CN113702633A - 侧流免疫分析测试读取器及其使用方法 - Google Patents

侧流免疫分析测试读取器及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了侧流免疫分析测试读取器及其使用方法。用于侧流测试装置的读取器包括可从读取器延伸并接收测试装置的托盘或抽屉。所述托盘包括附着或印刷在其上的校准测试图案，该校准测试图案靠近测试装置放置并与测试装置的轴线对准。当托盘关闭并且测试装置被插入读取器时，校准测试图案首先被包括光电二极管的光学单元读取。获得的光电二极管输出提供校准曲线S，读取器随后使用该校准曲线S校正读取器的光学或电子系统的任何非线性响应，从而即使不同读取器之间有差异或读取器随着时间的推移发生劣化，也能确保每个读取器对于给定的测试盒会产生相同的读数。所述读取器的一个用途是检测SARS‑CoV‑2感染。

Description

侧流免疫分析测试读取器及其使用方法
优先权要求
本申请要求于2020年5月22日提交的美国临时申请63/029,003的优先权，该临时申请的内容通过引用结合在此，包括其附录。本申请还要求于2020年5月28日提交的美国申请16/885,436的优先权。
技术领域
本公开涉及侧流免疫分析测试装置的读取器领域。这种测试装置通常采取测试条或测试盒的形式。
背景技术
侧流免疫分析(LFA)装置是一种基于纸或硝酸纤维素的平台，用于检测和可选地定量复杂混合物(例如血液或唾液等生物流体)中的分析物。样品被置于测试装置的样品孔中，结果通常在3-30分钟内获得。这种测试装置可作为独立装置存在，其中该装置通过肉眼读取。这种测试装置也可与专用读取器结合使用。读取器包括用于评估测试条的光学部件(例如成像器或光电二极管阵列)、以及产生结果(例如“阳性”、“阴性”等)的处理单元。LFA测试装置用于各种测试场景，包括妊娠检测、指示病毒感染的抗原检测、疾病生物标记物、代谢物和其它分子靶标的检测，以及动物疾病、化学物质、毒素和水污染物的筛选等。
关于侧流分析和相关化学的背景信息可在《生物化学论文(2016)》第60卷第111-120页上K.Koczula等人的综述文章“侧流分析”中找到，其内容通过引用结合在此。在《传感器》第17卷2673(2017)中E.Pilavaki等人的“用于检测发展中国家传染病的优化侧流免疫分析读取器”；《第八届国际生物医学工程与信息学会议论文集(BME)(2015)》第344-349页上的Y.Yang等人的论文“侧流免疫分析中可量化光学读取器的研制”；Xie等人的美国专利10,295,472；Lu等人的美国专利申请公告2009/0155921和Fleming等人的美国专利申请公告2020/0001299中公开了用于侧流免疫分析装置的专用读取器。
举例但非限制性说，如在Koczula等人的文章中所解释，并请参考附图中的图1和图2A-2B，LFA的典型配置背后的原理很简单：将含有所关注的分析物的液体样品(或其提取物，例如血液、汗液、尿液、唾液等)引入测试装置(例如测试条10)的样品孔中。液体样品通过毛细作用穿过不同的区域(通常是垂直于测试条的长轴取向的窄线)，在这些区域上附着有能够与分析物相互作用的分子。典型的侧流测试条10由安装在背衬板上的重叠薄膜组成，以获得更好的稳定性和操作性。如图2A所示，将液体样品在吸收性样品垫上施加在测试条10的一端，该吸收性样品垫浸渍有缓冲盐和表面活性剂，使得样品适合于与检测系统相互作用。样品垫确保样品中存在的分析物能够结合到结合物的捕获试剂和膜上。处理后的样品通过结合物释放垫迁移，该结合物释放垫包含对目标分析物有特异性并结合到有色或荧光颗粒(最常见的是胶体金和乳胶微球)上的抗体。
样品与结合至目标分析物的结合抗体一起沿着测试条10迁移到检测区。检测区由固定在垂直于测试条的长轴的线上的带有特异性生物成分(主要是抗体或抗原)的多孔膜(通常由硝化纤维素构成)组成。该特异性生物成分的作用是与结合在结合抗体(Ab)上的分析物反应。样品分析物的识别导致在测试线上产生适当的响应，而对照线上的响应则表示流过测试条的液体流量适当。由表现出不同强度的线表示的读出结果(参见图2B)可通过肉眼或使用专用读取器来评估，例如上文引用的参考文献中的读取器之一。为了在相同条件下同时测试多种分析物，可按阵列格式固定对不同分析物有特异性的抗体的附加测试线。由于测试条材料的毛细作用力，液体流过该装置，为了保持这种运动，在测试条的端部附接有吸收垫。吸收垫的作用是吸走多余的试剂，并防止液体回流。
虽然图1和图2A示出了测试条10形式的测试装置，但是还已知的是，可以将测试条10结合到如上文引用的美国‘472专利的图2或Lu等人的专利申请公告的图7所示的盒式装置中。
本公开的读取器和相关方法设计为与包含测试条的测试盒形式的测试装置结合使用；但是，下文的教导本身可适用于例如在本文的图1和图2中所示的测试条格式，因此本公开旨在涵盖这两种类型的测试装置。
此外，虽然本公开能够与任何目前已知目的的侧流免疫分析结合使用(如上文在先前引用的专利和技术文献中所解释的，这些专利和技术文献的说明通过引用结合在此)，但是本公开的一个特定应用是用于侧流免疫分析测试装置的读取器，该侧流免疫分析测试装置配置为检测来自疑似感染了引起被称为COVID-19的疾病的SARS-CoV-2病毒的个体的人血清、全血或血浆中的免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白G(IgG)抗体。SARS-CoV-2是一种当前正在引起全球范围的流行疾病的新型冠状病毒的名称。
发明内容
在本公开的第一方面中，提供了一种用于侧流测试装置的读取器，该侧流测试装置具有轴线以及垂直于该轴线取向的一条或多条测试线和一条对照线。该读取器包括封装电子器件和光学单元的壳体，所述电子器件和光学单元配置为读取测试装置的所述一条或多条测试线和所述对照线。该读取器还包括可在关闭位置和打开位置之间从壳体延伸的托盘。当该托盘延伸到打开位置时，托盘适于接收测试装置，并且当将测试装置放置在托盘中并且托盘移动到关闭位置时，光学单元读取所述一条或多条测试线和所述对照线。所述托盘还包括上表面，该上表面设有光学校准测试图案，该光学校准测试图案与测试装置间隔开并布置为与测试装置的轴线对准。所述测试图案有助于在托盘从打开位置移动到关闭位置时以及即将读取测试装置时执行光学单元的自测。
在一种可能的格式中，所述校准测试图案是具有已知的分级光学强度的一系列线状带的形式，每个带垂直于测试装置的轴线取向。例如，可有至少五个或至少十个具有已知的分级光学强度的带。在一种可能的配置中，所述校准测试图案印刷在材料上，并且该材料被置于托盘的上表面上的指定位置。
在一个实施例中，所述光学单元包括产生光输出的二极管激光器、将二极管激光器的光输出转换为光线格式的光线产生器、以及读取从测试装置反射的激光强度的光电二极管。所述激光的光线格式垂直于测试装置的轴线取向，并且与校准光学测试图案的每个带的取向相同。
所述读取器可包括多个部件，例如可充电电池和接收用于对电池充电的充电电缆的端口、以及射频识别(RFID)读取器和/或向远程计算设备发送读取操作结果的无线发射器。
在一种可能的配置中，所述测试装置为测试条的形式。或者，所述测试装置可采取包含测试条的测试盒的形式。
在一种可能的用途中，所述测试装置包括测试条，该测试条配置为测试是否存在SARS-CoV-2病毒抗体。本发明公开了一种测试系统，该测试系统包括配置为测试是否存在SARS-CoV-2病毒抗体的测试装置以及本公开的读取器。
在另一个方面中，提供了一种使用具有电光系统(电子器件和光学单元)的读取器读取具有一条或多条测试线和一条对照线的侧流测试装置的方法。该读取器包括托盘，该托盘可在打开位置与关闭位置之间从读取器延伸，在打开位置，将测试装置放入在托盘中，在关闭位置，读取测试装置。所述方法包括以下步骤：使用读取器的光学单元读取放置在托盘上的校准测试图案，该光学单元包括光电二极管；对读取器的电光系统进行自检，其中所述自检包括生成表征电光系统的部件的任何非线性响应的校准曲线S；以及使用光学单元读取测试装置的测试线和对照线，包括使用校准曲线S将光电二极管输出值转换为％吸光度值。
