CN113717390A - 一种智能响应性生物质基材料的制备方法及其在药物控释中的应用 - Google Patents

一种智能响应性生物质基材料的制备方法及其在药物控释中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种温度、pH与光三响应智能生物质基材料的制备以及在控制释放中的应用，以生物质为基体，首先对生物质基体进行氧化，将生物质基体上的羟基氧化为羧基，制得羧基化生物质基体。再分别通过Michael加成反应和酰胺化反应对pH响应性聚合物超支化胺接枝温敏响应性单体和光响应性单体，然后通过酰胺化反应在羧基化生物质基体上接枝改性后的超支化胺制得智能响应性生物质基材料。本发明方法得到的材料具有稳定性好、生物相容性高以及易于制备的优点，能够负载多种亲、疏水性药物等物质且负载量高，并且能够在控释过程中做到智能响应性以控制缓释的量以及释放的时间，具有良好的应用前景。

Description

一种智能响应性生物质基材料的制备方法及其在药物控释中 的应用
技术领域
本发明涉及药物控释技术领域，具体是一种温度、pH和光三重响应的智能生物质基材料的制备方法及其在药物控释中的应用。
背景技术
无论是在人体内还是应用于农业、畜牧业中，药物控释问题一直是生物学中值得研究的问题。鉴于药物控释的重要性，开发一种制备简单的药物缓释基材显得非常重要。近年来，各国研究者已经开发出各种各样的药物控释材料，但是都存在着一些问题。目前大多数采用的智能响应型药物控释材料，如壳聚糖、MOFs、脂质体等，价格较高，制备复杂，负载药物量低且释放性能不好。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种智能响应性生物质基材料的制备方法及其在药物控释中的应用，本发明方法制得的材料具有稳定性好、生物相容性高以及易于制备的优点，能够负载亲水性药物以及疏水性药物且负载量高，并且能够在药物缓释过程中做到智能响应性以控制缓释的药量以及释放的时间，具有良好的应用前景。
本发明以如下技术方案解决上述技术问题：
一种智能响应性生物质基材料的制备方法，包括如下步骤：
S1.将生物质基体上的羟基氧化为羧基，制得羧基化生物质基；
S2.通过第一步Michael加成反应在pH响应性聚合物超支化胺上接枝温敏响应性单体，制得温度、pH响应的超支化胺；
S3.通过第二步酰胺化反应在温度、pH响应的超支化胺上接枝光响应性单体，制得温度、pH和光响应的超支化胺；
S4.通过第三步酰胺化反应将温度、pH和光响应的超支化胺接枝到羧基化生物质基上，制得具有温度、pH和光三重响应性能的智能响应性生物质基材料。
优选地，所述生物质基体为纤维素、半纤维素或木质素。
优选地，所述温敏响应性单体为N-异丙基丙烯酰胺或丙烯酸二甲氨基乙酯；所述光响应性单体为偶氮苯-4-甲酸或偶氮苯-3,3'-二羧酸。
优选地，所述步骤S1中的生物质基体选用纤维素时，步骤S1的具体操作为：将TEMPO/NaBr/NaClO氧化体系和纤维素按照TEMPO与纤维素的质量比为1:2、NaBr与纤维素的质量比为1:3、NaClO与纤维素的质量比为1:5置于水溶液中，氧化反应0.5～24小时，反应温度为30～80℃；
优选地，所述步骤S1中的生物质基体选用半纤维素时，步骤S1的具体操作为：将丁二酸酐、N-溴代丁二酰亚胺和半纤维素按照质量比30:1:10混合，反应6小时，反应温度为70℃；
优选地，所述步骤S1中的生物质基体选用木质素时，步骤S1的具体操作为：将质量分数为50wt％的木质素水溶液加入乙酰丙酮钴和硼酸铈中，反应30min，反应温度为100℃；所述酰丙酮钴和硼酸铈的质量比为1:10。
优选地，所述步骤S2的具体操作为：将温敏响应性单体与pH响应性聚合物超支化胺按照摩尔比为1:2置于水溶液中60℃磁力搅拌下反应24小时，制得温度、pH响应的超支化胺。
优选地，所述步骤S3的具体操作为：将步骤S2中所得温度、pH响应的超支化胺和光响应性单体按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，制得温度、pH和光响应的超支化胺。
优选地，所述步骤S4的具体操作为：将步骤S3中所得的温度、pH和光响应的超支化胺和羧基化生物质基按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，即可制得具有温度、pH和光三重响应性能的智能响应性生物质基材料。
本发明制备的智能响应性生物质基材料可用于负载亲疏水性药物用于控制释放。所述亲疏水性药物为：阿霉素、喜树碱、丝裂霉素或姜黄素。
