CN113713063B - 一种抗肿瘤中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中药组合物，尤其是一种肿瘤中药组合物及其制备方法和应用，属于中药技术领域。一种抗肿瘤中药组合物，该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪20‑60份、土茯苓12‑36份、白头翁15‑45份、黄柏12‑36份、黄连6‑18份、秦皮12‑36份。本发明中药组合物配伍科学合理，药理活性确切，安全性好，不良反应低并具有抗肿瘤活性，应用于不同类型的肿瘤的体内外抗肿瘤活性，发现其对人淋巴瘤细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞、胃癌细胞、宫颈癌细胞、结肠癌细胞、食管癌细胞、成骨肉瘤细胞、早幼粒急性白血病细胞、卵巢癌细胞、多发性骨髓瘤细胞、神经母细胞瘤细胞、肝癌细胞、恶性黑色素瘤细胞等亦具有明显的抗肿瘤作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物，尤其是一种肿瘤中药组合物及其制备方法和应用，属于中药技术领域。
背景技术
在恶性淋巴瘤中，弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)为最常见的病理类型。虽然，利妥昔单抗显著改善了DLBCL的疗效及预后，但大量的研究表明，结外受累仍然是靶向治疗时代淋巴瘤的不良预后因素，而原发于中枢、睾丸等部位的DLBCL预后更差。DLBCL目前尚无统一或标准治疗方案。治疗方式主要包括手术、化疗、单克隆抗体、以及新型靶向药物等联合治疗。外科手术在早期诊断及治疗并发症等方面具有重要意义。
目前的免疫化疗±手术等综合治疗手段尚未能改善患者的总体生存及预后。如何提高DLBCL患者疗效，改善这类患者生存成为亟待解决的问题。中药具有减毒增效提高化疗耐受性等方面的优势。从中医药宝库中发掘治疗恶性淋巴瘤的新药是非常重要而宝贵的途径，在中药制剂中寻找新的有效治疗靶点以及靶向药物，以期降低高强度化疗的毒副作用，增加治疗效果具有重要的理论和实际意义。
DLBCL涉及的信号通路包括增殖、分化以及化疗敏感性等，这些信号通路已经被证实与DLBCL的预后紧密相关,相关的靶向药物也在研究开发过程中。这些信号通路包括:BCR，NF-κB,PI3K-Akt-mTOR,JAK-STAT,Wnt/β-catenin以及P53信号通路，针对上述靶点筛选是开发新的治疗药物的有效途径。免疫系统的异常与淋巴瘤的发病和临床特点相关。白介素10(IL10)是一种公认的参与炎症和免疫抑制的细胞因子。IL10可来自于多种细胞，包括单核巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞，也可来自肿瘤细胞的自分泌。Gupta及其研究团队以及来自美国安德森癌症中心的研究均证实了细胞因子和JAK2/STAT3信号通路在维持DLBCL细胞株增殖中的作用，IL10可以激活DLBCL细胞中JAK2/STAT3通路，抑制肿瘤细胞自分泌IL10可以抑制JAK2/STAT3通路的活化，从而抑制肿瘤细胞的增殖，为DLBCL的靶向治疗提供新的思路。
中药古方剂是中药新药以及中成药研发的重要方剂来源，特别是《伤寒论》、《金匮要略》等作为中药方剂的杰出代表，承载着数千年来中医药灿烂文明的深厚积淀，经历了长期的临床实践，其疗效及安全性确切。应用传统验之有效的经方治疗临床疑难危重疾病、减少并发症，节约医疗资源具有极大的实践意义。2020年版中药新药注册分类3.2类：其他来源于古代经典名方的中药复方制剂，包括基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂，明确将中药经典方的加减化裁作为挖掘经典方的一个重要方式。
白头翁汤出自《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》，由白头翁、黄连、黄柏、秦皮组成。全方四味药皆为苦寒之品，苦能燥湿、寒能清热，尤其对湿热症型有良好的疗效。以白头翁清热解毒凉血为主药，配合黄连、黄柏苦寒燥湿，清热解毒，秦皮清热涩肠止热痢。主要用于大肠热毒伤于血份的湿热痢。白头翁、黄连、黄柏、秦皮皆入大肠经，四药合用，能清解大肠之毒、燥湿厚肠；秦皮兼有收涩之力擅治便血、下利赤白黏冻等，佐以黄柏、黄连，加强清热燥湿之力，且黄柏归肾、膀胱二经，能疏通下焦，导邪外出。四药并用，共奏清热解毒、凉血止痢之功。白头翁汤临床主治热痢下重，腹痛，大便脓血，肛门灼热，多用于治疗急性细菌性痢疾等，属于湿热盛者。目前未见有白头翁汤应用于弥漫大B细胞淋巴瘤的报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是：提出一种配伍科学合理，药理活性确切，安全性好，不良反应低的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物，本发明另一个目的是提供该具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的制备方法及其在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明提出的技术方案是：该中药组合物包括由以下重量份数的原料药组成：黄芪20-60份、土茯苓12-36份、白头翁15-45份、黄柏12-36份、黄连6-18份、秦皮12-36份。
优选的，还包括党参20-60份、葛根15-45份。
优选的，一种抗肿瘤中药组合物，该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪20-60份、土茯苓12-36份、白头翁15-45份、黄柏12-36份、黄连6-18份、秦皮12-36份。
优选的，由以下配比的原料药组成它由下列重量份数的原料药制成：黄芪20-40份、土茯苓12-24份、白头翁15-30份、黄柏12-24份、黄连6-12份、秦皮12-24份。
优选的，由以下配比的原料药组成：黄芪20份、土茯苓12份、白头翁15份、黄柏12份、黄连6份、秦皮12份。
为了解决上述技术问题，本发明提出的另一技术方案是：任一所述的抗肿瘤中药组合物制备的中药制剂，所述的中药制剂的制备方法为：按重量份数称取黄芪、土茯苓、白头翁、黄柏、黄连、秦皮，按常规方法提取，加入药学可接受辅料制成药剂学上可接受的任意剂型。
优选的，制剂为丸剂、糖浆剂、合剂、汤剂、片剂、粉剂、膏剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂或注射剂。
为了解决上述技术问题，本发明提出的另一技术方案是：任一所述的抗肿瘤中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
将组方的中药原料放入容器中，加药材2～16倍量水，煎煮提取2～3次，煎煮去渣取汁后合并浓缩制备成提取物。
为了解决上述技术问题，本发明提出的另一技术方案是：任一所述的抗肿瘤中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
加入总药材重量2～16倍体积量的20％～95％乙醇，连续回流提取2～3次，每次1～3小时，合并提取液，50～80℃下减压浓缩，浓缩制备成提取物。