在另一个方面中，提供了一种用于校准侧流测试装置的读取器的方法。该读取器包括光学单元，该光学单元包括接收从随测试装置提供的测试条反射的光的光电二极管。所述方法包括以下步骤：a)在读取器中扫描校准测试图案；b)在扫描步骤a)期间获取光电二极管输出值；c)可选地反转输出值；d)计算输出值中的平均峰高Ai；e)将步骤d)的结果存储为峰高和线性位置数据[Ai,Pi]的阵列，线性位置数据Pi表示步骤a)中扫描校准测试图案的增量线性位置；以及f)将阵列数据拟合为样条曲线S，并保存样条曲线S的方程，其中所述样条曲线S表征光学系统或相关电子器件的任何非线性响应。
在上述方法中，在一种配置中，所述扫描步骤a)包括将承载测试装置的托盘手动插入读取器，并且其中所述托盘包含校准测试图案。所述测试装置包括测试条，该测试条配置为测试是否存在SARS-CoV-2病毒抗体。
在另一个方面中，公开了一种使用读取器读取侧流测试装置的方法。该读取器包括光学单元，该光学单元包括接收从随测试装置提供的测试条反射的光的光电二极管。所述方法包括以下步骤：a)使用读取器扫描测试条；b)在扫描步骤a)期间获取光电二极管输出值；c)可选地反转输出值；d)使用样条曲线S的方程将光电二极管输出值转换为％吸光度值，其中所述样条曲线S表征光学系统的任何非线性响应，并且其中所述样条曲线S是在扫描步骤a)之前在光学单元的校准期间产生的；e)识别归一化吸光度数据中的峰；f)给在步骤e)中识别的峰分配标签；g)应用局部基线校正，并计算步骤f)的每个标记峰的峰面积；以及h)计算与测试装置的测试线相关联的峰面积与测试装置的对照线的比率。
在另一个方面中，提供了一种保持侧流测试装置并配置为相对于用于读取测试装置的读取器在打开位置和插入位置之间移动的托盘，所述读取器还包括棘爪和弹簧。所述托盘包括具有用于接收和保持测试装置的特征的表面；形成在托盘上的一组棘齿，其中所述读取器的棘爪和弹簧布置为使棘爪偏置从而与棘齿接合；所述托盘还包括在托盘完全插入读取器时使棘爪从所述一组棘齿脱离并使得能够从读取器抽出托盘的第一特征；其中在托盘处于打开位置和插入位置之间的中间位置时，棘爪、弹簧和棘齿防止托盘从读取器缩回。
在另一种可能的配置中，将二维码放置在测试盒的底面上，由读取器所在的附件装置读取。该附件装置提供了一种借助于螺杆以编程方式将托盘移入和移出的装置。这种配置允许读取在测试条上出现阳性结果所经过的时间，这能提供在评估样品状态以及由读取器产生的结果时有用的进一步信息。
因此，在另一个方面中，公开了一种侧流分析读取器的附件单元，该附件单元具有保持测试装置的可移动托盘。该托盘可从打开和关闭位置移动。所述附件单元包括保持读取器的结构和机电系统，该机电系统与托盘接合，并以编程方式在打开和关闭位置之间将托盘和测试装置移动到读取器中，使得测试装置被置于光学单元附近，从而光学单元在一段时间内重复读取一条或多条测试线中的至少一条，由此读取器能够直接或间接地记录一条或多条测试线的颜色强度随时间的变化。
附图说明
图1是侧流免疫分析(LFA)测试条的一种典型配置的透视图。该测试条通常由以下元件组成：样品垫、结合物释放垫、固定有抗体的膜、以及吸附垫。测试条的组件通常固定在惰性背衬材料上。
图2A是示出分三步进行的LFA操作的示意图。上图：样品沉积在样品垫上，并向结合物迁移。中图：结合抗体结合目标分析物。下图：迁移到测试线(在该处捕获结合的目标分析物)和对照线。最常用的LFA是妊娠测试(单步hCG尿检)，该测试使用hCG测试条。在图2B中示出了测试的可能结果和解释。如果妊娠测试结果呈弱阳性，那么建议一周后重复测试。
图3是本公开的测试装置和光学读取器的透视图。
图3A是图3的测试装置的平面图。
图4是图3的读取器的光学器件的更详细的示意图。
图5示出了结合到接收图3的测试装置的托盘中的光学校准测试图案。
图6是按照图5的校准图案获得的作为测试图案强度的函数的光电二极管输出的曲线图，示出了读取器中的电子器件是如何校正光电二极管输出信号以匹配校准图案的。
图7A是给定测试装置的作为扫描位置的函数的光电二极管输出的曲线图的一个示例。
图7B是在执行信号校正过程之后图7A的曲线图的一个示例。
图8是示出在自检或校准过程中在读取器内执行的一系列处理操作的流程图。
图9是示出在读取测试盒内的测试条的操作期间在读取器内执行的一系列处理操作的流程图。
图10是在从上方观察的透视图中看到的图3的读取器的分解图。
图11是从下方观察的透视图中看到的图3的读取器的分解图。
图12是被示为与读取器分离的图3的托盘的透视图，示出了图5的测试校准图案和托盘顶面上的位置编码器图案。
图13是托盘的平面图。
图14是托盘的侧视图。
图15是托盘的底部平面图；在一种可能的配置中，二维码放置在底面上，在附件装置中读取，但是图15中未示出二维码。
图16是托盘的仰视透视图。
图17是读取器的端视图，示出了接收用于给读取器中的电池充电的电缆的USB端口和开关。
图18是读取器的侧视图。
图19是读取器的端视图，示出了托盘紧靠读取器关闭。
图20是读取器的平面图。
图21是沿着图20的线21-21穿过读取器的横截面图。
图22是读取器的横截面图，其中托盘承载测试条，托盘部分地插入到读取器中，到达图4的光学器件读取校准图案的位置。
图23是读取器的横截面图，其中托盘承载测试条，并且与图22相比托盘更完全插入到读取器中，到达读取器中的光学器件读取测试装置20的对照线的位置。
图24是读取器的横截面图，其中托盘插入读取器的位置与图23大致的相同，示出了附着到托盘上的位置编码图案的读取，如图12所示。在该视图中省略了测试装置。
图25是读取器的横截面图，示出了托盘被部分地从读取器中抽出。在该视图中省略了测试装置。
图26是读取器中的光学单元的平面图。
图27是沿着图26的线27-27截取的穿过图26的光学单元的横截面图。
图28是读取器和托盘的横截面图，示出了可选的棘轮和棘爪机构，该机构防止托盘在被完全插入读取器之前退出。
图29是读取器的电子板的透视图，其中更详细地示出了光电二极管和LED组件，在将托盘插入读取器期间，该光电二极管和LED组件用于读取托盘上的位置编码条。
图30是用于图3的读取器的附件单元的透视图，该附件单元包括将托盘移入和移出读取器的机电系统。
图31是用于保持读取器的附件单元的透视图，其中托盘处于伸出位置，测试盒装载在托盘中。
图31A是读取器、托盘和测试盒处于图31中所示位置时的俯视图。
图32是用于读取器的附件单元的透视图，其中托盘处于用于读取测试盒的关闭位置。
图32A是读取器和托盘在图32所示位置时的俯视图。
图32B是图32的读取器和附件单元的透视图。
图33是机电系统的透视图，该机电系统设计为以编程方式相对于读取器的光学器件移动托盘，附件单元的外皮或壳体以虚线示出。
图34是图33的机电系统的透视图，其中拉杆处于伸出状态。
图34A是图33和34的机电系统的分解图。
图35是读取器在托盘伸出时的底部透视图，示出了可通过托盘上的孔口看到的测试装置上的二维码。
图36是读取器在托盘关闭时的底部透视图。
图37是附件单元的仰视图，示出了与托盘接合的机电系统的拉杆部件的接合。
图38是附件单元的仰视图，示出了机电系统将托盘移动至关闭位置。
在图33、34、37和38中，附件单元的壳体或“外皮”以虚线示出，以便更详细地示出机电系统及其操作。
图39是从上方观察时测试盒和导向装置的透视图；该导向装置有助于将二维码放置在测试盒的底面上。
图40是从下方观察时图39的测试盒和导向装置的透视图。
图40A是在使用图38和39的导向装置将二维码粘贴到测试盒的底部之后测试盒的透视图。
图41是包括识别数据和测试结果数据的CSV文件的一部分的示意图，该识别数据和测试结果数据在读取器中生成，并无线传送到远程计算设备，例如智能手机。
图42是一种电子表格或电子表格的一部分的示意图，该电子表格或电子表格部分汇集匿名化的CSV文件(例如图41所示的类型)，并且按用于数据挖掘、报告生成和其它用途的格式排列它们。
图43是示出基于图42数据库中的信息显示流行病信息的地理分布的示意性地图。
具体实施方式
概述
如上所述，对于未受过训练的用户来说，直接通过眼睛正确读取当今的侧流免疫分析(LFA)结果是一个众所周知的挑战，尤其是在有制造差异或患者中常见的生物多变性导致测试带的染色较弱的情况下，可能导致错误读取。这种情况会导致用户产生假阴性或假阳性的测试结果。不正确的读数(以及它们可能产生的错误结果)不仅会对产品产生不良影响，还会造成公共健康危害。此外，在大规模筛选环境中(例如由雇主资助的员工筛选)，手工记录会减慢测试管理工作流程，并引入记录错误的潜在可能性。