本发明制备的智能响应性生物质基材料的温度、pH以及紫外响应的机理：温度响应的机理是生物质表面构筑的温敏响应性单体随着温度升高，从而发生相转变，分子链皱缩，促进药物的释放；pH响应的机理是生物质表面构筑的pH响应性单体在酸性条件下发生质子化，药物分子也发生质子化从而相互排斥促进药物的释放；紫外响应的机理是通过改变光的波长，处于动态平衡状态的偶氮苯分子连续的进行可逆光异构化，产生了连续的旋转-反转运动，充当了推动药物释放的分子叶轮，其可以充当分子机器来促进被包封的药物的释放。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1)通过化学键合的方式接枝温敏官能团、pH响应性聚合物以及光响应性单体，制备的智能响应性生物质基材料的化学稳定性好。
2)本发明制备的材料，具有较大的比表面积以及大量的空隙，可以大大提升治疗药物的负载量。
3)本发明制备的材料，同时兼具温度、pH和光三重响应特性，可以做到精准控制释放以及提高缓释的量，从而不影响生物体内正常细胞，不浪费治疗药物，保障生物相容性，降低成本。
4)采用自然界中储量最为丰富，存在范围最广泛，价格低廉的生物质基作为原料，具有简单，易得，低成本的优点，能够满足市场大量的需求。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的简单修改或替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1：智能响应性生物质基材料的制备
(1)先将TEMPO/NaBr/NaClO氧化体系和纤维素按照TEMPO与纤维素的质量比为1:2、NaBr与纤维素的质量比为1:3、NaClO与纤维素的质量比为1:5置于水溶液中，氧化反应0.5小时，反应温度为30℃，抽滤后得到羧基化纳米纤维素。
(2)将温敏响应性单体N-异丙基丙烯酰胺与pH响应性聚合物超支化聚乙烯亚胺按照摩尔比1:2置于水溶液中60℃磁力搅拌下反应24小时，制得温度、pH响应的超支化聚乙烯亚胺。
(3)将步骤(2)中所得温度、pH响应的超支化聚乙烯亚胺和光响应性单体偶氮苯-4-甲酸按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，制得温度、pH和光响应的超支化聚乙烯亚胺。
(4)将步骤(3)中所得的温度、pH和光响应的超支化聚乙烯亚胺和羧基化纳米纤维素按照摩尔比为1:24置于水溶液中常温下反应24小时，即可制得具有温度、pH与光三重响应性能的智能响应性生物质基材料。
(5)将步骤(4)中所得的具有温度、pH和光三重响应性能的智能响应性生物质基材料用于负载模型药物阿霉素，载药量高达321mg/g。
(6)将步骤(5)中所得的具有高载药量的智能响应性生物质基材料进行体外模拟体内环境药物缓释实验，验证在24小时内在不同情况下的持续缓慢释放行为。随着温度从0℃升高到50℃，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从11.39％升到61.32％；随着pH从12.0降到1.0，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从8.57％升到60.48％；随着暴露在持续变化的可见光和紫外光(365nm)的时间从0h到24h，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从0％升到45.98％。当同时对智能响应性生物质基材料进行温度、pH、紫外光刺激，在24h内的累积释放量达到83.23％。
实施例2：智能响应性生物质基材料的制备
(1)将丁二酸酐、N-溴代丁二酰亚胺和干燥的绝干半纤维素按照质量比30:1:10混合，反应6个小时，反应温度为70℃，抽滤得到羧基化半纤维素基材。
(2)将温敏响应性单体N-异丙基丙烯酰胺与pH响应性聚合物超支化聚胺按照摩尔比1:2置于水溶液中60℃磁力搅拌下反应24小时，制得温度、pH响应的超支化聚胺。
(3)将步骤(2)中所得温度、pH响应的超支化聚胺和光响应性单体偶氮苯-3,3'-二羧酸按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，制得温度、pH和光响应的超支化聚胺。
(4)将步骤(3)中所得的温度、pH和光响应的超支化聚胺和羧基化半纤维素按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，即可制得具有温度、pH与光三重响应性能的智能响应性半纤维素基材料。
(5)将步骤(4)中所得的具有温度、pH与光三重响应性能的智能响应性半纤维素基材料用于负载模型药物喜树碱，载药量高达201mg/g。
(6)将步骤(5)中所得的具有高载药量的智能响应性半纤维素基材料进行体外模拟体内环境药物缓释实验，验证在24小时内在不同情况下的持续缓慢释放行为。随着温度从0℃升高到50℃，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从9.38％升到58.97％；随着pH从12.0降到1.0，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从6.08％升到56.34％；随着暴露在持续变化的可见光和紫外光(365nm)的时间从0h到24h，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从0％升到34.71％。当同时对智能响应性生物质基材料进行温度、pH、紫外光刺激，在24h内的累积释放量达到70.44％。