为了解决上述技术问题，本发明提出的另一技术方案是：所述的抗肿瘤中药组合物的应用，用于制备治疗肿瘤的药物或用于制备与其他肿瘤治疗方法联合使用的药物。
为了解决上述技术问题，本发明提出的另一技术方案是：所述的中药制剂的应用，其特征在于:用于制备治疗肿瘤的药物或用于制备与其他肿瘤治疗方法联合使用的药物。
优选的，所述肿瘤为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、肠癌、食管癌、成骨肉瘤、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病、神经母细胞瘤、肝癌、恶性黑色素瘤中任一种。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成丸剂时，把各原料的提取物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，泛丸，制成丸剂。
将本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成合剂、汤剂时,将各原料的提取物加蒸馏水溶解，过滤，制成合剂、汤剂。
将本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成粉剂时,将各原料的提取物干燥，粉碎，制成粉剂。
将本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成口服液、糖浆剂、膏剂时,将各原料的提取物加蒸馏水溶解，过滤，加入糖浆，调节pH值及浓度,制成口服液、糖浆剂、膏剂。
将本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成片剂时，把各原料的提取物和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，整粒，然后压片制成片剂。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成胶囊剂时把各原料的提取物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后灌装空心胶囊制成胶囊剂。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成颗粒剂时，把各原料的提取物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物通过水提醇沉或醇提水沉，大孔树脂吸附得到的各原料的提取物，经过配液、粗滤、精滤、灌装、封口、灭菌、检漏、灯检制成注射剂。
本发明的有益效果：
本研究团队以病证结合、临床与基础研究结合的思路整合贯穿淋巴瘤中药新复方的发现，基于癌毒病机，挖掘临床有效方剂，结合经典名方，开展淋巴瘤的药物筛选工作，通过体内外的模型评价评价不同中药组方的药理学效应，深入研究其在淋巴瘤关键靶点的作用，以期形成新时代中西整合的优化方案，在临床中我们观察到弥漫大B细胞淋巴瘤患者证型以气虚湿热为多见，究其病机关键，仍不离正虚癌毒，当宗健脾益气解毒、凉血清热为要旨，方能解毒不伤正，扶正不留邪，结合癌毒理论对白头翁汤加以创新，以白头翁汤化裁，自拟芪苓白头翁汤，其组成：黄芪20份，土茯苓12份，白头翁15份，黄柏12份，黄连6份，秦皮12份。方中黄芪健脾益气，土茯苓解毒清热，白头翁、黄连、黄柏、秦皮凉血清热解毒。全方宗癌毒理论的正虚癌毒病机，取白头翁汤之经方要旨，病证结合，全方补虚扶正，消癌解毒，祛邪不伤正，扶正不助邪。本发明的药理学研究发现，芪苓白头翁汤对弥漫大B细胞淋巴瘤较白头翁汤显示出更佳的治疗效果。
除淋巴瘤之外，本研究拓展了芪苓白头翁汤应用于其他不同类型的肿瘤的体内外抗肿瘤活性，发现其对人肺癌细胞、人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人宫颈癌细胞、人结肠癌细胞、人食管癌细胞、人成骨肉瘤细胞、人早幼粒急性白血病细胞、人卵巢癌细胞、人多发性骨髓瘤细胞、人外周血白血病T细胞、人神经母细胞瘤细胞、人肝癌细胞、人恶性黑色素瘤细胞亦具有明显的抗肿瘤作用，并对其作用机制进行了深入的研究。基于研究需要本专利研究资料使用芪苓白头翁汤对本专利中药组合物进行命名，基于本专利中药组合物命名的其他名称包括但不限于芪苓白头翁汤。
表1是芪苓白头翁汤与白头翁汤方解及功效主治对比表
芪苓白头翁汤与白头翁汤方解及功效主治对比可见，芪苓白头翁汤与白头翁汤的君药、臣药均发生明显改变，使得芪苓白头翁汤全方补虚扶正，消癌解毒，祛邪不伤正，扶正不助邪，并使得其功效主治亦发生本质变化，具有明显的创新性。为挖掘临床有效方剂，结合经典名方，开展新时代中西整合的优化方案提供了新的思路。
附图说明
下面结合附图对本发明的作进一步说明。
图1：芪苓白头翁汤对小鼠淋巴瘤细胞株EL4腹水瘤小鼠生存期的影响
图2：芪苓白头翁汤对小鼠肝癌细胞株H22腹水瘤小鼠生存期的影响
图3：芪苓白头翁汤对小鼠肝癌细胞株H22腹水瘤小鼠体重的影响
图4.小鼠肝癌细胞株H22细胞形态照片
图5.Western Blot检测芪苓白头翁汤对OCI-LY10细胞相关蛋白表达水平
图6.Western Blot检测芪苓白头翁汤对Raji细胞相关蛋白表达水平
图7.Western Blot检测芪苓白头翁汤对U2932细胞相关蛋白表达水平
具体实施方式
实施例1
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪20份、土茯苓12份、白头翁15份、黄柏12份、黄连6份、秦皮12份。
将组方的中药原料放入容器中，加药材8倍量水，浸泡0.5-10小时，煎煮提取3次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，煎煮去渣取汁后合并浓缩制备成提取物。将上述制得的原料的提取物加蒸馏水，过滤，制成合剂或汤剂。
实施例2
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪40份、土茯苓24份、白头翁30份、黄柏24份、黄连12份、秦皮24份。
将组方的中药原料放入容器中，加药材16倍量水，浸泡0.5-10小时，煎煮提取2次，第一次2小时，第二次1小时，煎煮去渣取汁后合并浓缩制备成提取物。将上述制得的原料的提取物加蒸馏水，过滤，制成合剂或汤剂。
实施例3
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪60份、土茯苓36份、白头翁45份、黄柏36份、黄连18份、秦皮36份。
加入总药材重量12倍体积量的70％乙醇，浸泡0.5-10小时，连续回流提取3次，每次3小时，合并提取液，80℃下减压浓缩，浓缩制备成提取物。将上述制得的原料的提取物加蒸馏水，过滤，制成合剂或汤剂。
实施例4
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪60份、土茯苓36份、白头翁45份、黄柏36份、黄连18份、秦皮36份。
