
tragendes Alkali- oder Erdalkalimetall, Zink oder Aluminium steht
(vgl. GLEICHUNG 2).
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GLEICHUNG 2
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Als
Metallierungsreagentien besonders bevorzugt sind sekundäre
Grignard-Verbindungen wie Isopropyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylmagnesiumhalogenide,
und primäre oder sekundäre Alkyllithiumverbindungen
wie Butyllithium, Hexyllithium oder Cyclohexyllithium oder metallisches
Lithium in Gegenwart eines Katalysators.
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Die
so erhaltene metallierte Verbindung (IIIa) wird mit 0.6 bis 5 Stoffmengenäquivalenten,
insbesondere 1.0 bis 2.0 Stoffmengenäquivalenten eines
trisubstituierten Borats bzw. Borans (IV)
zu Verbindungen der Formel
V umgesetzt. Die Reste Y
1-3 haben hierbei
die vorstehend genannte Bedeutung. Im Falle Y
1-3 =
Halogenid, entstehen Verbindungen der Formel V mit Y
1 =
Y
2 = H.
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Bevorzugt
sind die Reste Y1-3 Alkoxyreste, wobei die
Alkylteile insbesondere der Gruppe der linearen oder verzweigten
Alkane und Cycloalkane, vor allem Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,
Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl,
Cyclopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl
usw. entstammen.
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Die
anschließende Freisetzung der Aminfunktion durch Abspaltung
der Schutzgruppe am Aminoaren- bzw. -heteroaren-Stickstoffatom,
beispielsweise durch Hydrolyse oder in einem nachgelagerten Reaktionsschritt,
führt zu den gewünschten Aminoaryl- bzw. -heteroarylboronsäurederivaten
(VI).
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Zur
Entfernung der Schutzgruppe kann eine beliebige, dem Fachmann bekannte,
Methode eingesetzt werden, die die anderen im Molekül enthaltenen
Funktionen unter den anzuwendenden Bedingungen nicht angreift; beispielsweise
Hydrolyse mittels verdünnter oder konzentrierter anorganischer
oder organischer, freier oder polymer gebundener Säuren
oder durch Zugabe eines leichtflüchtigen Amins, das mit
dem geschützten Aminoaren bzw. -heteroaren eine Austauschreaktion
eingeht, bei der ebenfalls die Schutzgruppe am Aminoaren- bzw. -heteroaren-Stickstoffatom
entfernt wird. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wässrigen
Milieu in einem Temperaturbereich von –20 bis +80°C
unter Normaldruck in Gegenwart von verdünnter Salz- oder Schwefelsäure,
vorzugsweise bei Raumtemperatur und bereits während der
Aufarbeitung oder in einem separaten Reaktionsschritt.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren über alle
Schritte wird in einem Lösemittel, bei Temperaturen im
Bereich von –100 bis +120°C, vorzugsweise im Bereich
von –85 bis +40°C durchgeführt. Die Temperatur
liegt bei der Verwendung von Grignard-Verbindungen im Metallierungsschritt
insbesondere im bevorzugten Bereich; bei der Verwendung von Organolithiumverbindungen
vorzugsweise im Bereich von –100 bis –30°C.
Aufgrund der Feuchtigkeits- und Sauerstoffempfindlichkeit der metallorganischen
Reagenzien und Intermediate wird die Reaktion bevorzugt unter einem
trockenen Inertgas wie Stickstoff oder Argon durchgeführt.
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Der
Metallierungsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird in einem organischen Lösemittel oder Lösemittelgemischen
durchgeführt, bevorzugt in einem aliphatischen, aromatischen
oder etherischen Lösemittel oder Mischungen dieser Lösemittel,
besonders bevorzugt in Lösemitteln oder Lösemittelgemischen, die
mindestens ein Lösemittel ausgewählt aus der nachfolgenden
Gruppe enthalten: Tetrahydrofuran, Glyme, Diglyme, Toluol, Cyclohexan,
Pentan, Hexan, Isohexan oder Heptan, Triethylamin, Dialkylether,
insbesondere Diethylether, Di-n-propylether, Diisopropylether, Dibutylether,
2-Methyltetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether, Benzol, Xylol,
Anisol, Petrolether (Alkangemische), Methylcyclohexan.