实施例3：智能响应性生物质基材料的制备
(1)将质量分数为50wt％的木质素水溶液加入到乙酰丙酮钴和硼酸铈(乙酰丙酮钴和硼酸铈的质量比为1:10)中，反应30min，反应温度为100℃，抽滤得到羧基化木质素。
(2)将温敏响应性单体丙烯酸二甲氨基乙酯与pH响应性聚合物超支化聚乙烯亚胺按照摩尔比1:2置于水溶液中60℃磁力搅拌下反应24小时，制得温度、pH响应的超支化聚乙烯亚胺。
(3)将步骤(2)中所得温度、pH响应的超支化聚乙烯亚胺和光响应性单体偶氮苯-4-甲酸按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，制得温度、pH和光响应的超支化聚乙烯亚胺。
(4)将步骤(3)中所得的温度、pH和光响应的超支化聚乙烯亚胺和羧基化木质素按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，即可制得具有温度、pH与光三重响应性能的智能响应性木质素材料。
(5)将步骤(4)中所得的具有温度、pH和光三重响应性能的智能响应性木质素基材料用于负载模型药物姜黄素，载药量高达257mg/g。
(6)将步骤(5)中所得的具有高载药量的智能响应性木质素基材料体外模拟体内环境药物缓释实验，验证在24小时内在不同情况下的持续缓慢释放行为。随着温度从0℃升高到50℃，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从13.81％升到60.09％；随着pH从12.0降到1.0，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从9.76％升到52.02％；随着暴露在持续变化的可见光和紫外光(365nm)的时间从0h到24h，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从0％升到44.82％。当同时对智能响应性生物质基材料进行温度、pH、紫外光刺激，在24h内的累积释放量达到81.64％
实施例4：智能响应性生物质基材料的制备
(1)将质量分数为50wt％的木质素水溶液加入乙酰丙酮钴和硼酸铈(乙酰丙酮钴和硼酸铈的质量比为1:10)中，反应30min，反应温度为100℃，抽滤得到羧基化木质素。
(2)将温敏响应性单体N-异丙基丙烯酰胺与pH响应性聚合物超支化聚胺按照摩尔比1:2置于水溶液中60℃磁力搅拌下反应24小时，制得温度、pH响应的超支化聚胺。
(3)将步骤(2)中所得温度、pH响应的超支化聚胺和光响应性单体偶氮苯-3,3'-二羧酸按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，制得温度、pH和光响应的超支化聚胺。
(4)将步骤(3)中所得的温度、pH和光响应的超支化聚胺和羧基化木质素按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，即可制得具有温度、pH与光三重响应性能的智能响应性木质素基材料。
(5)将步骤(4)中所得的具有温度、pH与光三重响应性能的智能响应性木质素基材料用于负载模型药物丝裂霉素，载药量高达417mg/g。
(6)将步骤(5)中所得的具有高载药量的智能响应性木质素基材料体外模拟体内环境药物缓释实验，验证在24小时内在不同情况下的持续缓慢释放行为。随着温度从0℃升高到50℃，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从4.38％升到53.08％；随着pH从12.0降到1.0，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从7.45％升到59.94％；随着暴露在持续变化的可见光和紫外光(365nm)的时间从0h到24h，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从0％升到31.27％。当同时对智能响应性生物质基材料进行温度、pH、紫外光刺激，在24h内的累积释放量达到74.09％
实施例5：智能响应性生物质基材料的制备
(1)将丁二酸酐、N-溴代丁二酰亚胺和干燥的绝干半纤维素按照质量比30:1:10混合，反应6个小时，反应温度为70℃，抽滤得到羧基化半纤维素。
(2)将温敏响应性单体丙烯酸二甲氨基乙酯与pH响应性聚合物超支化聚乙烯亚胺按照摩尔比1:2置于水溶液中60℃磁力搅拌下反应24小时，制得温度、pH响应的超支化聚乙烯亚胺。
(3)将步骤(2)中所得温度、pH响应的超支化聚乙烯亚胺和光响应性单体偶氮苯-4-甲酸按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，制得温度、pH和光响应的超支化聚乙烯亚胺。
