CN113702560A - 一种化学合成生长抑素中产生副产物的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种化学合成生长抑素中产生副产物的检测方法,属于小分子检测技术领域。为了提供一种针对半胱氨基酸消旋杂质、甘氨酸和丙氨酸错接肽和缺失肽杂质的检测方法。本发明利用水溶解生长抑素作为检测样本,将检测样品生长抑素稀释50‑100倍后作为对照样品,以硫酸铵缓冲液作为作为流动相A,以甲醇为流动相B,获得检测样品色谱图和对照样品的色谱图,获得副产物的含量。本发明能准确检测出生长抑素中半胱氨酸消旋杂质、甘氨酸和丙氨酸的错接肽和缺失肽杂质的含量,可以有效控制产品中有关物质的含量,填补了现有检测方法对消旋、缺失和错接肽杂质无法检测的不足。
Description
技术领域
本发明属于小分子检测技术领域,具体涉及一种化学合成生长抑素中产生副产物的检测方法。
背景技术
生长抑素化学名为L-丙氨酰-L-甘氨酰-c[L-半胱氨酰-L-赖氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-苯丙氨酰-L-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-L-苯丙氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-半胱氨酸],与抑制人生长激素释放的下丘脑激素结构相同,为白色或类白色粉末,分子式为C76H104N18O19S2,分子量为1637.89。主要活性成分为生长抑素,为化学合成的由十四个氨基酸组成的环状多肽。
生长抑素的药理作用为:①明显降低肝硬化门脉高压病人门静脉压力和食道曲张静脉压力,对周围血管阻力、肝血管阻力、心排出量和心率、体循环压力等无明显影响。②抑制胃酸及胃蛋白酶分泌,促进胃粘液分泌,抑制胃肠道蠕动,减少胰液、胆汁分泌,而减少胰液、胆汁返流造成的胃粘膜进一步损害。③抑制胃肠动力,减少胃肠道运动而减少机械刺激造成进一步出血。④减少胃肠道血流量及维持细胞膜稳定性,降低内毒素对胃粘膜组织的影响,保护未受损的粘膜及促进粘液再生。
生长抑素的有关物质通常由起始物料中引入的杂质,化学合成反应的副产物及存储过程中的降解物组成。这些有关物质会降低分子状态生长抑素的占比,从而不仅会降低药效,还会增大药物的副作用,给患者带来安全隐患。因此对生长抑素中有关物质的检测及控制成为药物制备过程不可忽视的方面。
生长抑素是由保护氨基酸经固相合成制备所得的肽类化合物,其起始物料Fmoc-Cys(Trt)-OH含有消旋杂质,合成过程中可产生半胱氨酸消旋的杂质肽;生长抑素肽序中含有的甘氨酸和丙氨酸,合成过程中易形成错接肽和缺失肽。
现有技术中中国药典(2020版)、USP、BP、EP均收录了生长抑素有关物质检测方法,其中中国药典(2020版)、USP、BP检测方法相同。但各国药典方法均对半胱氨酸消旋肽杂质、甘氨酸和丙氨酸的错接肽和缺失肽杂质无检测能力,现有技术各方法检测时上述杂质均与生长抑素峰重合。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种针对半胱氨基酸消旋杂质、甘氨酸和丙氨酸错接肽和缺失肽杂质的检测方法。
本发明提供了一种化学合成生长抑素中产生副产物的检测方法,所述方法是利用水溶解生长抑素作为检测样本,将检测样品生长抑素稀释50-100倍后作为对照样品,以硫酸铵缓冲液作为作为流动相A,以甲醇为流动相B,获得检测样品色谱图和对照样品的色谱图,获得副产物的含量。
进一步地限定,所述副产物为缺失肽、半胱氨酸消旋杂质和错接肽。
进一步地限定,所述缺失肽为[des-Ala1]生长抑素、[des-Gly2]生长抑素和[des-Thr10]生长抑素。
进一步地限定,所述半胱氨酸消旋杂质为[D-Cys3]生长抑素。
进一步地限定,所述错接肽为[des+Ala1]生长抑素和[des+Gly2]生长抑素。
进一步地限定,所述流动相A与流动相B重量比为:758:242。
进一步地限定,流动相A的制备方法如下:取硫酸铵1.32g,加水2000mL,然后加硫酸0.4mL。
进一步地限定,所述色谱的条件:利用Inertil ODS-3为色谱柱,流速:0.4-0.6ml/min,检测波长为208-212nm,柱温28-32℃,然后进行洗脱。
进一步地限定,所述洗脱的条件为:
0-50min,流动相A体积分数由65%,流动相B体积分数由35%;
50-51min,流动相A体积分数由65%-50%,流动相B体积分数由35%-50%;
51-75min,流动相A体积分数由50%-0%,流动相B体积分数由50%-100%;
75-76min,流动相A体积分数由0%-65%,流动相B体积分数由100%-35%;
76-790min,流动相A体积分数由65%,流动相B体积分数由35%。
进一步地限定,所述色谱柱的规格为4.6×250mm,3μm。