将本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成口服液、糖浆剂、膏剂时,将各原料加药材8倍量水，浸泡0.5-10小时，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并滤液，滤过，浓缩，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加水稀释，冷藏24小时，滤过，滤液加糖精钠或糖浆，调节pH值及浓度,加水调整总量，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即制成口服液、糖浆剂、膏剂。
实施例5
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪20份、土茯苓12份、白头翁15份、黄柏12份、黄连6份、秦皮12份。
将本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成片剂时，将中药复方组合物投入醇提罐，加入5倍量95％乙醇，浸泡0.5-10小时，温度60-80℃，回流提取1.5小时，收集药液。药渣再加入5倍量50％乙醇，温度60-80℃，回流提取1.5小时，收集药液。合并药液后回收乙醇，药液浓缩至相对密度1.1-1.5(50-65℃)。药渣继续加水8倍量，煎煮2小时后过滤，浓缩至相对密度1.1-1.5(50-65℃)。醇提膏及水煎煮膏中加入乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，制粒，50-70℃干燥10-30分钟，整粒，然后压片包衣制成片剂。
实施例6
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪40份、土茯苓24份、白头翁30份、黄柏24份、黄连12份、秦皮24份。
将本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成片剂时，将中药复方组合物投入水提罐，加水8倍量，浸泡0.5-10小时，煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并滤液，浓缩至相对密度1.1-1.5(50-65℃)。药渣再加入5倍量50％乙醇，温度60-80℃，回流提取1.5小时，收集药液。合并药液后回收乙醇，药液浓缩至相对密度1.1-1.5(50-65℃)。水煎煮及醇提膏中加入乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，制粒，50-70℃干燥10-30分钟，整粒，然后压片包衣制成片剂。
实施例7
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪20份、土茯苓12份、白头翁15份、黄柏12份、黄连6份、秦皮12份。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成胶囊剂时,将各原料加药材8倍量水，浸泡0.5-10小时，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并滤液，滤过，浓缩，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，相对密度1.1-1.5(50-65℃)。取稠膏，和载体乳糖或玉米淀粉,混合均匀，整粒，然后灌装空心胶囊制成胶囊剂。
实施例8
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪40份、土茯苓24份、白头翁30份、黄柏24份、黄连12份、秦皮24份。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成胶囊剂时分别将黄芪、土茯苓、白头翁用乙醇提取制成清膏；其后又将黄柏、黄连、秦皮水煮取液，并将其药渣与黄芪、土茯苓、白头翁药渣一起水煮，将三次提取液合并，制成稠膏，和载体乳糖或玉米淀粉,混合均匀，整粒，然后灌装空心胶囊制成胶囊剂。
实施例9
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪20份、土茯苓12份、白头翁15份、黄柏12份、黄连6份、秦皮12份。
将本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成颗粒剂时，将中药复方组合物投入醇提罐，加水8倍量70％乙醇，浸泡，煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并滤液，浓缩至相对密度1.1-1.5(50-65℃)。药渣再加入5倍量50％乙醇，温度60-80℃，回流提取1.5小时，收集药液。合并药液后回收乙醇，药液浓缩至相对密度1.1-1.5(50-65℃)。取稠膏，加入适量稀释剂蔗糖和糊精(或乳糖或玉米淀粉)混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。
实施例10
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪40份、土茯苓24份、白头翁30份、黄柏24份、黄连12份、秦皮24份。
将本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成颗粒剂剂时,将各原料加药材8倍量水，浸泡0.5-10小时，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并滤液，滤过，浓缩，冷却，加等量的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，相对密度1.1-1.5(50-65℃)。取稠膏，加入适量稀释剂蔗糖和糊精(或乳糖或玉米淀粉)混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。
实施例11
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪60份、土茯苓36份、白头翁45份、黄柏36份、黄连18份、秦皮36份。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物置提取罐中,将各原料加药材8倍量水，浸泡0.5-10小时，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并滤液，滤过，浓缩，冷却，加乙醇使含醇量达到20-75％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，滤液调pH值为6.5-7.0，加入聚山梨酯和亚硫酸氢钠，搅拌，滤过，加注射用水，灌封，灭菌，检漏、灯检获得注射液。
实施例12
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪20份、土茯苓12份、白头翁15份、黄柏12份、黄连6份、秦皮12份。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物置提取罐中，加药材5倍量60％乙醇加热回流提取3次，第一次提取时间为2小时、第二次提取时间为1小时、第三次提取时间为1小时，合并提取液、滤过、滤液浓缩至相对密度1.1-1.5备用。药渣再置另一个提取罐中以5倍量的水提取2次，第一次提取时间为2小时、第二次提取时间为1小时，合并提取液，滤过，浓缩至相对密度1.1-1.5后，将两浓缩液合并，调pH，静置，滤过，滤液再调至中性，加入乙醇，静置，滤过，滤液减压浓缩，加水后再加入适量活性炭，搅匀，滤过，滤液调pH值为6.5-7.0，加入聚山梨酯、亚硫酸氢钠，充分搅匀，滤过，加注射用水，灌封，灭菌，检漏、灯检即得注射液。