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Schützungs-
und Entschützungsschritt werden entweder in Substanz oder
einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise aus der Reihe
der vorstehend genannten Lösemittel oder Lösemittelgemische
durchgeführt.
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In
der bevorzugten Ausführungsform wird zunächst
das Aminoaren bzw. -heteroaren (I) mit 1 bis 50 Äquivalenten,
besonders bevorzugt mit 1 bis 2.2 Äquivalenten, einer Carbonylverbindung
(II), in einem geeigneten Lösungsmittel, meist in Gegenwart
von 0.01 bis 0.25 Äquivalenten einer geeigneten Säure
oder Lewis-Säure umgesetzt und die geschützte
Verbindung (III) isoliert.
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In
der bevorzugten Ausführungsform des zweiten Schrittes wird
eine Grignard-Verbindung bei Raumtemperatur oder eine Alkyllithium-Verbindung
bei tiefer Temperatur vorgelegt und die geschützte Verbindung (III)
langsam zudosiert, welches dabei durch Halogen-Metall-Austausch
metalliert wird. Danach wird die entstandene Suspension mit dem
trisubstituierten Boran bzw. Borat (IV) versetzt und zweckmäßigerweise
bis zur vollständigen Umsetzung gerührt, wobei
gegebenenfalls die Temperatur erhöht wird. Ebenso kann
die Verbindung (III) vorgelegt und die metallorganische Verbindung
zudosiert werden.
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In
einer alternativen Ausführungsform als einschrittige Variante
kann ein Triorganoborsäureester [Verbindung (IV) mit Y1-3 = Alkoxy), der in diesem Fall bevorzugt
sterisch anspruchsvolle Substituenten trägt, mit der geschützten
Verbindung (III) vorgelegt und die Organometall-Verbindung zudosiert
werden.
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In
einer weiteren alternativen Ausführungsform kann ein geschütztes
Lithio-aminoaren bzw. -heteroaren ((IIIa), X nicht vorhanden) durch
Deprotonierung eines Aminoarens bzw. -heteroarens (III) erzeugt
werden, wozu im Allgemeinen als Base entweder eine Alkyl- oder Aryllithiumverbindung,
ein Lithiumamid (z. B. Lithiumdiisopropylamid) oder eine Kombination
aus Organolithium-Verbindung und Komplexbildner (z. B. Butyllithium
und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin) oder eine Kombination aus
Organolithiumverbindung und Alkalimetall-Alkoholat (z. B. Butyllithium
und Kalium-tert.-butanolat) zum Einsatz kommen. Auch in diesem Fall ist
es sowohl möglich, die metallorganische Base vorzulegen,
als auch die Verbindung (III) vorzulegen, als auch ein Gemisch von
Verbindung (III) und (IV) vorzulegen.
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In
einer weiteren alternativen Ausführungsform wird die geschützte
Verbindung (III) mit einem reaktiven Metall, insbesondere Lithium,
Natrium oder Magnesium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, umgesetzt,
um die reaktive metallierte Spezies zu erzeugen. Diese kann dann
mit einer der beschriebenen Methoden mit der Borverbindung umgesetzt
werden. Ebenso kann die direkte Metallierung von (III) in Gegenwart der
Borverbindung erfolgen.
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Die
Aufarbeitung erfolgt im Allgemeinen unter den üblichen
wässrigen Bedingungen, wobei (V) entweder als Boronsäureester,
Boronsäure oder Boronsäureanhydrid anfällt.