有益效果:(1)本发明能准确检测出生长抑素中半胱氨酸消旋杂质、甘氨酸和丙氨酸的错接肽和缺失肽杂质的含量,可以有效控制产品中有关物质的含量,填补了现有检测方法对消旋、缺失、错接肽杂质无法检测的不足。
(2)本发明高效液相色谱检测过程中色谱柱的选择、流动相的选择,以及洗脱方式、系统适用性等的限定,共同保证了生长抑素有关物质检测结果的准确性;本发明色谱检测条件能将生长抑素与消旋体杂质、错接肽杂质、缺失肽杂质进行有效分离,从而保证了检测结果的准确性。
(3)本发明仅需按要求配制对照品溶液、供试样品溶液,然后分别过同一个色谱柱,即能通过出峰时间、峰面积等计算得出有关物质的含量,方法简单、操作性强。
附图说明
图1为生长抑素(D20190601)空白溶液HPLC图谱;
图2为生长抑素(D20190601)系统适用性溶液HPLC图谱;
图3为生长抑素(D20190601)对照溶液HPLC图谱;
图4为生长抑素(D20190601)供试品溶液HPLC图谱;
图5为生长抑素(D20190602)空白溶液HPLC图谱;
图6为生长抑素(D20190602)系统适用性溶液HPLC图谱;
图7为生长抑素(D20190602)对照溶液HPLC图谱;
图8为生长抑素(D20190602)供试品溶液HPLC图谱;
图9为生长抑素(Merck Serono SA Aubonne Branch)空白溶液HPLC图谱;
图10为生长抑素(Merck Serono SA Aubonne Branch)系统适用性溶液HPLC图谱;
图11为生长抑素(Merck Serono SA Aubonne Branch)对照溶液HPLC图谱;
图12为生长抑素(Merck Serono SA Aubonne Branch)供试品溶液HPLC图谱;
图13为中国药典/USP/BP方法的HPLC图谱;
图14为EP方法的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1.
1.供试品溶液:取生长抑素适量(哈尔滨吉象隆生物技术有限公司,批号:D20190601),加水溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液。
2.对照溶液:精密量取供试品溶液1ml,置50ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀。
3.系统适用性溶液:取生长抑素对照品及其杂质1或杂质4或杂质7、杂质2、杂质19、杂质20、杂质23适量,加水溶解并制成含生长抑素0.5mg/ml,各杂质均约为12.5μg/ml的溶液。杂质的序列如表1所示。
表1杂质序列
3.色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱(Inertil ODS-3 4.6×250mm,3μm)或等效柱,流动相:以硫酸铵缓冲液(取硫酸铵1.32g,加水2000ml,加硫酸0.4ml)-甲醇(758:242,W/W)为流动相A,以甲醇为流动相B;流速为0.5ml/min,检测波长为210nm,柱温30℃。
按以下表2记载的条件进行梯度洗脱:
表2梯度洗脱条件
4.系统适用性要求:各成分出峰顺序为杂质2→杂质19→主峰→杂质20→杂质1+4+7→杂质23,主峰与杂质19的分离度应≥1.5,主峰与杂质20的分离度应≥1.5,理论板数按生长抑素峰计算应不低于2000。
5.测定法:精密量取系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液各15μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,除溶剂峰和醋酸峰外,应符合规定。
重合杂质按单个杂质计算。
结果:1.系统适用性结果如表3所示,说明上述的杂质均可以与生长抑素可以成功分离。
表3系统适用性结果
2.生长抑素(批号:D20190601)有关物质检测结果如表4所示,图1为生长抑素(D20190601)空白溶液HPLC图谱;图2为生长抑素(D20190601)系统适用性溶液HPLC图谱;图3为生长抑素(D20190601)对照溶液HPLC图谱;图4为生长抑素(D20190601)供试品溶液HPLC图谱;
表4生长抑素(批号:D20190601)有关物质检测结果
实施例2.
一种化学合成生长抑素中产生副产物的检测方法,该检测方法为利用高效液相色谱法,该高效液相色谱法的色谱条件如下方法和步骤与实施例1相同,唯一的区别是生长抑素的批号不同,该实施例的批号是D20190602。
结果:1.系统适用性结果如表5所示,说明上述的杂质均可以与生长抑素可以成功分离。
表5系统适用性结果
2.生长抑素(批号:D20190602)有关物质检测结果如表6所示,图5为生长抑素(D20190602)空白溶液HPLC图谱;图6为生长抑素(D20190602)系统适用性溶液HPLC图谱;图7为生长抑素(D20190602)对照溶液HPLC图谱;图8为生长抑素(D20190602)供试品溶液HPLC图谱;
表6生长抑素(批号:D20190602)有关物质检测结果
实施例3.