实施例13
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪40份、土茯苓24份、白头翁30份、黄柏24份、黄连12份、秦皮24份。
将本发明提供的具有抗肿瘤活性的中药复方组合物的各原料的提取物制成粉剂时,将各原料的提取物干燥，粉碎，和稀释剂玉米淀粉等混合均匀，制成粉剂。
实施例14
该中药组合物由以下配比的原料药组成：黄芪40份、土茯苓24份、白头翁30份、黄柏24份、黄连12份、秦皮24份。
将上述原料的提取物制成稠膏，干燥，调节pH,和载体乳糖或玉米淀粉,硬脂酸镁混合均匀，制成丸剂。
试验例1
不同白头翁汤配伍体外抗肿瘤作用实验研究
一、实验目的：
通过对白头翁汤加减化裁考察不同白头翁汤配伍对OCI-LY10人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞体外增殖活性的影响。
二、实验材料：
1.细胞株及培养条件：
细胞株名称 培养条件
人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY10 RPMI-1640+10％FBS
2.受试药物
白头翁汤原方：白头翁15份、黄柏12份、黄连6份、秦皮12份
白头翁汤改方：白头翁15份、黄柏12份、黄连6份、土茯苓12份
白头翁汤减方：白头翁15份、黄柏12份、黄连6份
芪苓白头翁汤：黄芪20份、土茯苓12份、白头翁15份、黄柏12份、黄连6份、秦皮12份
芪苓白头翁汤加味：黄芪20份、党参20份、葛根15份、土茯苓12份、白头翁15份、黄柏12份、黄连6份、秦皮12份
各受试药物采用实施例1常规的水煎法制取药剂，药剂浓度为1g生药/ml。
3.试剂：
RPMI-1640培养基购自Gibco公司，批号1970736
DMEM培养基购自Gibco公司，批号：1970736
CCK8细胞活力检测试剂盒由南京恩晶生物科技有限公司提供，批号：EG20210416。
4.仪器：
生物洁净安全柜，苏州净化设备有限公司，型号：BHC-1300A/B2；
二氧化碳培养箱，日本三洋SANYO，型号：MCO-15AC；
荧光倒置生物显微镜，南京江南永新光学有限公司，型号：XD-202；
酶标仪，Thermo scientific，型号，MUTISKAN MK3。
三、实验方法：
取对数生长期细胞进行实验。细胞经消化、计数、制成细胞悬液，接种于96孔板中(100μL/孔)，置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入含相应浓度的受试物，同时设立阴性对照组及空白组，每组5复孔；将板置于培养箱中培养72hr后，显微镜下观察各组细胞形态，每孔加入10μL CCK8溶液，在细胞培养箱内继续孵育4小时，450nm下测定吸光值，并计算增殖抑制率及IC50。
表1.样本具体信息如下：
四、统计学处理：
数据以mean±SD表示，应用GraphPad Prism 5.0统计软件，两组组间比较采用t-test检验，多组间比较采用One-way Anova(Dunnett)，P<0.05为有统计学意义。
五、实验结果
实验结果见表2。
表2：不同白头翁汤配伍对OCI-LY10人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞体外增殖抑制率的影响(mean±SD，n＝5，单位：％)。
与白头翁汤原方比较，**P<0.01，*P<0.05
结论：
本实验检测了不同白头翁汤配伍作用于OCI-LY10人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞72hr，实验结果表明，白头翁汤原方经过改方或减方后，其在18.75μg/ml时抗肿瘤活性均显著性下降(**P<0.01)。芪苓白头翁汤在75μg/ml，37.5μg/ml，18.75μg/ml时抗肿瘤活性均显著优于白头翁汤原方，且具有显著性统计学差异(**P<0.01)。本研究同时证实，在芪苓白头翁汤基础上添加其他中药包括但不限于党参、葛根等，加味后的芪苓白头翁汤仍然有效。
试验例2
芪苓白头翁汤不同实施例体外抗肿瘤作用实验研究
一、实验目的：
通过细胞毒活性体外实验法检测不同实施例芪苓白头翁汤对OCI-LY10人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞体外增殖活性的影响。
二、实验材料：
1.细胞株及培养条件：
细胞株名称 培养条件
人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY10 RPMI-1640+10％FBS
3.受试药物
芪苓白头翁汤采用实施例1-14方法制备成对应的药剂。
3.试剂：
RPMI-1640培养基购自Gibco公司，批号1970736
DMEM培养基购自Gibco公司，批号：1970736
CCK8细胞活力检测试剂盒由南京恩晶生物科技有限公司提供，批号：EG20210416。
4.仪器：
生物洁净安全柜，苏州净化设备有限公司，型号：BHC-1300A/B2；
二氧化碳培养箱，日本三洋SANYO，型号：MCO-15AC；
荧光倒置生物显微镜，南京江南永新光学有限公司，型号：XD-202；
酶标仪，Thermo scientific，型号，MUTISKAN MK3。
四、实验方法：
取对数生长期细胞进行实验。细胞经消化、计数、制成细胞悬液，接种于96孔板中(100μL/孔)，置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入含相应浓度的受试物，同时设立阴性对照组及空白组，每组5复孔；将板置于培养箱中培养72hr后，显微镜下观察各组细胞形态，每孔加入10μL CCK8溶液，在细胞培养箱内继续孵育4小时，450nm下测定吸光值，并计算增殖抑制率及IC50。
表3.样本具体信息如下：
四、统计学处理：
数据以mean±SD表示，应用GraphPad Prism 5.0统计软件，两组组间比较采用t-test检验，多组间比较采用One-way Anova(Dunnett)，P<0.05为有统计学意义。
五、实验结果
实验结果见表4。
表4：不同芪苓白头翁汤实施例对OCI-LY10人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞体外增殖抑制率的影响(mean±SD，n＝5，单位：％)。
结论：
本实验检测了不同芪苓白头翁汤实施例作用于OCI-LY10人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞72hr，实验结果表明，不同芪苓白头翁汤实施例在75μg/ml，37.5μg/ml，18.75μg/ml时均具有明显的抗肿瘤活性。本研究同时证实，以芪苓白头翁汤中药组合物进行的不同实施例均能够有效保持芪苓白头翁汤的有效性。
试验例3
芪苓白头翁汤体外抗肿瘤作用实验研究
一、实验目的：