本公开的读取器设计为使用由机器(即本公开的读取器)进行的更精确且自动化的读取来代替使用眼睛直接读取测试装置。该读取器可配置为采用预计对于在当前的COVID-19流行病期间管理员工的安全返回的雇主来说特别重要的功能，并且可用于经过FDA批准的家庭应用。在本文档的结尾处说明了读取器的一些特性和益处。在考虑结合在设计中并在下面的论述中参考图3等附图说明的许多机械、光学、电学和软件方面之后，能更全面地理解这些优点和益处。
在下面的论述中，将出于示例性而非限制性目的参照图3和3A论述具有测试条110的测试装置20，该测试装置20为测试盒的形式，具有用于引入液体样品的孔22和显露存在于测试盒内的测试条上的对照线26和两条测试线28(例如IgG和IgM线)的开口24。测试装置20设计为插入到读取器30中，该读取器包括从读取器30滑出的托盘32或抽屉，并且具有用于将测试装置20置于托盘中并随后插入到读取器中以进行读取的特征。读取器30的顶部具有显示器34，该显示器34配置为显示来自于读取操作的结果，这将在下文中详细说明。读取器30还可包括用于打印使用说明或解释测试结果的文字面板36。读取器30具有可充电电池，并且设计为由用户手持。
概述来说，并参考图4，读取器30本身的核心是简单但精确的光学系统100，该光学系统采用较廉价的光学器件：低功率绿色二极管激光器102(光源)、用于将激光器的高斯点状输出转换为激光的光线格式105的光线产生器104、以及用于读取从包含在图3的测试盒20内的测试条110反射的激光的强度的光电二极管106。在一个实施例中，该光电二极管对于525纳米入射波长具有峰值响应，该波长等于或接近激光器发射的光的波长。光线产生器104可采取透镜或者透镜与狭缝、掩模和/或挡板的组合的形式，将光输出成形并转换为光线。该设计还包括半镀银反射镜或分束器112，该反射镜或分束器对测试条上的激光入射线进行导向，并允许反射光通过反射镜112并落在光电二极管106上。光电二极管的孔径或视场优选大到足以涵盖从测试条110反射的射线束，例如直径为4毫米。
作为平行于测试盒的测试线和对照线的线投射到测试条上的激光线105(参见图5)非常窄(例如大约48微米宽)，允许高分辨率读取(能够将线与污迹区分开来)而不需要昂贵的摄像头和透镜，并且具有执行扫描的箱型平均的能力，例如优化光学系统的信噪比(S/N)，以获得尽可能好的灵敏度和动态范围。
如箭头113(图4)所示，用户将携带测试装置20的托盘32(图3)插入读取器30的手工运动(或者可选地通过从读取器中抽出携带测试装置的托盘，或者在插入和抽出期间)来完成沿着测试条的长度扫描激光线，从而使得读取器没有电动运动部件。例如，在一种可能的配置中，在读取操作中，读取器不需要使用电动载物台或其它机械系统来使光学器件或测试条相对于彼此移动。读取器可包括单独的系统(例如LED形式的光学系统和一个或多个光电二极管)，以在读取操作期间确定测试盒和测试条在读取器内的位置，这将在后文中说明。
在不使用读取器时，光学器件处于关闭状态，并且当托盘32处于关闭或收起位置时，托盘32(图3)将包含光学器件的隔室与环境隔离，从而保护光学器件免受灰尘、污垢和湿气的影响。用户将托盘32从读取器20收回，以便能够将测试盒20插入到托盘中进行读取，并且此操作将激光光源和相关光学器件转变为开启状态，并准备好进行读取操作。这些操作将在本文的后续部分中详细说明。
光学校准测试图案200(参见图5)附着在托盘32的顶面上，与测试盒20内的测试条的长轴对准，如图13所示。该测试图案可按受控的方式印刷，并作为粘贴标签或插页附着在托盘上的指定位置，参见以下说明。在将测试盒20安装在托盘中并将托盘32插入到读取器中之后，该校准测试图案使得读取器能够在读取测试盒本身的测试条之前立即执行全面的自测，这将在本文的后续部分中结合图8详细说明。校准测试图案(在俯视图中从光电二极管观察的图案)在图5中示出，并且采取如图5所示的强度或暗度逐渐变化的多个平行带202(例如5个以上，或者10个以上，例如13个或20个)的形式。这种带202可以是灰度或彩色的，例如红色。进行这种校准的方式如下所述。简而言之，在一种可能的配置中，所述图案由按已知的一系列直线形式排列的13条平行的红线组成，其分级强度从0.05到1.0，最大强度为1.0。这些线的取向与激光线105向测试条上投射的方向相同。托盘从读取器移出以装载测试盒的运动会开启读取器，然后，随着测试盒被插入到读取器中，图案移过光电二极管，当图案刚好位于插入的测试盒的前面时，读取器读取13线测试图案。获得的光电二极管输出提供校准曲线，读取器随后使用该校准曲线校正读取器的光学或电子系统的任何非线性响应，从而即使不同读取器之间有差异或读取器随着时间的推移发生劣化，也能确保每个读取器对于给定的测试盒会产生相同的读数。测试图案强度的这种校正如图6所示。
在测试图案扫描之后，测试盒被立即扫描，产生如图7A所示的读数。图7B示出了应用3点移动平均来减少噪声后的相同数据。
在信号处理过程中(参见图9，如下所述)，寻峰器算法根据峰在预定义扫描位置范围内的预期位置确认是否存在参照线和测试线的峰，例如IgM和IgG峰(在上述示例中分别为从左到右)。计算这些峰下的面积(AUP)，包括基线背景扣除步骤，最后计算IgM和IgG AUP与对照线AUP的比率。当且仅当线的峰在其预期位置范围内被寻峰器算法识别出、其峰高超过基线噪声的任意预设倍数、并且其半高宽度落在预设值范围内时，才认为线“存在”。
可通过将测试结果结合在读取器表面上的显示器34(图3)上来将测试结果直接报告给用户/测试管理员。虽然考虑了各种可能的报告机制，例如“阳性”、“阴性”等，但是在一种可能的配置中，结果被报告为字母数字标记，例如“1”、“2”、“3”、“4”或“5”、“A”、“B”(或一些其它范围的整数或字母)，其中数字或字母与测试盒的特定解读对应。对测试结果数字(例如“4”)的人工解读可通过参考伴随读取器配套的资料、借助于印刷在读取器本身上的表格或说明性文字、或以其它形式完成。读取器的一个COVID-19测试实施例的测试报告数字的示例性解读资料可在我们的在先临时申请文件的附录中找到。应理解，不同类型的测试会具有对分数的不同解释，并且所提供的示例仅仅是可向用户报告测试结果的无数可能方式之中的一种。因此，如上所述的数字报告方式是作为一个例子提供的，对此没有限制。
在以上说明的基础上，现在将阐述对所示实施例的更详细的说明。当前优选的实施例是通过示例性而非限制性的方式提供的。
测试盒和样品收集
在图3和图3A的平面图中示出了适合于与读取器30结合使用的一种形式的测试装置。该测试装置为测试盒20或载体的形式，该测试盒20或载体内装有测试条110，该测试条110具有一条或多条测试线和一条对照线，这些测试线和对照线在图3中分别以26和28表示。测试盒20包括孔口或开口24，该孔口或开口24显露出对照线和测试线，使得这些线能够被读取器读取。设有样品孔端口22用于引入流体样品(例如血液、唾液等)，然后该流体样品能够通过测试条迁移，如结合图1和2所述。测试装置20的形式不是特别重要。测试装置包括与其中的测试条的长轴重合的长轴或主轴A；测试线和对照线垂直于该轴线，如图3A所示。
读取器
在图10中以分解图示出了图3的读取器30。它包括上壳体1022A和下壳体1022B，它们可由模制塑料制成。壳体封装可充电锂离子电池、以及安装在电路板1026上的电子器件，包括光学单元1028(在图4中示意性地示出)。电子器件包括可编程微处理器、存储器、模数转换器和其它常规器件，其细节不是特别重要，或者将在后面详细说明。
读取器还包括激光二极管遮光门1030，当托盘32从关闭位置移动到打开位置时，该遮光门1030展开(例如使用弹簧向下摆动，未示出)，从而防止激光从读取器内部逸出。该遮光门也可紧邻板中的光束孔口1102(图11)，并且滑入和滑出阻挡孔口的位置，从而阻挡激光束。所述门的激活可由托盘32中形成的斜坡或其它特征触发。
读取器还包括棘爪拉伸弹簧1032和棘爪1034，它们与形成在托盘32中的一组棘齿(1502)配合，如图15和16所示。当托盘处于完全收回位置时，棘爪1034的头部与棘齿1502特征的第一齿啮合；当托盘前进时，弹簧拉动棘爪，使得棘爪继续与棘轮的每个齿啮合。当托盘被完全插入时，斜坡2802(图15、28)移动棘爪的头部，使其脱离与棘齿的啮合，从而允许从读取器中抽出托盘。当托盘被完全抽出时，第二斜坡2804将棘爪的头部移回到与棘齿1502的第一齿啮合的位置。因此，棘齿特征、棘爪和弹簧配合以防止托盘在插入时摆动，直到托盘被完全插入，从而确保校准测试图案和测试装置的所有测试线和对照线都被读取。
