CN113702536A - 6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于检测技术领域，公开了6‑氯甲基‑2‑吡啶甲醇的检测方法和应用。该检测方法，以甲酸水溶液与乙腈为流动相，利用液相色谱进行检测。本发明提供的检测方法，以甲酸水溶液与乙腈为流动相，进行梯度洗脱，能够改善分离效果，使6‑氯甲基‑2‑吡啶甲醇与已知杂质、未知杂质均能实现有效分离；且流动相不含盐，易配制、易平衡、易冲洗，可减少分析时间，提高检测效率。该检测方法，简便、快速、准确率高、重复性好，有利于6‑氯甲基‑2‑吡啶甲醇工业化生产和质量控制；有利于控制抗体药物偶联物的纯度和质量，有利于对抗体药物偶联物进行更为深入的质量研究工作。

Description

6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法和应用
技术领域
本发明属于检测技术领域，具体涉及6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法和应用。
背景技术
抗体药物偶联物(Antibody Drug Conjugate，ADC)是将单克隆抗体与药物进行偶联所获得的偶联产物。通过化学键将细胞毒药物与单克隆抗体进行偶联，利用抗体可特异性识别肿瘤细胞的特性，可以“精确”地把毒性小分子运送到肿瘤细胞，在提高肿瘤部位药物浓度的同时降低正常组织、器官的药物浓度，达到高效低毒的抗肿瘤效果。
式(1)所示的化合物(其中R1为(CH2)n或PEG)，是实现对生物分子定点偶联修饰的重要化合物。该化合物在用于偶联生物分子与修饰物时，生物分子的活性和亲和力更好。在制备抗癌药物中显示出极大的优势，如曲妥珠单抗等抗癌药物。
Figure BDA0003238173830000011
6-氯甲基-2-吡啶甲醇是该化合物合成中的重要中间体，与该化合物具有相同的官能团吡啶环，且取代位置存在一致性。合成式(1)所示的化合物的过程中，6-氯甲基-2-吡啶甲醇的纯度将直接影响式(1)所示的化合物以及抗体药物偶联物的纯度，从而影响抗癌药物的疗效。对6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲醇的检测，对控制式(1)所示的化合物以及抗体药物偶联物纯度和质量至关重要。
已知在制备6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲醇中，6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯是最大的杂质。采用液相色谱对6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲醇进行检测，6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲醇很难与杂质实现有效分离，尤其是与已知杂质6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯。
因此，亟需提供6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法，能够使6-氯甲基-2-吡啶甲醇与已知杂质、未知杂质均能实现有效分离，能够实现其纯度的检测。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法，能够使6-氯甲基-2-吡啶甲醇与已知杂质、未知杂质均能实现有效分离，其纯度检测的重复性好，准确率高。
本发明第一方面提供了6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法。
具体的，6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法，采用液相色谱进行检测；
所述液相色谱的条件包括：采用流动相梯度洗脱；
所述流动相包括流动相A和流动相B；所述流动相A为甲酸水溶液，所述流动相B为乙腈。
优选的，所述检测方法，包括以下步骤：
(1)称量6-氯甲基-2-吡啶甲醇，溶于稀释液中，制得系统适应性试验溶液；
(2)取待测样品，溶于稀释液中，制得待测样品溶液；
(3)取稀释液采用液相色谱进行检测，记录色谱图A；取所述系统适应性试验溶液，采用液相色谱进行检测，记录色谱图B；取所述待测样品溶液，以液相色谱进行检测，记录色谱图C；
(4)在所述色谱图C中扣除所述色谱峰A，根据所述色谱图B、C，按峰面积归一化法计算所述6-氯甲基-2-吡啶甲醇的纯度；
所述液相色谱的条件包括：采用流动相梯度洗脱；
所述流动相包括流动相A和流动相B；所述流动相A为甲酸水溶液，所述流动相B为乙腈。采用流动相为甲酸水溶液与乙腈进行梯度洗脱，能够改善分离效果；其中，甲酸水溶液还能够改善主峰及杂质峰的峰型。所述流动相不含盐，易配制、易平衡、易冲洗，能够减少分析时间，提高检测效率。
优选的，所述甲酸水溶液的质量浓度为0.01％-0.05％；进一步优选的，所述甲酸水溶液的质量浓度为0.01％-0.03％。甲酸浓度越高酸性越大，对色谱柱寿命有影响，优选低浓度的甲酸水溶液为流动相。
优选的，所述流动相梯度洗脱的条件为：
0-3分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为85％-95％；
3-13分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数由85％-95％变化至5％-15％；
13-23分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为5％-15％；
23-24分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数由5％-15％变化至85％-95％；
24-30分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为85％-95％。
进一步优选的，所述梯度洗脱的条件为：