Die Abspaltung der Schutzgruppen, falls nicht während der
Aufarbeitung des Boronsäurederivats bereits erfolgt, wird
unter genau kontrollierten Bedingungen auf eine Weise durchgeführt,
die mit den Funktionalitäten von (V), insbesondere der
Boronatgruppe, verträglich ist, d. h. möglichst
wenig zu Protodeborierung führt. Gegebenenfalls kann das
erhaltene Aminoaryl- bzw. -heteroarylboronsäurederivat
(VI) durch Umkristallisation weiter aufgereinigt werden oder als Salz,
z. B. als Hydrochlorid, isoliert werden.
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Sofern
erforderlich, können die erhaltenen Aminoaren- bzw. -heteroarenboronsäurederivate
(VI) in einem weiteren Schritt mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung
von (VI) an der Boronsäuregruppe durch Ver- oder Umesterung,
insbesondere durch mehrwertige Alkohole wie Glykol, 1,3-Dihydroxypropan
oder Pinakol funktionalisiert werden. Bevorzugt erfolgt diese Funktionalisierung
der Verbindungen (VI) in einem zweiphasigen System Wasser/organisches
Lösemittel insbesondere bei einem pH-Wert im Bereich von
7 bis 14.
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Ebenso
gut können die erhaltenen Aminoaren- bzw. -heteroarenboronsäurederivate
(VI) in einem weiteren Schritt mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung
von (VI) an der Aminogruppe durch Alkylierung oder durch Amid- bzw.
Carbamatbildung, insbesondere durch Reaktion mit Alkylhalogeniden,
anorganischen oder organischen Säurehalogeniden oder -anhydriden
oder organischen Dicarbonaten, insbesondere Ditert.-butyl-dicarbonat
(Boc-Anhydrid), funktionalisiert werden.
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Die
erhaltenen Aminoaryl- bzw. -heteroarylboronsäurederivate,
insbesondere Aminophenylboronsäuren, -ester und -anhydride
lassen sich problemlos in Suzuki-Kupplungen einsetzen. Das Verfahren
bietet einen einfachen, kostengünstigen Weg zur Synthese
dieser Verbindungen in guten Ausbeuten.
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Ein
Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die
gute Zugänglichkeit von Aminoaryl- bzw. -heteroarylboronsäurederivaten
der Formel VI, insbesondere von 4-Aminophenylboronsäurederivaten
(den para-Verbindungen), die nach den bekannten Verfahren nicht
zugänglich sind. Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen
Verfahrens sind darin zu sehen, dass die Einführung der
Schutzgruppen keine teuren metallorganischen Basen wie z. B. Lithiumalkyle
benötigt, und dass die geschützte Aminogruppe
gegenüber der Metallierung des aromatischen Rings in einem
weiten Temperaturbereich inert ist, so dass auf kryogenische Bedingungen
häufig verzichtet werden kann.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden
Beispiele erläutert.
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Beispiele
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Beispiel 1: 3-Aminophenylboronsäurepinakolester
durch Halogen-Metall-Austausch mittels n-Butylllithium an Benzhydryliden-(3-brom-phenyl)-amin
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Ein
Gemisch aus 208.9 g (1.22 mol) 3-Bromanilin, 211.8 g (1.16 mol)
Benzophenon und 11.1 g (58.2 mmol) p-Toluolsulfonsäure
in 1000 g Toluol wird 24 h lang unter Rückfluss zum Sieden
erhitzt, wobei das entstehende Wasser entfernt wird. Ein etwaig
angefallener Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird destillativ
von Toluol befreit. Der Rückstand wird durch langsame Zugabe
von Methanol in der Kälte zur Kristallisation gebracht.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit Toluol gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Es handelt sich bei dem gebildeten Feststoff um das
geschützte Amin, um Benzhydryliden-(3-brom-phenyl)-amin.
Ausbeute: 313.9 g (0.933 mol, 77%).