棘齿、棘爪和弹簧被认为是可选的，在一种可能的配置中，它们可能不是必需的，或者设置在托盘和读取器中。
读取器的后部(图17)包括充电端口1702，用于连接至带电电缆，以便为读卡器中的锂离子电池充电。该充电端口例如可采取USB端口的形式。还设有开关1704以接通和关断读取器。
读取器壳体包括位于其侧面上的一系列凹凸部分或把手2002(图20)，以便于用一只手握住读取器。
A.托盘和测试盒的定位
请参考图3和图10-22，托盘32可在关闭和打开位置之间从读取器壳体伸出；在打开位置，托盘接收测试装置20，如图3和22所示。托盘32包括斜坡1006(图10)，该斜坡1006激活安装在电子板1026上的限位开关2400和2402，以接通和关断光学器件。尤其是，随着托盘被插入到读取器中，当斜坡1006的前缘在读取器内前进并与后限位开关2400(图11、22)接触时，激光二极管电源被激活。在托盘收回期间，当斜坡1006的前缘与前限位开关2402(图11、22)接触时，激光电源被禁用。
请参考图10，托盘包括凹部或空腔1002，该凹部或空腔1002的尺寸和形状适于紧密地容纳测试装置20。测试装置在被插入时其上表面被两个楔子1004紧密地保持。托盘32的上表面33包括接收图5的校准测试图案200的区域1008。该测试图案可采取带有粘性背面的印刷标签或卡片的形式，并印有如图5所示的带刻度的带。该区域1008可以是模制在托盘顶面33上的稍稍凹陷的区域，便于放置校准测试图案200并使其与测试条和测试盒20的轴线A对准(图3A、12)。托盘还包括凸起的安装座或平台1020，光学位置编码器或图案1010附着到该安装座或平台1020上，该光学位置编码器或图案1010用于在读取操作期间将测试读数与线性位置相关联，如下文所述。
如图11所示，板1026中包括孔口1102，该孔口允许窄激光线通过板并到达校准测试图案和测试条上，从而使校准测试图案和测试条能够被读取。
B.读取器中的托盘位置检测
图10的光学编码器1010和用于光学编码器的相关读取器组件有助于托盘32(以及相关联的测试盒20)的位置检测。在图11和29中示出了这些读取器组件1110A和1110B；每个读取器组件包括一个光电二极管2904和两个LED 2902。这些光电二极管偏离中心并与放置在托盘顶面上的编码器1010对准，从而当托盘被插入到读取器中时，编码器被LED 2902照亮，并且来自编码器1010的反射率被相关联的光电二极管2904读取。附着有编码器1010的平台用于将编码器升高到光电二极管正下方的高度，使得光电二极管的视场包围编码器1010的单个条纹或带。
C.光学单元
在此示意性地示出了光学单元1028(图10、22)，并且在上文中已结合图4论述了该光学单元的操作。在图26的平面图和图27的横截面图中单独地示出了单元1028。单元1028包括激光二极管光源102、以及将激光二极管的高斯点输出转换成光线格式105(例如2毫米×50微米)的透镜104，在单元1028中可选地使用挡板或其它光束成形元件。如图4和27所示，从测试条和校准图案反射的光通过半狭缝反射镜112并照射到(单个)光电检测器106上。散热器2602消散来自光电检测器106的多余热量。
激光二极管光源102的输出波长是针对测试条的化学性质和所考虑的测试优化的，例如结合至测试样品中的抗原或其它分析物的微粒(例如金纳米微粒)的尺寸和特性。520-540纳米范围内的输出波长是读取器和测试装置的一个目前优选的实施例，其中SARS-Cov-2病毒的IgG和IgM抗体与测试条的测试线上的胶体金标记的SARS-CoV-2抗原结合。
D.校准
图8是示出在自检或校准过程中在读取器内执行的一系列处理操作800的流程图。当包含测试盒20的托盘32被手动地插入到读取器30中并且当放置在托盘顶部的图5的校准测试图案200移过读取器内的光电二极管检测器位置时，执行图8的程序。参见图22。
在步骤802中，获取光电二极管输出值的1×N阵列，作为沿着测试图案的扫描位置的函数。
在步骤804中，通过用1除以每个数据值(1/数据)来执行反转阵列值的可选步骤。这一步仅是出于概念简化的目的；它将光电二极管输出中的负向波谷(对应于红色测试图案带或条纹)转换为正向波峰。
在步骤806中，所述处理识别数据中的13个矩形脉冲(对应于校准图案中的13个频带)，并通过应用幅度鉴别(而不是微分)寻峰器算法来计算它们的平均高度。这种寻峰器的一种Matlab形式的实现方案可在网上从网址https://terpconnect.umd.edu/～toh/spectrum/findsquarepulse.m获得，当然，也可使用其它程序。
在步骤808中，所述处理将步骤804的结果存储为14成员的数组[Ai，Pi]，其中i＝1...14，并且其中
Ai＝印刷的第i行测试图案的-(％吸光度)(第14个成员＝测试图案背景)，并且
Pi＝第i个测试图案线的光度读数的平均峰高。
在步骤810中，检查是否存在错误状况。未能识别所有13个峰被认为是一种读取器错误状况，任何或所有峰高超出允许范围(根据经验预先确定，并且相关参数存储在读取器的存储器中)也是一种读取器错误状况。若存在错误状况，则处理进行到框812，并且在读取器的显示器上报告错误状况。
如果不存在错误状况，则处理进行到框814。在此步骤中，将步骤808的阵列的数据拟合为具有14个“节点”和“自然样条”边界条件的三次样条曲线S(参见图6)。在https://timodenk.com/blog/cubic-spline-interpolation/给出该三次样条曲线计算的一个例子。定义样条曲线的方程组将用于在下面的图9的测试盒数据处理中对通过测试盒扫描获得的光度数据的归一化吸光度值进行插值。因此，三次样条曲线S的方程被保存在读取器的存储器中。从本质上说，样条曲线S的作用是校正光电二极管读数，以发现读取器的光学或电子器件中的任何非线性。
E.读取操作和相关计算
当测试盒被插入到读取器中并经过光电二极管读取校准图案(图5)(并执行上述校准)的点时，测试条上的带有对照线和测试线的区域处于读取位置。参见图23。此时，执行图9的测试盒数据处理操作900。
具体而言，步骤902是测试盒数据采集：获取光电二极管输出值的1×N阵列，作为沿测试盒的硝化纤维条110的扫描位置的函数(图3、4)。
在步骤904中，一个可选步骤是通过使用1除以每个数据值(1/数据)来反转这些值。这一步仅是出于概念简化的目的；它将光电二极管输出中的负向波谷(对应于阳性测试线和对照线)转换为正向波峰。
在步骤906中，使用描述与上述测试图案数据拟合并在图8的步骤814(自测试/校准处理)中存储的样条曲线S的方程组，这些光电二极管输出值被转换为％吸光度值。
在步骤908中，通过应用一阶导数过零寻峰器来识别906的归一化吸光度数据中的峰。简而言之，这包括计算该有序序列中的每个点的一阶导数(可选地使用平滑系数，如果降噪需要的话)，并将其导数具有如下特征的点确定为最大峰：
1.有向下的过零点；
2.并且具有超过预定斜率阈值TS的斜率
3.该点的原始信号的幅值超过预定幅值阈值TA。
TA、TS和平滑系数的值基于对大量测试盒的观察根据经验确定，以产生符合训练有素的观察人员的判断和/或正交测试结果(例如相同血液的酶联免疫测定(ELISA))的峰识别结果。这样，这些参数被预先确定并存储在读取器的存储器中，如909所示。这些经验观察受益于我们测试掺有已知量的抗体的阴性血样的能力，从而确保我们的预定阈值和系数值不排除识别弱真阳性峰的情况(以最大限度地减少假阴性)或包括将弱染色识别为峰的情况(以最大限度地减少假阳性)。
在步骤910中，给在上述步骤中定义的峰分配标签。分配的标签或者为对照、IgM或IgG峰，或者被忽略，只要它们落在扫描位置的预定窗口内(基于多个批次的大量测试盒中的线位置的经验观察)。绝不能在一个窗口内识别出两个峰。如果出现这种情况，则认为是测试盒错误。若检测到这种错误状况，则如步骤912所示进行报告。
在步骤914中，所述处理对上面定义的对照、IgM和IgG峰(例如背景相减)进行局部基线校正，并分别计算峰面积AC、AM和AG(与峰下面积AUP相同)，对这些峰的形状进行高斯处理。代码的例子是本领域普通技术人员已知的；Matlab中的一个例子可在https://terpconnect.umd.edu/～toh/spectrum/findpeaksb.m找到。