考察芪苓白头翁汤对A549人肺腺癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、SGC-7901人胃癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、LOVO人结肠癌细胞、TE-1人食管癌细胞、Saos-2人成骨肉瘤细胞、HL-60人早幼粒急性白血病细胞、A2780人卵巢癌细胞、NCI-H1299人非小细胞肺癌细胞、RPMI8226人多发性骨髓瘤细胞、Jurkat人外周血白血病T细胞、NCI-H460人大细胞肺癌细胞、SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞、SMMC-7721人肝癌细胞、A375人恶性黑色素瘤细胞、U2932人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞、OCI-LY10人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞、WSU-DLCL2人弥漫大B淋巴瘤细胞、Raji人Burkitt's淋巴瘤细胞体外增殖活性的影响。
二、实验材料：
表5.细胞株及培养条件：
4.受试药物
芪苓白头翁汤及白头翁汤采用实施例1常规的水煎法制取药剂，药剂浓度为1g生药/ml。
3.试剂：
RPMI-1640培养基购自Gibco公司，批号1970736
DMEM培养基购自Gibco公司，批号：1970736
CCK8细胞活力检测试剂盒由南京恩晶生物科技有限公司提供，批号：EG20210416。
4.仪器：
生物洁净安全柜，苏州净化设备有限公司，型号：BHC-1300A/B2；
二氧化碳培养箱，日本三洋SANYO，型号：MCO-15AC；
荧光倒置生物显微镜，南京江南永新光学有限公司，型号：XD-202；
酶标仪，Thermo scientific，型号，MUTISKAN MK3。
五、实验方法：
取对数生长期细胞进行实验。细胞经消化、计数、制成细胞悬液，接种于96孔板中(100μL/孔)，置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入含相应浓度的受试物，同时设立阴性对照组及空白组，每组5复孔；将板置于培养箱中培养72hr后，显微镜下观察各组细胞形态，每孔加入10μL CCK8溶液，在细胞培养箱内继续孵育4小时，450nm下测定吸光值，并计算增殖抑制率及IC50。
表6.样本具体信息
| 样品名称 | 浓度 | 溶剂 |
| 芪苓白头翁汤 | 1g/ml | 蒸馏水 |
| 白头翁汤 | 1g/ml | 蒸馏水 |
四、统计学处理：
数据以mean±SD表示，应用GraphPad Prism 5.0统计软件，两组组间比较采用t-test检验，多组间比较采用One-way Anova(Dunnett)，P<0.05为有统计学意义。
五、实验结果
实验结果见表7。
表7：芪苓白头翁汤对A549人肺腺癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、SGC-7901人胃癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、LOVO人结肠癌细胞、TE-1人食管癌细胞、Saos-2人成骨肉瘤细胞、HL-60人早幼粒急性白血病细胞、A2780人卵巢癌细胞、NCI-H1299人非小细胞肺癌细胞、RPMI8226人多发性骨髓瘤细胞、Jurkat人外周血白血病T细胞、NCI-H460人大细胞肺癌细胞、SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞、SMMC-7721人肝癌细胞、A375人恶性黑色素瘤细胞、U2932人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞、OCI-LY10人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞、WSU-DLCL2人弥漫大B淋巴瘤细胞、Raji人Burkitt's淋巴瘤细胞体外增殖活性的影响(mean±SD，n＝5)。
表7
结论：
本实验检测了芪苓白头翁汤及白头翁汤作用于A549人肺腺癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、SGC-7901人胃癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、LOVO人结肠癌细胞、TE-1人食管癌细胞、Saos-2人成骨肉瘤细胞、HL-60人早幼粒急性白血病细胞、A2780人卵巢癌细胞、NCI-H1299人非小细胞肺癌细胞、RPMI8226人多发性骨髓瘤细胞、Jurkat人外周血白血病T细胞、NCI-H460人大细胞肺癌细胞、SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞、SMMC-7721人肝癌细胞、A375人恶性黑色素瘤细胞、U2932人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞、OCI-LY10人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞、WSU-DLCL2人弥漫大B淋巴瘤细胞、Raji人Burkitt's淋巴瘤细胞72hr，实验结果表明，芪苓白头翁汤对多种肿瘤细胞增殖具有明显的抑制作用，且芪苓白头翁汤活性较白头翁汤更强。
试验例4
芪苓白头翁汤对小鼠淋巴瘤细胞EL4腹水瘤模型的生存期影响实验研究
本实验建立了小鼠淋巴瘤细胞株EL4细胞腹水瘤模型，利用该模型评价了芪苓白头翁汤对小鼠淋巴瘤细胞株EL4细胞腹水瘤模型的生存期影响。实验结果显示，模型组小鼠第8天时出现死亡，第14天时全部死亡；芪苓白头翁汤组小鼠第11天时出现死亡，第24天时全部死亡；白头翁汤组小鼠第10天时出现死亡，第20天时全部死亡。结论：芪苓白头翁汤对小鼠淋巴瘤细胞株EL4细胞腹水瘤生存期有明显延长作用。对小鼠淋巴瘤细胞株EL4细胞腹水瘤生存期延长效果顺序为：芪苓白头翁汤>白头翁汤。
受试药物：
药物名称：芪苓白头翁汤及白头翁汤
表8剂量设置
白头翁汤临床人用剂量45g生药/70kg人/天，折算成小鼠为0.117g生药/20g小鼠/天＝5.85g生药/Kg小鼠/天＝0.117ml/20g小鼠。
各受试药物采用实施例1常规的水煎法制取药剂，药剂浓度为1g生药/ml。
细胞株及试剂：
小鼠淋巴瘤细胞株EL4细胞由南京恩晶生物科技有限公司提供，于含10％胎牛血清的DMEM培养基中培养。
氯化钠注射液，河北天成药业股份有限公司，批号：A20111105。
不完全佐剂，南京恩晶生物科技有限公司，批号：E210805。
实验仪器：
BHC-1300A/B2生物洁净安全柜，苏州净化设备有限公司；
MCO-15AC二氧化碳培养箱，日本三洋SANYO；
XD-202荧光倒置生物显微镜显微镜，南京江南永新光学有限公司；
BSA 224S电子天平，德国赛多利斯公司。
动物：
来源、种系、品系：SPF级ICR小鼠，由南通大学提供，实验动物生产许可证：SCXK(苏)2019-0001；
实验动物使用许可证：SYXK(苏)2017-0040。
日龄：采购时4-6周，开始给药时6-8周；
体重：采购时体重17-18g，开始给药时体重18-20g；
性别：雄性；
每组动物数：每组10只。
实验方法：