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20.0
g (59.5 mmol) Benzhydryliden-(3-brom-phenyl)-amin werden in 147
g trockenem THF gelöst und auf –78°C
gekühlt. Bei dieser Temperatur erfolgt die langsame Zugabe
von 17.8 g (65.5 mmol) 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan.
Die Mischung wird 60 min lang weitergerührt und dann auf –85°C
gekühlt. Es erfolgt die langsame Zugabe von 7.45 g (71.5
mmol) Trimethylborat. Man lässt die Mischung erneut 60
min lang nachrühren, lässt dann auf –10°C
erwärmen und gießt diese in eine vorher bereitete
und mit 50 g Toluol überschichtete Lösung von
9.69 g 96%iger Schwefelsäure in 133.4 g Wasser. Die Mischung
wird eine Stunde lang intensiv gerührt. Nach erfolgter
Phasentrennung wird die wässrige Phase mit 200 g frischem
Toluol überschichtet und mit 8.45 g (71.5 mmol) Pinakol
versetzt. Durch Zugabe von 55.5 g 10%iger Natronlauge stellt man
einen pH-Wert von ca. 8.5 ein. Die Mischung wird 12 h lang intensiv
gerührt, danach erfolgt erneut eine Phasentrennung. Aus
der organischen Phase wird bei 100–150 mbar ein Großteil
des Lösemittels entfernt. Der Rückstand wird auf –5°C
abgekühlt. Der dabei anfallende Feststoff wird abgesaugt,
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es handelt sich dabei um 3-Aminophenylboronsäurepinakolester
in Form von farblosen Kristallen. Ausbeute: 10.1 g (46.1 mmol, 77%).
Ausbeute über alle Stufen: 59%.
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Beispiel 2: 2-Aminophenylboronsäurepinakolester
durch Halogen-Metall-Austausch mittels n-Butyllithium an Benzhydryliden-(2-brom-phenyl)-amin
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2-Bromanilin
wird wie in Beispiel 1 für 3-Bromanilin beschrieben geschützt,
umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 2-Aminophenylboronsäurepinakolester
mit 56% Ausbeute (über alle Stufen).
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Beispiel 3: [3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-carbaminsäuretert..-butylester
durch Halogen-Metall-Austausch mittels n-Butyllithium an Benzhydryliden-(3-brom-phenyl)-amin
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Die
Synthese von 3-Aminophenylboronsäurepinakolester wird durchgeführt
wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach erfolgter Pinakolisierung und
Phasentrennung wird die Mischung jedoch nicht eingeengt, sondern die
zurückbleibende organische Phase wird azeotrop getrocknet.
Der Rückstand wird mit 15.6 g (71.5 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat
(Boc-Anhydrid) versetzt und bei 80°C 12 h lang gerührt.
Danach erfolgt die Entfernung eines Großteils des Lösemittels
durch Destillation und das Abkühlen der Mischung auf –5°C.
Dabei kristallisiert das Produkt in Form von farblosen Kristallen aus
und kann mittels Filtration isoliert werden. Man erhält
so 12.5 g (39.2 mmol, 85%) [3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-carbaminsäure-tert.-butylester. Ausbeute über
alle Stufen: 66%.
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Beispiel 4: N-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-acetamid
durch Halogen-Metall-Austausch mittels n-Butyllithium an Benzhydryliden-(4-brom-phenyl)-amin
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Die
Synthese von 3-Aminophenylboronsäurepinakolester wird durchgeführt
wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach erfolgter Pinakolisierung und
Phasentrennung wird die Mischung jedoch nicht eingeengt, sondern die
zurückbleibende organische Phase wird azeotrop getrocknet.
Der Rückstand wird mit 7.3 g (71.5 mmol) Essigsäureanhydrid
versetzt und bei 80°C 12 h lang gerührt. Danach
erfolgt die Entfernung eines Großteils des Lösemittels
durch Destillation und das Abkühlen der Mischung auf –5°C.
Dabei kristallisiert das Produkt in Form von farblosen Kristallen
aus und kann mittels Filtration isoliert werden. Man erhält
so 9.37 g (35.9 mmol, 78%) N-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-acetamid.