在步骤916中，所述处理计算测试线峰与对照线峰的比率RM和RG，即，RM＝AM/AC，RG＝AG/AC。然后，使用这些比率向用户报告测试结果，例如通过显示器34进行报告，或者通过使用显示器34上的数字报告，该数字必须与用于解读的说明书或资料互相参照。例如，在COVID-19情况中，高于凭经验确定的预设阈值(也是预先确定并存储在存储器中的)的比率分别被认为是IgM或IgG的“抗体阳性”结果。或者，落在预定范围内的比率例如可分类为“高阳性”、“中阳性”或“低阳性”等。
F.定位
如上所述，在校准步骤和读取操作中，读取器获取光电二极管输出值的1×N阵列作为扫描位置的函数。位置的光电二极管输出值是从组件1110A和1110B中的光电二极管2904获得的，参见图29。
光电二极管输出与扫描位置之间的这种位置关系是通过在测试盒托盘32上提供一系列规则的配准标记来实现的，这些配准标记例如是间隔为1毫米(或优选0.5毫米)的细黑线，在下文中称为“编码器条”1010，参见图12、13和25。在一种可能的布置形式中，编码器条1010可被制造成在托盘制造过程中永久附着在载体的顶面上的粘性标签。为了保持低制造成本，编码器条在托盘上的定位不需要非常精确，例如，在载体制造过程中需要夹具或对准工具。因此，下面概述的信号处理算法不需要精确地了解相对于测试盒的硝酸纤维素条上的测试线和对照线的预期位置的编码器条起点和终点。相反，样品编码器条无需跨越测试盒的硝酸纤维素观察窗的两端，只需跨越与硝酸纤维素条的关注区域(ROI)相同的长度(对照、IgM和IgG测试条跨越的长度)，并且与硝酸纤维素条110合理地平行(图3)。可选地，第二编码器条跨越测试图案的长度(无需跨越测试图案标签的两端)，并且也合理地与之平行。在一个实施例中，这些编码器条由LED照亮，并且每个编码器条由单个光电二极管读取，当载体被插入到读取器中时，每个光电二极管被遮蔽，或者具有每次仅包围单个配准标记的视场。这是图11中1110A和1110B所示的优选布置形式。
因此，使光电二极管输出相对于沿着硝酸纤维素条或测试图案的位置配准包括同时读取组件1110A或1110B(图11、29)的样品光电二极管(图4、106)和编码器光电二极管2904的输出。因此，在所示的实施例中，组件1110A和1110B中的编码器图案1010及其相关光电二极管的间距使得校准测试图案和测试条被样品光电二极管106读取，同时编码器图案被组件1110A或1110B中的编码器光电二极管读取。
然后执行以下程序：
1.将样品光电二极管(106)输出值以及时间匹配的编码器光电二极管(1110A、1110B)输出值的2×N阵列(以下称为“数据阵列”)存储在存储器中。该阵列中的每个元素包括相等的时间间隔，即，等于样品光电二极管的模数转换器的时间分辨率。
2.使用上述步骤806的幅值鉴别寻峰器算法识别编码器光电二极管的输出中的每条配准线。
3.计算由此识别的配准线的总数。如果该数量不同于印刷在编码器条上的配准线的已知总数，那么这构成一种错误状况--要么载体没有在读取器中插入到位(通常导致识别出编码器线过少)，要么载体在完全插入过程中在一个或多个点处被从读取器中部分地抽出(通常导致识别出的编码器线过多，因为在插入过程中编码器条向前移动，随后向后移动，然后再次向前通过光电二极管的视场)。
4.将编码器数据相对于时间线性化，以便校正载体插入读取器的速度的可能变化。此步骤包括以下子步骤：
a)计算检测到的编码器峰的中值和最大峰宽。
b)大于规定阈值的最大峰宽构成用户错误(用户中断插入过程的时间间隔过长)。
c)通过进行腐蚀或膨胀数学运算(腐蚀过宽的峰并膨胀过窄的峰，使每个峰等于中值峰宽)将所有编码器线的峰宽调整为等于中值峰宽。腐蚀和膨胀算法的综述可在https://www.r-project.org/nosvn/pandoc/mmand.html找到。我们的实现方案会使用一个根据经验确定的预先定义的内核值[例如(1,1,1)]，以给出最佳结果。
d)对时间对应的样品光电二极管输出应用相同的腐蚀或膨胀函数。
e)计算检测到的编码器峰的中值和最大峰间宽度。
f)大于规定阈值的最大峰间宽度构成用户错误(用户中断插入过程的时间间隔过长)。
g)通过从过宽的峰间区域中删除值或在过窄的峰间区域中插入额外值(插入的值等于紧邻插入单元格的两个值的均值)，将所有编码器峰间宽度调整为等于中值峰间宽度。
h)对时间对应的样品光电二极管输出施加相同的插入或删除操作。
G.显示
如图3和20所示，读取器包括显示器34(可为任何方便的形式，例如LCD或其它形式)，在显示器34上向用户显示读取操作的结果。显示器34可被编程为显示“阳性”、“阴性”、“错误”或类似的术语，或者可被编程为显示字母数字标记，例如“1”、“2”、“A”、“B”等，这些字母数字标记需要参照外部信息以便用户解读结果。例如，这种外部信息可采取印刷在读取器顶部或随附资料中的图表等形式，如我们的在先临时申请的附录中所示。
H.读取器电子器件和电源
读取器20包括安装在板1026上的电子器件，如图10所示；这种电子器件可包括可编程处理器或处理单元，以执行计算并产生结果，如在本文中和我们的在先临时申请的附录中所述。此外，如上所述，电子器件会包括存储计算中使用的参数、程序代码等的存储器。电子器件还包括可充电电池1021(图10)、通过图17的端口1702对电池充电的电源、模数转换器、以及其它的常规器件，它们的细节是常规性的，并且不是特别重要。可选地，读取器包括GPS单元；测试结果文件包括读取器的GPS位置，如图41所示。
I.至远程计算设备的接口
电子器件还包括无线发射器1027(例如蓝牙、WIFI等)，该无线发射器用于将测试结果从读取器发送至外部计算设备，例如智能手机、便携式计算机、台式计算机等。测试盒还可包括在读取器内读取的条形码或射频识别(RFID)标签，以便为测试读取器分配身份(例如名称或其它标识符)。因此，读取器30还可包括条形码读取器或RFID读取器，该读取器在读取测试装置的操作之前或期间读取条形码或RFID标签。然后将识别标记(姓名、工号等)与测试结果相关联，并且可使用读取器的无线传输能力或者可选地经由读取器背面的USB端口(图17)或以某种其它方式将测试结果和识别标记的组合发送至外部计算设备，例如智能电话。在一种格式中，该数据是CSV文件的形式。
还可能希望将匿名化的测试结果上传到远程计算设备上的数据库或通过计算机网络访问的计算平台中的数据库。尤其是，从读取器或与本地计算设备(例如智能手机)结合的读取器获得测试结果并可选地获得关于进行测试的人员的信息(例如年龄、性别、位置、日期/时间等)但对其进行匿名化，并发送到网络门户或数据库。这一过程可按分布式的方式进行，例如在一个地理区域(例如城市、州甚至国家)内部署的大量读取器上进行。可对数据库中积累的这种信息进行挖掘，以用于许多可能的有益用途，例如识别血清转换率高或低的区域。
因此，在一种可能的配置中，提供了一种用于智能手机的应用程序，该应用程序包括用于从读取器30以无线方式接收测试结果的特征、以及用于输入关于参加测试的人员的信息的附加用户界面提示或特征(可选地，他们的姓名、年龄、性别、位置、时间/日期和/或工号等)，并且这种信息随后被传输到数据库中进行存储和可能的挖掘。
作为另一种可能的配置，与读取器无线通信的计算设备(例如智能手机)包括GPS单元以及将地理坐标位置附加到由读取器报告的测试结果的应用程序或软件。地理坐标由计算设备的全球定位系统功能确定，并指示计算单元的位置，但是由于计算单元对于读取器是本地的，因此位置信息实质上是读取器的位置，并且，引申来说，是向测试装置提供样品的人员的位置(至少在近似程度上)。在这种配置中，读取器输出与参加测试的人员相关联的结果和身份信息(来自条形码、RFID标签或其它)、以及可能的其它信息，例如峰数据、错误代码等，并且这种信息被通过无线/蓝牙传送至计算设备，例如智能手机。读取器的微处理器控制器中的嵌入软件利用这些信息生成一个输出CSV文件。计算设备将地理坐标数据(例如纬度和经度)添加到CSV文件中，如图41所示。
或者，GPS单元可位于读取器本身中，或者位于图30的附件单元中，这将在本文后面说明。