一种化学合成生长抑素中产生副产物的检测方法,该检测方法为利用高效液相色谱法,该高效液相色谱法的色谱条件如下方法和步骤与实施例1相同,唯一的区别是生长抑素批号和厂家不同,该实施例的厂家:Merck Serono SA Aubonne Branch,批号:AU025424。
结果:1.系统适用性结果如表7所示,说明上述的杂质均可以与生长抑素可以成功分离。
表7系统适用性结果
2.注射液生长抑素(批号:AU025424)有关物质检测结果如表8所示,图9为生长抑素(Merck Serono SA Aubonne Branch)空白溶液HPLC图谱;图10为生长抑素(MerckSerono SA Aubonne Branch)系统适用性溶液HPLC图谱;图11为生长抑素(Merck SeronoSA Aubonne Branch)对照溶液HPLC图谱;图12为生长抑素(Merck Serono SA AubonneBranch)供试品溶液HPLC图谱。
表8注射液生长抑素(批号:AU025424)有关物质检测结果
实施例4.
利用实施例1的生长抑素和方法,改变技术方案的参数范围,按照表9的条件修改。色谱柱的型号是Inertil ODS-3,YX-069和YX-083是该型号的2根柱子的编号,用来区分同型号的2根色谱柱。
表9检测条件列表
系统适用性要求:生长抑素对照品及其杂质1或杂质4或杂质7、杂质2、杂质19、杂质20、杂质23适量,加水溶解并加水稀释至预定浓度,作为系统适用性溶液,生长抑素与杂质19的分离度≥1.5,生长抑素与杂质20的分离度≥1.5。
结果:有关物质方法学验证结果如表10所示,生长抑素与杂质19和杂质20相邻,是和生长抑素最难分离的杂质,以最难分离的杂质进行分离度评价是确定有关物质检验方法是否适宜的有效方法。杂质19和杂质20与生长抑素的分离度达到1.5以上符合中国药典要求,即杂质19和杂质20可以与生长抑素分离,分离度达到1.5方可准确计算杂质的含量。
表10有关物质方法学验证结果
对比例1.
现有技术中并没有针对半胱氨基酸消旋杂质、甘氨酸和丙氨酸错接肽和缺失肽杂质的检测方法。采用中国药典(2020版)、USP、BP、EP方法对生长抑素26个杂质进行检测,半胱氨酸消旋肽杂质、甘氨酸和丙氨酸的错接肽和缺失肽杂质(杂质1、2、4、7、19、20)均与生长抑素主峰重合,杂质种类如表11所示。
表11生长抑素26个杂质
将本发明与现有技术的检测方法进行比较,JX20140241、中国药典和英国药典检测方法色谱条件一致,如表12所示。
结果:欧标和中国药典标准方法检测杂质1、2、4、7、19、20时均与生长抑素主峰重合,检测不出1、2、4、7、19、20的杂质,但是实施例1的方案是可以检测出来的,图谱如图13和图14所示。
表12比较检测方法
Claims (10)
1.一种化学合成生长抑素中产生副产物的检测方法,其特征在于,所述方法是利用水溶解生长抑素作为检测样本,将检测样品生长抑素稀释50-100倍后作为对照样品,以硫酸铵缓冲液作为作为流动相A,以甲醇为流动相B,获得检测样品色谱图和对照样品的色谱图,获得副产物的含量。
2.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述副产物为缺失肽、半胱氨酸消旋杂质和错接肽。
3.根据权利要求2所述的检测方法,其特征在于,所述缺失肽为[des-Ala1]生长抑素、[des-Gly2]生长抑素和[des-Thr10]生长抑素。
4.根据权利要求2所述的检测方法,其特征在于,所述半胱氨酸消旋杂质为[D-Cys3]生长抑素。
5.根据权利要求2所述的检测方法,其特征在于,所述错接肽为[des+Ala1]生长抑素和[des+Gly2]生长抑素。
6.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述流动相A与流动相B重量比为:758:242。
7.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述流动相A的制备方法如下:取硫酸铵1.32g,加水2000mL,然后加硫酸0.4mL。
8.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述色谱的条件:利用Inertil ODS-3为色谱柱,流速:0.4-0.6ml/min,检测波长为208-212nm,柱温28-32℃,然后进行洗脱。
9.根据权利要求8所述的检测方法,其特征在于,所述洗脱的条件为:
0-50min,流动相A体积分数由65%,流动相B体积分数由35%;
50-51min,流动相A体积分数由65%-50%,流动相B体积分数由35%-50%;
51-75min,流动相A体积分数由50%-0%,流动相B体积分数由50%-100%;
75-76min,流动相A体积分数由0%-65%,流动相B体积分数由100%-35%;
76-790min,流动相A体积分数由65%,流动相B体积分数由35%。
10.根据权利要求8所述的检测方法,其特征在于,所述色谱柱的规格为4.6×250mm,3μm。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Denomination of invention: A detection method for by-products produced in chemical synthesis of somatostatin Effective date of registration: 20230707 Granted publication date: 20220708 Pledgee: Harbin Kechuang Financing Guarantee Co.,Ltd. Pledgor: HARBIN JIXIANGLONG BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2023230000063 |