Ausbeute über alle Stufen: 60%.
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Beispiel 5: N-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-methansulfonamid
durch Halogen-Metall-Austausch mittels n-Butyllithium an Benzhydryliden-(4-brom-phenyl)-amin
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Die
Synthese von 3-Aminophenylboronsäurepinakolester wird durchgeführt
wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach erfolgter Pinakolisierung und
Phasentrennung wird die Mischung jedoch nicht eingeengt, sondern die
zurückbleibende organische Phase wird azeotrop getrocknet.
Der Rückstand wird mit 8.2 g (71.5 mmol) Methansulfonylchlorid
versetzt und bei 80°C 12 h lang gerührt. Danach
erfolgt die Entfernung eines Großteils des Lösemittels
durch Destillation und das Abkühlen der Mischung auf –5°C.
Dabei kristallisiert das Produkt in Form von farblosen Kristallen
aus und kann mittels Filtration isoliert werden. Man erhält
so 10.9 g (36.6 mmol, 79%) N-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-methansulfonamid.
Ausbeute über alle Stufen: 62%.
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Beispiel 6: 4-Amino-3-methoxy-phenylboronsäurepinakolester
durch Halogen-Metall-Austausch mittels n-Butyllithium an Benzhydryliden-(4-brom-2-methoxy-phenyl)-amin
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Ein
Gemisch aus 246.6 g (1.22 mol) 4-Brom-2-methoxyanilin, 211.8 g (1.16
mol) Benzophenon und 11.1 g (58.2 mmol) p-Toluolsulfonsäure
in 1000 g Toluol wird 24 h lang unter Rückfluss zum Sieden
erhitzt, wobei das entstehende Wasser entfernt wird. Ein etwaig
angefallener Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird destillativ
von Toluol befreit. Der Rückstand wird durch langsame Zugabe
von Methanol in der Kälte zur Kristallisation gebracht.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit Toluol gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Es handelt sich bei dem gebildeten Feststoff um das
geschützte Amin, um Benzhydryliden-(4-brom-2-methoxy-phenyl)-amin.
Ausbeute: 305.9 g (0.835 mol, 72%).
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25.0
g (68.3 mmol) Benzhydryliden-(4-bromo-2-methoxy-phenyl)-amin werden
in 170 g trockenem THF gelöst und auf –78°C
gekühlt. Bei dieser Temperatur erfolgt die langsame Zugabe
von 20.4 g (75.1 mmol) 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan.
Die Mischung wird 60 min lang weitergerührt und dann auf –85°C
gekühlt. Es erfolgt die langsame Zugabe von 8.55 g (82.0
mmol) Trimethylborat. Man lässt die Mischung erneut 60
min lang nachrühren, lässt dann auf –10°C
enwärmen und gießt diese in eine vorher bereitete
und mit 60 g Toluol überschichtete Lösung von
11.1 g 96%iger Schwefelsäure in 153 g Wasser. Die Mischung
wird eine Stunde lang intensiv gerührt. Nach erfolgter
Phasentrennung wird die wässrige Phase mit 230 g frischem
Toluol überschichtet und mit 9.69 g (82.0 mmol) Pinakol
versetzt. Durch Zugabe von 63.7 g 10%iger Natronlauge stellt man
einen pH-Wert von ca. 8.5 ein. Die Mischung wird 12 h lang intensiv
gerührt, danach erfolgt erneut eine Phasentrennung. Aus
der organischen Phase wird bei 100–150 mbar ein Großteil
des Lösemittels entfernt. Der Rückstand wird auf –5°C
abgekühlt. Der dabei anfallende Feststoff wird abgesaugt,
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es handelt sich dabei um 4-Aminophenylboronsäurepinakolester
in Form von farblosen Kristallen. Ausbeute: 11.7 g (47.1 mmol, 69%).