然后，可将CSV格式的数据导入到任何方便的本地数据管理应用程序中(例如电子表格或关系数据库，参见图42)，或者以匿名格式上传到基于云的门户网站，在该门户网站可与从大量的其它读取器(可能是数百甚至数千个读取器)获得的数据聚合在一起。然后，可对聚合的基于云的数据进行数据挖掘、可视化、汇总或以其它方式操控和呈现，以产生报告，例如发现血清转换率的趋势，或者显示血清转换率或测试给药率在特定地理区域或不同受试者群体中的趋势。
由于这种流行病学信息包括地理坐标信息，因此它可通过叠加在地图上而可视化，从而在汇总数据中可视地显示地理差异。这种叠加可包括热图或分支图(它们都使用颜色编码来指示地理区域上的数字差异)、或叠加在地图上的一系列图形。在图43中示出了一个可能的例子。该地图叠加有以每个读取器的地理位置为中心的饼图，以按区域(在本例中为城市和/或县)表示阳性检测结果的频率。
J.具有可编程的运动和测试条重复读取能力的附件装置
在另一种可能的配置中，提供了与图3的读取器和测试盒结合使用的附件装置(参见图30-38和下面的说明)。附件装置3000(图30)设计为保持读取器30(图31-32B)，并提供用于以编程的方式将托盘32移入和移出读取器的机电装置或系统，以便能够随着时间的推移重复读取测试盒。这种用于移动托盘的装置可采取螺杆3302(图33)或丝杠的形式，它由附件装置中的电机3300和连接至螺杆3302的拉杆3304或其它装置激活。拉杆3304与托盘机械接合，以使其前后移动。当然，还可设计出如下所述的其它适当布置形式。
虽然在图3的实施例中托盘32和测试盒20被手动地移动到读取器中并且结果几乎是立即(例如在数秒钟内)获得的，但是该附件装置的配置设计为在数秒钟内或可能在一分钟或数分钟内对测试条的整个外露区域或其部分进行受控的重复读取。光电二极管检测到的测试条的反射率随时间的变化与测试条上的红色从浅到深的强度渐变相关联。此实施例还能够监控和记录在测试条上出现阳性结果(即，符合使用图9的程序做出阳性解读的必要特征的峰)所经过的时间。该经过时间数据可能包括关于峰(例如高度)、光电二极管响应的斜率和/或测试峰与对照线峰的比率的进一步信息，能够提供对评估样品状态有用的进一步信息，并因此提供由读取器产生的结果。例如但不限于，样品中的目标抗体的较低滴度可能导致测试条强度发展较慢，这可通过光电二极管输出信号随时间的变化来检测。
当将患者血液/缓冲液施加到测试盒22中的样品腔体(22)中时(图3)，样品在毛细作用下沿测试条向下移动。含有抗原结合金颗粒的样品的前缘进一步移动并与检测区(例如IgG(或IgM)测试条)结合，并且结合并固定在测试条上。随着时间的推移，随着更多的抗原结合金颗粒在该处结合，颜色会变得更加强烈。因此，如目前所理解的，较高滴度(即，浓度)的关注抗体(例如COVID-19抗体)会导致颜色在IgG测试线中较快出现(并最终饱和)。在此附件实施例中，测试盒的移动由螺杆和相关联的电机控制，使得读取器的光学单元中的光电二极管检测器被定位为随着时间重复读取该IgG测试线区域，例如在1至60秒的时段内，或者在可能更长的时段内(该时间取决于许多因素，例如所讨论的测试)。在读取测试线的过程中，托盘的移动可能会暂停或完全停止。光电二极管输出、斜率、最终峰高等的变化的测量值是经过时间的函数，可用于表征患者的抗体的滴度。在一种配置中，读取器的光学单元配置为重复扫描整个测试条。或者可选地，也如刚才所述，随着时间推移，用于移动托盘的装置随后将托盘和测试盒进一步推进到读取器中，并且光电二极管检测器然后读取IgM测试线，随后读取对照线以记录其颜色强度，这会导致对IgG和IgM测试线的最终读取结果的调整。
可对测试盒相对于光学单元和光电二极管的移动进行编程，使得移动停止并且按照样品沿测试条向下移动并依次与测试线接触的顺序(首先与最靠近样品孔的测试线接触)重复读取测试线。至少对于某些测试来说，重要的是测试线的读数捕获随着时间的推移在测试线中发生颜色变化时峰值强度的初始斜坡上升、斜率和渐近水平，并且测试盒还被及时移动到序列中的第二条测试线以记录该斜坡上升、斜率和渐近水平。如果读取器的光学单元配有无需移动测试条即可捕获所有测试条的反射率的光源和读取单元(例如通过使用二维成像装置或光电二极管阵列)，那么可消除这些顾虑。
作为一种替代方案，可在读取器内布置两个光学单元，一个用于IgM线，另一个用于IgG线，使得IgM线和IgG线在一段时间内被光学单元独立地同时读取。因此，独立且同时地对两条线测量光电二极管输出、斜率、最终峰高等的变化，作为时间的函数，并且该信息可在读取器内处理，以产生测试结果(例如“阳性”)或者表征结果(例如“高阳性”、“低阳性”或者潜在的“不确定性”)。
在此实施例中，二维码可置于测试盒20的底面上，由附件装置读取。
现在请参考图30-38，附件装置3000包括牢固地保持读取器20的支架3002。抽屉拉杆3004连接到螺杆上，螺杆在槽3006内相对于支架滑动。拉杆3004与托盘机械接合(参见图37)，并导引托盘进出读取器。图31和31A示出了附件3000，其中读取器30保持在支架3002中，并且电机通电以使拉杆3004伸出到完全伸出的位置，在该位置将测试装置20装载到托盘32中。图32和32A示出了电机通电以将托盘32插入读取器30(例如在读取期间)的配置。图32B示出了如何通过稍稍扩张支架3002以使其如图31和32所示贴合地配装在适当的位置来将其装配到附件单元中。
图33是机电部件的更详细的透视图，这些部件与附件单元本身布置在一起。拉杆3004安装在夹具3304上，夹具3304在导轨3306上滑动。电机3300旋转螺杆3302，这使得安装在杆的端部的套环3308朝电机3300移动或远离电机3300，从而使得拉杆3004在图31和32所示的位置之间移动。
附件包括二维码读取器3310，该二维码读取器读取测试装置20的底面上的二维码3502。抽屉中的孔口3312使得读取器3310能够在抽屉和测试装置被移入到读取器中时读取编码。
图34示出了电机3300通电以将拉杆3004移动到如图31所示的伸出位置。图33示出了电机通电以将拉杆3004移动到如图38所示的闭合位置。图34A是机电系统和附件单元3000的分解图。
图35示出了测试盒20内的测试条的底面上的二维码3502。托盘32包括孔口3500，当测试盒被置于托盘中时，该孔口显露出二维码。读取器30的底部包括孔口3504，当托盘被完全插入时，该孔口显露出二维码3502，从而二维码读取器3310可读取该二维码(图33)。参见图36。
图37是从下方观察时机电系统以及读取器和托盘的透视图，其中托盘处于伸出位置，图中示出了托盘的端部内的槽3700，拉杆3004配装在槽3700中，以便与托盘接合，并允许其沿着导轨3306来回滑动。
图38是从下方观察时机电系统以及读取器和托盘的透视图，其中托盘被移动至关闭或读取位置，图中示出了二维码读取器3310处于读取测试装置的底面上的二维码3502的位置。
在一个具体实施例中，已说明了具有保持测试装置20的可移动托盘32的侧流分析读取器30的附件单元3000。该托盘可从打开和关闭位置移动(图37、38)。所述附件单元3000包括保持读取器的结构(例如图30的支架)和机电系统(3300、3302、3304、3004)，该机电系统与托盘32接合，并以编程方式在打开和关闭位置之间将托盘和测试装置移动到读取器中(参见图37、38)，使得测试装置被置于读取器中的光学单元1028附近(图10)，从而光学单元在一段时间内重复读取一条或多条测试线之中的至少一条，由此读取器能够记录一条或多条测试线的颜色强度随时间的变化。在一个可能的实施例中，读取器是如图10和4所示并在前文中论述的读取器；但是，与该配置不同的变化是可能的。
在一个可能的实施例中，所述测试装置包括至少两条测试线(图3)，并且所述可编程的运动移动所述托盘，使得这种移动在两条测试线均处于光学单元附近时停止，使光学单元能够在一段时间内连续读取所述至少两条测试线。可选地，所述光学单元包括读取所述至少一条测试线的光电二极管，以及在托盘的移动处于停止状态时将光电二极管输出存储为时间的函数的存储器。如图33和38所示，附件单元3000包括二维码读取器3310。
电机3300的通电以及由此引起的托盘+测试盒向读取器中的移动由附件单元3000中的适当处理器可编程地控制，并且为电机编写了程序代码以实现上述功能。因此，图30-38的附件单元3000包括存储程序代码的存储器、一个或多个处理器或微处理器、定时器或时钟、以及如上所述地操作的附加电子器件(电源等)，并且这些细节当然在机电系统领域的技术人员的能力范围内。可选地，所述附件单元包括GPS单元。