(4)将步骤(3)中所得的温度、pH和光响应的超支化聚乙烯亚胺和羧基化半纤维素按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，即可制得具有温度、pH与光三重响应性能的智能响应性半纤维素基材料。
(5)将步骤(4)中所得的具有温度、pH和光三重响应性能的智能响应性半纤维素基材料用于负载模型药物阿霉素，载药量高达368mg/g。
(6)将步骤(5)中所得的具有高载药量的智能响应性木质素基材料体外模拟体内环境药物缓释实验，验证在24小时内在不同情况下的持续缓慢释放行为。随着温度从0℃升高到50℃，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从6.66％升到41.55％；随着pH从12.0降到1.0，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从5.87％升到46.48％；随着暴露在持续变化的可见光和紫外光(365nm)的时间从0h到24h，智能响应性生物质基材料在24h内的累积释放量从0％升到30.05％。当同时对智能响应性生物质基材料进行温度、pH、紫外光刺激，在24h内的累积释放量达到61.01％。

Claims (9)

1.一种智能响应性生物质基材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将生物质基体上的羟基氧化为羧基，制得羧基化生物质基；
S2.通过第一步Michael加成反应在pH响应性聚合物超支化胺上接枝温敏响应性单体，制得温度、pH响应的超支化胺；
S3.通过第二步酰胺化反应在温度、pH响应的超支化胺上接枝光响应性单体，制得温度、pH和光响应的超支化胺；
S4.通过第三步酰胺化反应将温度、pH和光响应的超支化胺接枝到羧基化生物质基上，制得具有温度、pH和光三重响应性能的智能响应性生物质基材料。
2.根据权利要求1所述的智能响应性生物质基材料的制备方法，其特征在于，所述生物质基体为纤维素、半纤维素或木质素。
3.根据权利要求1所述的智能响应性生物质基材料的制备方法，其特征在于，所述温敏响应性单体为N-异丙基丙烯酰胺或丙烯酸二甲氨基乙酯；所述光响应性单体为偶氮苯-4-甲酸或偶氮苯-3,3'-二羧酸。
4.根据权利要求1所述的智能响应性生物质基材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的生物质基体选用纤维素时，步骤S1的具体操作为：将TEMPO/NaBr/NaClO氧化体系和纤维素按照TEMPO与纤维素的质量比为1:2、NaBr与纤维素的质量比为1:3、NaClO与纤维素的质量比为1:5置于水溶液中，氧化反应0.5～24小时，反应温度为30～80℃；所述步骤S1中的生物质基体选用半纤维素时，步骤S1的具体操作为：将丁二酸酐、N-溴代丁二酰亚胺和半纤维素按照质量比30:1:10混合，反应6小时，反应温度为70℃；所述步骤S1中的生物质基体选用木质素时，步骤S1的具体操作为：将质量分数为50wt％的木质素水溶液加入乙酰丙酮钴和硼酸铈中，反应30min，反应温度为100℃；所述酰丙酮钴和硼酸铈的质量比为1:10。
5.根据权利要求1所述的智能响应性生物质基材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的具体操作为：将温敏响应性单体与pH响应性聚合物超支化胺按照摩尔比为1:2置于水溶液中60℃磁力搅拌下反应24小时，制得温度、pH响应的超支化胺。
6.根据权利要求1所述的智能响应性生物质基材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的具体操作为：将步骤S2中所得温度、pH响应的超支化胺和光响应性单体按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，制得温度、pH和光响应的超支化胺。
7.根据权利要求1所述的智能响应性生物质基材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S4的具体操作为：将步骤S3中所得的温度、pH和光响应的超支化胺和羧基化生物质基按照摩尔比1:24置于水溶液中常温下反应24小时，即可制得具有温度、pH和光三重响应性能的智能响应性生物质基材料。
8.权利要求1～7任一项所述的智能响应性生物质基材料的制备方法制备得到的智能响应性生物质基材料的应用，其特征在于，将智能响应性生物质基材料负载亲疏水性药物用于控制释放。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述亲疏水性药物为：阿霉素、喜树碱、丝裂霉素或姜黄素。
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