小鼠腹腔注射0.4ml/20g不完全佐剂，3天后取生长旺盛期的小鼠淋巴瘤细胞EL4，在无菌条件下，将EL4细胞以0.2mL/20g腹腔接种40只ICR小鼠，细胞接种量为5×106。第二天挑选体重相近的小鼠30只，分成3组，每组10只，即模型组、芪苓白头翁汤、白头翁汤，并按照剂量设置表进行给药。每天记录各组小鼠死亡情况。
结果：
本实验建立了小鼠淋巴瘤细胞株EL4细胞腹水瘤模型，利用该模型评价了芪苓白头翁汤对小鼠淋巴瘤细胞株EL4细胞腹水瘤模型的生存期影响。实验结果显示，模型组小鼠第8天时出现死亡，第14天时全部死亡；芪苓白头翁汤组小鼠第11天时出现死亡，第24天时全部死亡；白头翁汤组小鼠第10天时出现死亡，第20天时全部死亡(表9，图1)。
表9.芪苓白头翁汤对小鼠淋巴瘤细胞株EL4腹水瘤生存期的影响
注：“1”表示该动物在当天死亡
结论：
芪苓白头翁汤对小鼠淋巴瘤细胞株EL4细胞腹水瘤生存期有明显延长作用。研究结果提示，芪苓白头翁汤能明显延长荷瘤动物的生存期，并显著改善荷瘤动物的生存质量。对小鼠淋巴瘤细胞株EL4细胞腹水瘤生存期延长效果顺序为：芪苓白头翁汤>白头翁汤。
试验例5
芪苓白头翁汤对小鼠肝癌细胞H22腹水瘤模型的生存期影响实验研究
本实验建立了小鼠肝癌细胞株H22细胞腹水瘤模型，利用该模型评价了芪苓白头翁汤对小鼠肝癌细胞株H22细胞腹水瘤模型的生存期影响及其作用强度。实验结果显示，模型组小鼠第8天时出现死亡，第15天时全部死亡；芪苓白头翁汤组小鼠第13天时出现死亡，第25天时全部死亡；白头翁汤组小鼠第10天时出现死亡，第20天时全部死亡；索拉菲尼组小鼠第9天时出现死亡，第18天时全部死亡；芪苓白头翁汤+索拉菲尼组小鼠第15天时出现死亡，第30天时全部死亡；白头翁汤+索拉菲尼组小鼠第11天时出现死亡，23天时全部死亡。实验结果显示，与模型组相比，芪苓白头翁汤组小鼠体重第3天时出现明显差异(0.01<p<0.05)，第8天时出现显著差异(p<0.01)；白头翁汤组小鼠体重第7天时出现明显差异(0.01<p<0.05)；索拉菲尼组小鼠体重第11天时出现明显差异(0.01<p<0.05)；芪苓白头翁汤+索拉菲尼组小鼠体重第3天时出现明显差异(0.01<p<0.05)，第7天时出现显著差异(p<0.01)；白头翁汤+索拉菲尼组小鼠体重第5天时出现明显差异(0.01<p<0.05)，第8天时出现显著差异(p<0.01)。结论：芪苓白头翁汤对小鼠肝癌细胞株H22细胞腹水瘤生存期有明显的延长作用，并能明显提高联合化疗药物索拉非尼的治疗效果。对小鼠肝癌细胞株H22细胞腹水瘤生存期延长效果顺序为：芪苓白头翁汤+索拉菲尼组>芪苓白头翁汤组>白头翁汤+索拉菲尼组>白头翁汤组>索拉菲尼组。芪苓白头翁汤能明显延长荷瘤动物的生存期，并显著改善荷瘤动物的生存质量。
实验目的：评价芪苓白头翁汤对小鼠肝癌细胞株H22细胞腹水瘤模型的生存期影响。
表10剂量设置
白头翁汤临床人用剂量45g生药/70kg人/天，折算成小鼠为0.117g生药/20g小鼠/天＝5.85g生药/Kg小鼠/天＝0.117ml/20g小鼠。
各受试药物采用实施例1常规的水煎法制取药剂，药剂浓度为1g生药/ml。
细胞株及试剂：
小鼠肝癌细胞株H22细胞由南京恩晶生物科技有限公司提供，于含10％胎牛血清的DMEM培养基中培养。
氯化钠注射液，河北天成药业股份有限公司，批号：A20111105。
不完全佐剂，南京恩晶生物科技有限公司，批号：E210805。
实验仪器：
BHC-1300A/B2生物洁净安全柜，苏州净化设备有限公司；
MCO-15AC二氧化碳培养箱，日本三洋SANYO；
XD-202荧光倒置生物显微镜显微镜，南京江南永新光学有限公司；
BSA 224S电子天平，德国赛多利斯公司。
药物配制方法：
索拉菲尼10mg/kg：准确称取2mg索拉菲尼，加入2ml生理盐水，超声10分钟，溶液为混悬液，溶液浓度为1mg/ml，现配现用。
动物：
来源、种系、品系：SPF级ICR小鼠，由南通大学提供，实验动物生产许可证：SCXK(苏)2019-0001；
实验动物使用许可证：SYXK(苏)2017-0040。
日龄：采购时4-6周，开始给药时6-8周；
体重：采购时体重17-18g，开始给药时体重18-20g；
性别：雄性；
每组动物数：每组10只。
实验方法：
小鼠腹腔注射0.4ml/20g不完全佐剂，3天后取生长旺盛期的小鼠肝癌细胞H22，在无菌条件下，将H22细胞以0.2mL/20g腹腔接种65只ICR小鼠，细胞接种量为5×106。第二天挑选体重相近的小鼠60只，分成6组，每组10只，即(1)模型组、(2)芪苓白头翁汤组、(3)白头翁汤组、(4)索拉菲尼组、(5)芪苓白头翁汤+索拉菲尼组、(6)白头翁汤+索拉菲尼组，并按照剂量设置表进行给药。每隔一天记录各组小鼠体重变化,并记录各组小鼠死亡情况。
结果：
本实验建立了小鼠肝癌细胞株H22细胞腹水瘤模型，利用该模型评价了芪苓白头翁汤对小鼠肝癌细胞株H22细胞腹水瘤模型的生存期影响及其作用强度。实验结果见表11，12和图2，图3，图4。实验结果显示，模型组小鼠第8天时出现死亡，第15天时全部死亡；芪苓白头翁汤组小鼠第13天时出现死亡，第25天时全部死亡；白头翁汤组小鼠第10天时出现死亡，第20天时全部死亡；索拉菲尼组小鼠第9天时出现死亡，第18天时全部死亡；芪苓白头翁汤+索拉菲尼组小鼠第15天时出现死亡，第30天时全部死亡；白头翁汤+索拉菲尼组小鼠第11天时出现死亡，23天时全部死亡。实验结果显示，与模型组相比，芪苓白头翁汤组小鼠体重第5天时出现明显差异(0.01<p<0.05)，第8天时出现显著差异(p<0.01)；白头翁汤组小鼠体重第7天时出现明显差异(0.01<p<0.05)；索拉菲尼组小鼠体重第11天时出现明显差异(0.01<p<0.05)；芪苓白头翁汤+索拉菲尼组小鼠体重第3天时出现明显差异(0.01<p<0.05)，第7天时出现显著差异(p<0.01)；白头翁汤+索拉菲尼组小鼠体重第5天时出现明显差异(0.01<p<0.05)，第8天时出现显著差异(p<0.01)。
结论：
芪苓白头翁汤对小鼠肝癌细胞株H22细胞腹水瘤生存期有明显的延长作用，并能明显提高联合化疗药物索拉非尼的治疗效果。对小鼠肝癌细胞株H22细胞腹水瘤生存期延长效果顺序为：芪苓白头翁汤+索拉菲尼组>芪苓白头翁汤组>白头翁汤+索拉菲尼组>白头翁汤组>索拉菲尼组。芪苓白头翁汤能明显延长荷瘤动物的生存期，并显著改善荷瘤动物的生存质量，并提示芪苓白头翁汤可与其他肿瘤治疗方法进行联合使用。
表11-1.芪苓白头翁汤对小鼠肝癌细胞株H22腹水瘤生存期的影响
表11-2
注：“1”表示该动物在当天死亡
表12-1芪苓白头翁汤对小鼠肝癌细胞株H22腹水瘤小鼠体重影响(Mean±SD，n＝10，体重：g)
表12-2
表12-3
表12-4
与模型组比较，*p<0.05,**p<0.01。
试验例6
芪苓白头翁汤对信号通路蛋白表达的影响--Western Blot检测
一、实验目的:
研究芪苓白头翁汤对OCI-LY10、Raji、U2932肿瘤细胞干预24小时后，WesternBlot检测细胞凋亡及细胞增殖相关信号通路蛋白BCL-2、BAX、PARP、Cleaved-caspase 3、JAK2、P-JAK2、STAT3、P-STAT3蛋白表达水平变化，阐述其可能的作用机制。
二、实验试剂及仪器
(1)OCI-LY10人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞、Raji人Burkitt's淋巴恩晶生物瘤细胞、U2932人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞
(2)胎牛血清(FBS)(Lot:FBSUY09.2018) Tecno，乌拉圭
(3)RPMI Medium 1640(Lot:2126369) GIBCO BRL
(4)PBS(Lot:20210320) 恩晶生物
(5)RIPA裂解液(Lot:20210209) 恩晶生物
(6)蛋白酶抑制剂(Lot:20210220) 恩晶生物
(7)BCA试剂盒(Lot:20210209) 恩晶生物
(8)PMSF(Lot:20210108) 恩晶生物
(9)抗体稀释液(Lot:20210220) 恩晶生物
(10)洗涤液(Lot:20210220) 恩晶生物
(11)Bcl-2 Polyclonal Antibody(No.E90208) EnoGene
Bax Rabbit pAb(No.E2382708)
PARP Rabbit pAb(No.E2382828)
Caspase 3(Cleaved-Asp175)Antibody
(No.E11-0104L)
JAK2 Rabbit pAb(No.E2340552)
Phospho-JAK2-Y1007 pAb(No.E9P0917)
STAT3 Rabbit pAb(No.E2511048)
Phospho-Stat3(Tyr705)Rabbit pAb(No.E2382956)
(12)GAPDH polyclonal antibody(No.E20-53445) EnoGene
(13)Goat anti-Rabbit IgG Secondary EnoGene
Antibody(peroxidase conjugated)(No.E0L3012-2)
(14)BSA 恩晶生物
(15)ECL(Lot:20210608) 恩晶生物
(16)PVDF膜(Lot:NO.R9PA20709) Millipore
(17)感光胶片(Lot:053103011) 锐柯
(18)6孔细胞培养板 Orange Scientific
(19)CO2恒温培养箱 Thermo Forma
(20)超净工作台 苏州净化设备有限公司
(21)倒置显微镜 OLYMPUS
(22)DYCZ-24DN型垂直电泳装置 北京市六一仪器厂
(23)TS-1型脱色摇床 江苏海门市其林贝尔仪器制造
有限公司
(24)5415R型离心机 Eppendorf
三、实验方法及步骤
1.受试药物制备：芪苓白头翁汤采用实施例1常规的水煎法制取药剂，药剂浓度为1g生药/ml。
2.实验方法及分组
(1)将处于对数生长期的OCI-LY10、Raji、U2932细胞分别接种于六孔培养板中，用含15％血清的RPMI 1640培养液，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养。组别设置：空白对照组、受试物芪苓白头翁汤组(终浓度分别为32ug/ml、16ug/ml、8ug/ml)，各组细胞干预24h后收集细胞制备蛋白裂解液进行相关指标检测。
3.蛋白的提取方法
(1)OCI-LY10、Raji、U2932细胞总蛋白提取：将培养板中细胞悬液移至离心管中将其离心吸出上清丢弃保留细胞沉淀，加入4℃预冷的PBS(0.01M pH 7.2～7.3)，平放轻轻摇动1min洗涤细胞，然后离心吸出上清丢弃保留细胞沉淀。重复以上操作两次以洗去培养液。PBS弃净后将含细胞沉淀的离心管置于冰上，按1mL裂解液+10μL(PMSF 100mM)+1uL蛋白酶抑制剂，加入细胞裂解液，摇匀置于冰上。每组加50μL裂解液，置于冰上裂解30min后，用移液器将其置于冰上吹打至无细胞碎片。于4℃下12000rpm离心5min。将离心后的上清转移倒1.5ml的离心管中得到细胞白样品后用BCA法进行蛋白定量，放于－20℃保存。
4.Western Blot检测蛋白表达情况
(1)配制SDS变性10％聚丙烯酰胺凝胶(下层分离胶，单面)
表13 10％聚丙烯酰胺凝胶配方
混匀后，迅速灌胶至玻璃板总高度的约2/3位置，而后在凝胶上方加入水饱和正丁醇1mL以保证凝胶上层的平整，静置待胶凝固。
(2)配制SDS变性5％聚丙烯酰胺凝胶(上层积层胶，单面)
表14 5％聚丙烯酰胺凝胶配方
混匀后，迅速灌胶至填满玻璃板，插入梳子，静置待胶凝固。电泳前拔去梳子，将凝胶置于1×Tris-甘氨酸电泳缓冲液中，并用注射器针头吹净上样孔。
(3)将蛋白样品与5×上样缓冲液(含β-巯基乙醇)混合后，煮沸变性5min，冰浴5min。取合适量的蛋白样品上样，进行SDS变性10％聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，直至目的蛋白有效分离后停止电泳。
(4)电泳完毕后将凝胶取出，置于转膜专用的三明治夹中，凝胶置于负极，PVDF膜置于正极，于转膜缓冲液中4℃350mA恒流转膜2h，使凝胶中的蛋白转移至PVDF膜上形成印迹。
(5)将膜置于封闭液中，室温摇动封闭2h。
(6)将膜按蛋白的印迹位置剪开，置于含对应一抗的抗体稀释液中，4℃摇动用过夜。
(7)将膜置于洗涤液中，摇动漂洗5min，共4次。
(8)将膜置于含对应二抗孵育的抗体稀释液中，室温作用1.5h。
(9)将膜置于洗涤液中，摇动漂洗5min，共4次。
(10)将ECL(A、B液按等体积混匀)将其均匀的覆盖在含蛋白面的膜上。
(11)立即将膜置于曝光盒中，并在暗室中对感光胶片进行曝光1min，而后进行显影、定影处理。
四、实验结果
(1)Western Blot检测药物芪苓白头翁汤对OCI-LY10、细胞干预后，蛋白表达结果见表15、图5。实验结果表明：与空白对照组(0)对比，芪苓白头翁汤浓度在32ug/ml、16ug/ml、8ug/ml时BCL-2、Bax、PARP、Cleaved-caspase 3、P-JAK2、P-STAT3蛋白表达水平均有所下调，且有统计学差异**P<0.01，与空白对照组(0)对比，浓度在32ug/ml、16ug/ml、8ug/ml时JAK2、STAT3蛋白表达水平均无统计学差异。
(2)Western Blot检测药物芪苓白头翁汤对Raji细胞干预后，蛋白表达结果见表16、图6。实验结果表明：与空白对照组(0)对比，芪苓白头翁汤浓度在32ug/ml、16ug/ml、8ug/ml时BCL-2、Bax、PARP、Cleaved-caspase 3、P-JAK2、P-STAT3蛋白表达水平均有所下调，且有统计学差异*P<0.05，或**P<0.01，与空白对照组(0)对比，浓度在32ug/ml、16ug/ml、8ug/ml时JAK2、STAT3蛋白表达水平均无统计学差异。
(3)Western Blot检测药物芪苓白头翁汤对U2932细胞干预后，蛋白表达结果见表17、图7。实验结果表明：与空白对照组(0)对比，芪苓白头翁汤浓度在32ug/ml、16ug/ml、8ug/ml时BCL-2、Bax、PARP、Cleaved-caspase 3、P-JAK2、P-STAT3蛋白表达水平均有所下调，且有统计学差异*P<0.05，或**P<0.01，与空白对照组(0)对比，浓度在32ug/ml、16ug/ml、8ug/ml时JAK2、STAT3蛋白表达水平均无统计学差异。
表15 Western Blot检测芪苓白头翁汤对OCI-LY10细胞相关蛋白表达水平
注：mean±SD，n＝3，与0对照组相比，*P<0.05,**P<0.01.