优选附着在测试装置的底部的二维码位于预定位置，即，在托盘被插入以进行读取时，该位置使二维码暴露于附件单元中的二维码读取器3310。可在使用时将二维码施加到测试装置上，方法是将二维码作为粘贴标签或卡片材料的一部分，剥离粘合剂或背衬层，以便于将粘贴标签(以及二维码)附着在正确的位置。例如，请参考图39和40，粘贴标签4002可包括导向装置4000或物理尺寸，使得粘贴标签4000的侧面和一端与测试盒20的侧面和一端对准，从而将二维码3502定位在距测试盒20的端部必要距离(例如1英寸)处，使得它出现在窗口3504中，如图35和38所示。例如，粘贴标签4002的宽度基本上等于测试装置的宽度，并且二维码3502在粘贴标签上被置于距粘贴标签的一个边缘(例如粘贴标签的端部)一定距离的位置，从而当其一端与测试装置的端部对准并且粘贴标签被粘贴在该对准位置时，二维码处于如图35和38所示的预定位置。图39和40中示出了导向装置4000的例子。粘贴标签4002的部分4004可具有粘性背衬层以及二维码的背面，从而在移除导向装置4000时，粘贴标签的部分4002也被移除，仅留下粘性部分4004和二维码3502。图40A示出了在按所述方式使用该导向装置后测试盒的底部的二维码。
特征和优点
本公开的读取器提供了许多优点和特征。
1.易用性
该读取器被设计为尽可能减少测试管理员或用户的工作流程负担。用户只需将测试盒20滑入便携式电池供电的读取器30，然后立即将其取出，以记录瞬时读数。可选地，可按行业标准的CSV文件格式记录结果，以便简单地通过蓝牙上传到电子表格、公司数据库和/或在匿名化后上传到托管的门户网站，从而避免在测试管理期间通常需要手动记录的情况。访问匿名化的网络门户数据还允许详细的数据挖掘，以监测现场的测试盒和读取器的实际效能，并评估使用图案--这种分析对于从FDA批准到售后质量保证再到新产品开发的一切都是非常宝贵的。它还能够对疾病(例如COVID-19血清阳性)的实时地理分布和传播的演变产生无与伦比和在流行病学上非常宝贵的深刻见解。
2.可重现的结果
测试读取器的集成光学器件和光源消除了对一致地读取LFIA测试结果所需的受控照明条件的要求，在涵盖从光线最暗的房间到阳光最充足的停车场的测试环境中产生一致的结果。
3.高灵敏度和精确度
众所周知，弱阳性的LFIA结果很难持续读取(“那是一条淡红色的线还是一个模糊的污点？”)。读取器的信号处理软件能够精确、灵敏地识别和量化弱阳性测试线，并剔除随机污点。
4.消除批次间测试的易变性
所公开的读取器30的制造商可能在很大程度上受制于测试装置制造商未知的质量控制标准，这种标准可能符合或不符合监管期望。读取器的比率式信号处理通过将测试结果判断为同一测试盒上的测试线强度与对照线强度的比率(IT/IC)来尽可能多地消除差异，这有助于确保即使在相当大的批次间测试易变性的情况下也能获得一致的结果。
5.稳固的可靠性
在一种可能的配置中，读取器没有运动部件，这使得它既稳固又易于以低成本制造。其简单而完善的自测功能消除了对每个读取器进行工厂校准的常见要求，并使读取器能够自动补偿性能随时间的劣化，从而大大延长了其使用寿命，即使在恶劣的环境条件下使用时也是如此。
6.雇主期望的安全特性
读取器可配有供企业使用的RFID读取器，以自动记录每个受试者的身份(通过无接触地读取员工的支持RFI的公司身份识别证)，通过使记录工作几乎不可能发生错误来确保每个测试结果被正确地分配给正确的员工。此外，这种特性能提供一种防欺诈措施，使“替身”很难冒充另一名员工(例如抗体阳性的员工冒充抗体阴性的朋友)。
虽然具体说明了当前优选的实施例，但是在本发明的范围内，对其细节进行变化是可能的。所附权利要求是通过对所公开主题的进一步说明来提供的。

Claims (61)

1.一种用于侧流测试装置的读取器，所述侧流测试装置具有轴线和垂直于该轴线取向的一条或多条测试线和一条对照线，所述读取器包括下列部件的组合：
封装电子器件和光学单元的壳体，所述电子器件和光学单元配置为读取测试装置的所述一条或多条测试线和所述对照线；
可在关闭位置和打开位置之间从壳体延伸的托盘，
其中当托盘延伸到打开位置时，托盘适于接收测试装置，并且其中当将测试装置放置在托盘中并且托盘移动到关闭位置时，光学单元读取所述一条或多条测试线和所述对照线；并且
其中所述托盘还包括上表面，该上表面设有光学校准测试图案，该光学校准测试图案与测试装置间隔开并定位成与测试装置的轴线对准，该测试图案有助于在托盘从打开位置移动到关闭位置时以及在即将读取测试装置时执行光学单元的自检。
2.如权利要求1所述的读取器，其中所述校准测试图案是具有已知的分级光学强度的一系列线状带的形式，每个带垂直于测试装置的轴线取向。
3.如权利要求2所述的读取器，其中所述一系列线状带是具有已知的分级光强度的至少五个带的形式。
4.如权利要求2所述的读取器，其中所述一系列线状带是具有已知的分级光强度的至少十个带的形式。
5.如权利要求2所述的读取器，其中所述校准测试图案印刷在材料上，并且该材料被置于托盘的上表面上的指定位置。
6.如权利要求1-5中任一项所述的读取器，其中所述光学单元包括产生光输出的二极管激光器、将二极管激光器的光输出转换为光线格式的光线产生器、以及读取从测试装置反射的激光强度的光电二极管。
7.如权利要求6所述的读取器，其中所述激光的光线格式垂直于测试装置的轴线取向，并且与校准光学测试图案的每个带的取向相同。
8.如权利要求1-7中任一项所述的读取器，其中所述电子器件包括可充电电池和接收用于给电池充电的充电电缆的端口。
9.如权利要求8所述的读取器，其中所述电子器件包括RFID读取器。
10.如权利要求1-8中任一项所述的读取器，其中所述电子器件包括向远程计算设备发送读取操作结果的无线发射器。
11.如权利要求1-10中任一项所述的读取器，其中所述读取器还包括用于显示读取操作的结果的显示器。
12.如权利要求11所述的读取器，其中所述显示器配置为显示字母数字标记，并且其中对该标记的人工解读参考外部信息源。
13.如权利要求12所述的读取器，其中所述标记是数字，并且其中所述外部信息源包括印刷在读取器上或随读取器提供的资料中的信息，该信息将数字与“阳性”或“阴性”形式的结果相关联。
14.如权利要求1-13中任一项所述的读取器，其中所述测试装置包括测试条。
15.如权利要求1-13中任一项所述的读取器，其中所述测试装置包括包含测试条的测试盒。
16.如权利要求1-15中任一项所述的读取器，其中所述测试装置包括测试条，该测试条配置为测试是否存在SARS-CoV-2病毒抗体。
17.一种使用读取器读取侧流测试装置的方法，所述侧流测试装置具有一条或多条测试线和一条对照线，所述读取器具有电光系统(电子器件和光学单元)以及可在打开位置与关闭位置之间从读取器延伸的托盘，在打开位置，将所述测试装置放置在托盘中，在关闭位置，所述光学单元读取测试装置，所述方法包括以下步骤：
使用光学单元读取放置在托盘上的校准测试图案，该光学单元包括光电二极管；
对读取器的电光系统进行自检，其中所述自检包括生成表征电光系统的任何非线性响应的校准曲线S；并且
使用光学单元读取测试装置的测试线和对照线，包括使用校准曲线S将光电二极管输出值转换为％吸光度值。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述校准测试图案是具有已知的分级光学强度的一系列线状带的形式，每个带垂直于测试装置的轴线取向。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述一系列线状带是具有已知的分级光强度的至少五个带的形式。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述一系列线状带是具有已知的分级光强度的至少十个带的形式。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述校准测试图案印刷在材料上，并且该材料被置于托盘的上表面上的指定位置。
22.如权利要求17-21中任一项所述的方法，其中所述光学单元包括产生光输出的二极管激光器、将二极管激光器的光输出转换为光线格式的光线产生器、以及所述光电二极管，该光电二极管读取从测试装置反射的激光强度。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述激光的光线格式垂直于测试装置的轴线取向，并且与校准光学测试图案的每个带的取向相同。