Ausbeute über alle Stufen: 50%.
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Beispiel 7: [2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-carbaminsäure-tert..-butylester durch
Halogen-Metall-Austausch mittels n-Butyllithium an Benzhydryliden-(4-brom-2-methoxy-phenyl)-amin
-
Die
Synthese von 4-Amino-3-methoxy-phenylboronsäurepinakolester
wird durchgeführt wie in Beispiel 7 beschrieben. Nach erfolgter
Pinakolisierung und Phasentrennung wird die Mischung jedoch nicht
eingeengt, sondern die zurückbleibende organische Phase
wird azeotrop getrocknet. Der Rückstand wird mit 17.9 g
(82.0 mmol) Di-tert.-butyl-dicarbonat (Boc-Anhydrid) versetzt und
bei 80°C 12 h lang gerührt. Danach erfolgt die
Entfernung eines Großteils des Lösemittels durch
Destillation und das Abkühlen der Mischung auf –5°C. Dabei
kristallisiert das Produkt in Form von farblosen Kristallen aus
und kann mittels Filtration isoliert werden. Man erhält
so 10.5 g (30.1 mmol, 64%) [2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-carbaminsäure-tert.-butylester.
Ausbeute über alle Stufen: 44%.
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Beispiel 8: (2-Amino-pyrimidin-5-yl)-boronsäurepinakolester
durch Halogen-Metall-Austausch mittels n-Butylllithium an 5-Brom-pyrimidin-2-ylamin
-
Ein
Gemisch aus 212.3 g (1.22 mol) 5-Brom-pyrimidin-2-ylamin, 211.8
g (1.16 mol) Benzophenon und 11.1 g (58.2 mmol) p-Toluolsulfonsäure
in 1000 g Toluol wird 24 h lang unter Rückfluss zum Sieden
erhitzt, wobei das entstehende Wasser entfernt wird. Ein etwaig
angefallener Feststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird destillativ
von Toluol befreit. Der Rückstand wird durch langsame Zugabe
von Methanol in der Kälte zur Kristallisation gebracht.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit Toluol gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Es handelt sich bei dem gebildeten Feststoff um das
geschützte Amin, um Benzhydryliden-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-amin.
Ausbeute: 286.5 g (0.847 mol, 73%).
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25.0
g (73.9 mmol) Benzhydryliden-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-amin werden
in 185 g trockenem THF gelöst und auf -78°C gekühlt.
Bei dieser Temperatur erfolgt die langsame Zugabe von 22.1 g (81.3
mmol) 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan. Die Mischung
wird 60 min lang weitergerührt und dann auf –85°C
gekühlt. Es erfolgt die langsame Zugabe von 9.25 g (88.7
mmol) Trimethylborat. Man lässt die Mischung erneut 60
min lang nachrühren, lässt dann auf –10°C
erwärmen und gießt diese in eine vorher bereitete
und mit 65 g Toluol überschichtete Lösung von
12.0 g 96%iger Schwefelsäure in 166 g Wasser. Die Mischung
wird eine Stunde lang intensiv gerührt. Nach erfolgter
Phasentrennung wird die wässrige Phase mit 249 g frischem
Toluol überschichtet und mit 10.5 g (88.7 mmol) Pinakol
versetzt. Durch Zugabe von 68.9 g 10%iger Natronlauge stellt man
einen pH-Wert von ca. 8.5 ein. Die Mischung wird 12 h lang intensiv
gerührt, danach erfolgt erneut eine Phasentrennung. Aus
der organischen Phase wird bei 100–150 mbar ein Großteil
des Lösemittels entfernt. Der Rückstand wird auf –5°C
abgekühlt. Der dabei anfallende Feststoff wird abgesaugt,
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es handelt sich dabei um (2-Amino-pyrimidin-5-yl)-boronsäurepinakolester
in Form von farblosen Kristallen. Ausbeute: 12.1 g (54.7 mmol, 74%).