表16 Western Blot检测芪苓白头翁汤对Raji细胞相关蛋白表达水平
注：mean±SD，n＝3，与0对照组相比，*P<0.05,**P<0.01.
表17 Western Blot检测芪苓白头翁汤对U2932细胞相关蛋白表达水平
注：mean±SD，n＝3，与0对照组相比*P<0.05,**P<0.01.
五、结论
Western Blot检测药物芪苓白头翁汤对OCI-LY10、Raji、U2932细胞干预24小时后效应，实验结果表明：与空白对照组(0)对比，芪苓白头翁汤浓度在32ug/ml、16ug/ml、8ug/ml时BCL-2、Bax、PARP、Cleaved-caspase 3、P-JAK2、P-STAT3蛋白表达水平OCI-LY10、Raji、U2932三种细胞均有所下调，且有统计学差异*P<0.05或**P<0.01。结果提示，芪苓白头翁汤通过调节细胞凋亡及细胞增殖相关信号通路蛋白的表达水平，发挥其抗肿瘤活性。
试验例7：
芪苓白头翁汤小鼠灌胃给药的急性毒性试验
芪苓白头翁汤给药后小鼠行为正常，24小时内个别鼠出现黑色软便，48小时后恢复正常，进食进水正常，其它未见异常反应，连续观察16天动物无死亡，动物体重增长正常。结果表明小鼠灌服芪苓白头翁汤50g生药/ml,给药体积0.2ml/10g，一日2次，给药剂量达到40g生药/20g体重，相当于临床人一日用药量的200倍，未对动物产生明显毒性反应，提示芪苓白头翁汤具有良好的安全性。
实验目的：测定受试药物芪苓白头翁汤灌胃给药对小鼠的(急性毒性或)最大耐受量，以了解其主要中毒症状，为临床安全使用提供初步毒性参考资料。
动物：
来源、种系、品系：ICR小鼠，由常州卡文斯实验动物有限公司(实验动物生产许可证：SCXK(苏)2016-0010)提供；实验动物使用许可证：SYXK(苏)2017-0007。
日龄：采购时4-6周
性别：雌雄各半
动物数：20只。
实验仪器：
HH-2数显恒温水浴锅，上海叶拓仪器仪表有限公司
FA2004电子天平，上海上平仪器有限公司。
实验材料：
1.1.受试药物：
芪苓白头翁汤采用实施例1常规的水煎法制取药剂。
芪苓白头翁汤，临床人用剂量为77g生药/70Kg人/天，折算成小鼠为0.2g生药/20g小鼠/天。芪苓白头翁汤煎煮液浓度为1.0g生药/ml，使用时受试药物芪苓白头翁汤2000ml用数显恒温水浴锅浓缩至40ml浓缩液，芪苓白头翁汤最大浓度为50g生药/ml。
表18 1.2.分组，药物剂量及给药方式/频率/次数：
| 组别 | 药物 | 剂量 | 给药方式 | 给药频率 |
| 雌性组 | 芪苓白头翁汤 | 0.2ml/10g | 灌胃 | 两次 |
| 雄性组 | 芪苓白头翁汤 | 0.2ml/10g | 灌胃 | 两次 |
实验方法：
取健康小鼠20只，雌雄各半，每组10只动物，禁食供水过夜，所有小鼠均灌胃芪苓白头翁汤50g生药/ml，给药体积0.2ml/10g，一日2次，间隔8小时，记录小鼠给药后各种中毒症状及死亡情况。分别在给药前、给药后第0、4、8、12、16天称量动物体重并观察小鼠16日内一般状况及死亡情况。
实验结果：
芪苓白头翁汤给药后小鼠行为正常，24小时内个别鼠出现黑色软便，48小时后恢复正常，进食进水正常，其它未见异常反应，连续观察16天动物无死亡，动物体重增长正常(表1)。结果表明灌服芪苓白头翁汤小鼠50g生药/ml,给药体积0.2ml/10g，一日2次，给药剂量达到40g生药/20g体重，相当于临床人一日用药量0.2g生药/20g体重的200倍，未对动物产生明显毒性反应，提示芪苓白头翁汤具有良好的安全性。
表19.芪苓白头翁汤急性毒性试验动物体重变化
(X±SD,n＝10，体重：单位g)
本发明的不局限于上述实施例所述的具体技术方案，凡采用等同替换形成的技术方案均为本发明要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种抗肿瘤中药组合物，其特征在于:该中药组合物由以下重量份数的原料药组成：黄芪 20-60份、土茯苓12-36份、 白头翁15-45 份、黄柏12-36份、黄连6-18份、秦皮12-36份。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤中药组合物，其特征在于：由以下重量份数的原料药组成：黄芪20-40份、土茯苓12-24份、白头翁15-30 份、黄柏12-24份、黄连6-12份、秦皮12-24份。
3.根据权利要求2所述的抗肿瘤中药组合物，其特征在于：由以下重量份数的原料药组成：黄芪 20 份、土茯苓 12份、 白头翁15 份、黄柏 12 份、黄连 6 份、秦皮12份。
4.根据采用权利要求1-3任一所述的抗肿瘤中药组合物制备的中药制剂，所述的中药制剂的制备方法为：按重量份数称取黄芪、土茯苓、白头翁、黄柏、黄连、秦皮，按常规方法提取，加入药学可接受辅料制成药剂学上可接受的任意剂型。
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤中药制剂，其特征在于：制剂为丸剂、糖浆剂、合剂、汤剂、片剂、粉剂、膏剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂或注射剂。
6.根据权利要求1-3任一所述的抗肿瘤中药组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将组方的中药原料放入容器中，加药材重量2～16倍量水，煎煮提取2～3次，煎煮去渣取汁后合并浓缩制备成提取物。
7.根据权利要求1-3任一所述的抗肿瘤中药组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：加入总药材重量2～16倍量的体积分数为20%～95%乙醇，连续回流提取2～3次，每次1～3小时，合并提取液，50～80︒C下减压浓缩，浓缩制备成提取物。
8.根据权利要求1-3任一所述的抗肿瘤中药组合物的应用，其特征在于:用于制备治疗肿瘤的药物或用于制备与其他肿瘤治疗方法联合使用的药物。
9.根据权利要求8所述的抗肿瘤中药组合物的应用，其特征在于：所述肿瘤为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、肠癌、食管癌、成骨肉瘤、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病、神经母细胞瘤、肝癌、恶性黑色素瘤中任一种。
10.根据权利要求4或5所述的中药制剂的应用，其特征在于：用于制备治疗肿瘤的药物或用于制备与其他肿瘤治疗方法联合使用的药物。
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