24.如权利要求17-22中任一项所述的方法，其中所述测试装置包括测试条。
25.如权利要求17-22中任一项所述的方法，其中所述测试装置包括包含测试条的测试盒。
26.如权利要求17-25中任一项所述的方法，其中所述测试装置包括测试条，该测试条配置为测试是否存在SARS-CoV-2病毒抗体。
27.一种校准用于侧流测试装置的读取器的方法，所述读取器包括光学单元，该光学单元包括接收从随所述测试装置提供的测试条反射的光的光电二极管，所述方法包括以下步骤：
a)在读取器中扫描校准测试图案；
b)在扫描步骤a)期间获取光电二极管输出值；
c)可选地反转输出值；
d)计算输出值中的平均峰高Ai；
e)将步骤d)的结果存储为峰高和线性位置数据[Ai,Pi]的阵列，线性位置数据Pi表示步骤a)中扫描校准测试图案的增量线性位置；并且
f)将阵列数据拟合为样条曲线S，并保存样条曲线S的方程，其中所述样条曲线S表征光学系统或相关电子器件的任何非线性响应。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述扫描步骤a)包括将承载测试装置的托盘手动插入读取器，并且其中所述托盘包含校准测试图案。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述测试装置包括测试条，该测试条配置为测试是否存在SARS-CoV-2病毒抗体。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述校准测试图案是具有已知的分级光学强度的一系列线状带的形式，每个带垂直于测试装置的长轴取向。
31.如权利要求27所述的方法，其中所述校准测试图案印刷在材料上，并且该材料附着到托盘上并与测试装置的轴线对准。
32.一种使用读取器读取侧流测试装置的方法，所述读取器包括光学单元，该光学单元包括接收从随所述测试装置提供的测试条反射的光的光电二极管，所述方法包括以下步骤：
a)使用读取器扫描测试条；
b)在扫描步骤a)期间获取光电二极管输出值；
c)可选地反转输出值；
d)使用样条曲线S的方程将光电二极管输出值转换为％吸光度值，其中所述样条曲线S表征光学单元或相关电子器件的任何非线性响应，并且其中所述样条曲线S是在扫描步骤a)之前在光学单元的校准期间产生的；
e)识别归一化吸光度数据中的峰；
f)给在步骤e)中识别的峰分配标签；
g)应用局部基线校正，并计算步骤f)的每个标记峰的峰面积；并且
h)计算与测试装置的测试线相关联的峰面积与测试装置的对照线的比率。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述样条曲线S是在紧接扫描步骤a)之前执行的校准步骤中获得的。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述样条曲线S是通过执行权利要求27的程序获得的。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述扫描步骤a)包括将携带测试装置的托盘手动插入读取器中。
36.如权利要求32-35中任一项所述的方法，其中所述测试装置包括测试条，该测试条配置为测试是否存在SARS-CoV-2病毒抗体。
37.一种保持侧流测试装置并配置为相对于用于读取测试装置的读取器在打开位置和插入位置之间移动的托盘，所述读取器还包括棘爪和弹簧，所述托盘包括：
上表面，该上表面具有用于接收和保持测试装置的特征；
形成在托盘上的一组棘齿，
其中所述读取器的棘爪和弹簧布置为使棘爪偏置从而与棘齿接合；
所述托盘还包括在托盘完全插入读取器时使棘爪从所述一组棘齿脱离并使得能够从读取器抽出托盘的第一特征；其中在托盘处于打开位置和插入位置之间的中间位置时，棘爪、弹簧和棘齿防止托盘从读取器缩回。
38.如权利要求37所述的托盘，其中所述托盘的上表面还包括校准测试图案。
39.如权利要求37所述的托盘，其中所述托盘的上表面还包括编码器图案。
40.如权利要求1-16中任一项所述的读取器，还包括向远程计算设备发送测试装置的读取结果的无线发射器。
41.如权利要求40所述的读取器，其中所述远程计算设备是智能电话。
42.如权利要求40所述的读取器，其中所述远程计算设备使结果保持匿名状态。
43.一种接收从如权利要求1-16中任一项所述的读取器获得的测试结果的远程计算设备。
44.如权利要求43所述的远程计算设备，还包括可开挖掘数据库。
45.如权利要求44所述的远程计算设备，其中所述测试结果是匿名的，并且包含至少作为以下各项之一的信息：向测试装置提供样品的受试者的年龄和/或性别、读取操作的时间和/或日期、读取器或提供样品的受试者的位置。
46.一种配置为接收具有轴线的侧流测试装置并便于向具有光学单元的读取器插入测试装置和从读取器抽出测试装置的托盘，包括：
将测试装置保持在托盘中的结构，以及
托盘上的与测试装置的轴线对准的光学校准图案。
47.如权利要求46所述的托盘，还包括附着到托盘上的光学编码器。
48.如权利要求46所述的托盘，其中所述光学编码器附着到定位光学编码器的平台上，从而在将托盘移动到读取器中时，光学编码器在读取器内移动到该编码器的光学读取器附近。
49.如权利要求46-48中任一项所述的托盘，其中所述校准测试图案印刷并附着到托盘上表面上靠近测试装置的轴线并与之对准的指定位置。
50.如权利要求49所述的托盘，其中所述校准测试图案包括一系列垂直于测试装置的轴线取向的分级强度带。
51.如权利要求46-50中任一项所述的托盘，其中所述托盘还包括一种结构，在将托盘插入到读取器中时，该结构激活读取器内的第一位置开关以打开光学单元，而在将托盘从读取器中抽出时，该结构激活第二位置开关以关闭光学单元。
52.如权利要求51所述的托盘，其中所述结构包括形成在托盘中的斜坡。
53.一种侧流分析读取器的附件，该读取器具有(1)保持具有一条或多条测试线的测试装置的可移动托盘，以及(2)用于读取测试装置的光学单元，所述托盘可从打开和关闭位置移动，所述附件单元包括：
保持读取器的结构，以及
机电系统，该机电系统与托盘接合，并以编程方式在打开位置和关闭位置之间将托盘和测试装置移动到读取器中，使得测试装置处于光学单元附近，从而光学单元在一段时间内重复读取所述一条或多条测试线之中的至少一条；
由此读取器能够记录所述一条或多条测试线的颜色强度随时间的变化。
54.如权利要求53所述的附件，其中所述读取器包括如权利要求1-16中任一项所述的读取器。
55.如权利要求53所述的附件，其中所述测试装置包括至少两条测试线，并且其中所述可编程的运动移动所述托盘，使得两条测试线均处于光学单元附近，使光学单元能够在一段时间内重复读取所述至少两条测试线。
56.如权利要求53-55中任一项所述的附件，其中所述光学单元包括读取所述至少一条测试线的光电二极管，以及在托盘的移动处于停止状态时将光电二极管输出存储为时间的函数的存储器。
57.如权利要求53-55中任一项所述的附件，其中所述附件还包括二维码读取器。
58.如权利要求57所述的附件，其中，所述二维码读取器位于附件内，并且其取向使得在测试装置被保持在附件中时该二维码读取器能够读取在测试装置上提供的二维码。
59.一种系统，包括侧流分析读取器、具有底面的测试装置、以及如权利要求53所述的附件，并且还包括：
所述附件中的二维码读取器，以及
包含二维码的粘贴标签，其中，所述粘贴标签具有适当的尺寸和形状或者设有导向装置，使得用户能够将该粘贴标签附着到测试装置的底面上，从而将所述二维码置于测试装置的底面上的预定位置。
60.如权利要求59所述的系统，其中所述读取器的底面具有形成在其中的孔口，其中所述二维码在与所述孔口对准的位置施加到测试装置上，使所述附件内的二维码读取器能够读取该二维码。
61.如权利要求60所述的系统，其中所述粘贴标签的宽度基本上等于测试装置的宽度，并且其中所述二维码在粘贴标签上被置于距粘贴标签的一个边缘一距离处，从而在粘贴标签的一端与测试装置的端部对准并且附着在该处时，所述二维码处于预定位置。
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