Ausbeute über alle Stufen: 54%.
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Beispiel 9: [5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-carbaminsäure-tert.-butylester durch
Halogen-Metall-Austausch mittels n-Butyllithium an Benzhydryliden-(5-brom-pyrimidin-2-yl)-amin
-
Die
Synthese von (2-Amino-pyrimidin-5-yl)-boronsäurepinakolesterwird
durchgeführt wie in Beispiel 8 beschrieben. Nach erfolgter
Pinakolisierung und Phasentrennung wird die Mischung jedoch nicht
eingeengt, sondern die zurückbleibende organische Phase
wird azeotrop getrocknet. Der Rückstand wird mit 19.4 g
(88.7 mmol) Di-tert.-butyl dicarbonat (Boc-Anhydrid) versetzt und
bei 80°C 12 h lang gerührt. Danach erfolgt die
Entfernung eines Großteils des Lösemittels durch
Destillation und das Abkühlen der Mischung auf –5°C.
Dabei kristallisiert das Produkt in Form von farblosen Kristallen
aus und kann mittels Filtration isoliert werden. Man erhält
so 12.5 g (38.8 mmol, 71%) [5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-carbaminsäure-tert.-butylester.
Ausbeute über alle Stufen: 38%.
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Beispiel 10: 3-Aminophenylboronsäurepinakolester
durch Halogen-Metall-Austausch mittels Isopropylmagnesiumbromid
an Benzhydryliden-(3-brom-phenyl)amin
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Die
Synthese und Isolierung von Benzhydryliden-(3-brom-phenyl)-amin
wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
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20.0
g (59.5 mmol) Benzhydryliden-(3-brom-phenyl)-amin werden in 147
g trockenem THF gelöst und auf –20°C
gekühlt. Bei dieser Temperatur erfolgt die langsame Zugabe
von 9.65 g (65.5 mmol) Isopropylmagnesiumbromid, gelöst
in 100 g trockenem THF. Die Mischung wird 60 min lang weitergerührt.
Es erfolgt die langsame Zugabe von 7.45 g (71.5 mmol) Trimethylborat.
Man lässt die Mischung erneut 60 min lang nachrühren,
lässt dann auf –10°C erwärmen
und gießt diese in eine vorher bereitete und mit 50 g Toluol überschichtete
Lösung von 11.6 g 96%iger Schwefelsäure in 160.1
g Wasser. Die Mischung wird eine Stunde lang intensiv gerührt.
Nach erfolgter Phasentrennung wird die wässrige Phase mit
200 g frischem Toluol überschichtet und mit 8.45 g (71.5
mmol) Pinakol versetzt. Durch Zugabe von 66.9 g 10%iger Natronlauge
stellt man einen pH-Wert von ca. 8.5 ein. Die Mischung wird 12 h
lang intensiv gerührt, danach erfolgt erneut eine Phasentrennung.
Aus der organischen Phase wird bei 100–150 mbar ein Großteil
des Lösemittels entfernt. Der Rückstand wird auf –5°C
abgekühlt. Der dabei anfallende Feststoff wird abgesaugt,
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es handelt sich dabei um 3-Amino-phenylboronsäurepinakolester
in Form von farblosen Kristallen. Ausbeute: 9.21 g (42.0 mmol,
70%). Ausbeute über alle Stufen: 54%.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Seaman und
Johnson, J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 713 [0005]
- - Bean und Johnson, J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 4415 [0005]
- - J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5068 [0005]
- - Torssell, Meyer, Zacharias, Ark. Kemi 1957, 10, 35, 497 [0005]
- - vgl. Murata et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 164 [0006]
- - vgl. Zaidlewicz et al., J. Organomet. Chem. 2002, 657, 129 [0006]
- - Baudoin et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 9268 [0006]
- - vgl. Köbrich et al., Angew. Chem. 1966, 78, 1062 [0007]
- - Knochel et al., Angew. Chem. 2002, 114, 1680 [0007]