0-3分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为87％-93％；
3-13分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数由87％-93％变化至7％-13％；
13-23分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为7％-13％；
23-24分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数由7％-13％变化至87％-93％；
24-30分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为87％-93％。
更优选的，所述梯度洗脱的条件为：
0-3分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为90％；
3-13分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数由90％变化至10％；
13-23分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为10％；
23-24分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数由10％变化至90％；
24-30分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为90％。
优选的，所述液相色谱的条件还包括：检测波长：269nm±5nm；柱温：25±5℃；进样量：10-30μL；流速：0.7-1.2mL/min；检测器：紫外检测器；色谱柱为：C18色谱柱。
优选的，所述色谱柱为WondaSil C18 Superb 5um 4.6*250mm(W)。
优选的，在步骤(1)中，所述系统适应性试验溶液中所述6-氯甲基-2-吡啶甲醇的质量浓度为0.25-1.0mg/mL。
优选的，在步骤(1)-(3)中，所述稀释液包括水和乙腈；进一步优选的，在所述稀释液中所述乙腈与水的体积比为(1-2)：(1-2)。
优选的，在步骤(3)中，所述色谱图B中，所述6-氯甲基-2-吡啶甲醇的理论板数≥2000。
本发明第二方面提供了6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法的应用。
具体的，所述检测方法在制备6-氯甲基-2-吡啶甲醇中的应用。
具体的，所述检测方法在制备抗体药物偶联物中的应用。
采用所述检测方法检测6-氯甲基-2-吡啶甲醇，从而对6-氯甲基-2-吡啶甲醇、式(1)所示的化合物或抗体药物偶联物的质量进行监控。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供的检测方法，以甲酸水溶液与乙腈为流动相，进行梯度洗脱，能够改善分离效果，使6-氯甲基-2-吡啶甲醇及其已知杂质、未知杂质均能实现有效分离；且所述流动相不含盐，易配制、易平衡、易冲洗，可减少分析时间，提高检测效率。
(2)本发明提供的检测方法，简便、快速、准确率高、重复性好，有利于6-氯甲基-2-吡啶甲醇工业化生产和质量控制；进而有利于有效控制式(1)所示的化合物或抗体药物偶联物的纯的和质量，有利于对抗体药物偶联物进行更为深入的质量研究工作。
附图说明
图1为实施例1中已知杂质6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯的高效液相色谱图；
图2为实施例1中系统适应性溶液的高效液相色谱图；
图3为实施例1中第1批待测样品第一次测试的高效液相色谱图；
图4为实施例1中第1批待测样品第二次测试的高效液相色谱图；
图5为实施例2中第2批待测样品溶液的高效液相色谱图；
图6为实施例3中第3批待测样品溶液的高效液相色谱图；
图7为实施例4中第4批待测样品溶液的高效液相色谱图；
图8为对比例1中第1批待测样品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
(1)设置液相色谱条件：
色谱柱：WondaSil C18 Superb 5um 4.6*250mm(W)；
进样量：20μL；
流速：1.0mL/min；
柱温：25℃；
检测波长：269nm；
流动相A：0.01％甲酸水溶液；
流动相B：乙腈；
稀释液：水与乙腈的体积比为1:1；
检测器：紫外检测器；
定量方法：面积归一化法；
流动相梯度见表1；
表1流动相梯度表
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
3 90 10
13 10 90
23 10 90
24 90 10
30 90 10
(2)空白试验：精密量取稀释液20μL，注入液相色谱仪进行检测，记录色谱图A。空白不得有干扰。
(3)系统适应性溶液配制：取6-氯甲基-2-吡啶甲醇的工作对照品适量置于容量瓶中，用稀释液溶解浓度约为0.5mg/mL液体，作为系统适应性试验溶液。已知杂质溶液配制：取6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯适量置于容量瓶中，用稀释液溶解定容；取第1批待测样品(批号为ILX04-210101)适量，精密称定，加稀释液稀释制成浓度为0.5mg/mL的待测样品溶液。
(4)系统适用性试验：精密量取系统适应性试验溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图B。理论板数按6-氯甲基-2-吡啶甲醇计算应不低于2000。
(5)精密量取已知杂质溶液和待测样品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图C1和C2。对获得的色谱图进行分析，其中已知杂质(6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯)的色图谱C1见图1，在图1中，横坐标为时间(Time)，纵坐标为吸光值(Absorbance/mAU)，由图1可知表1所示的信息。
表1
出峰时间(min) 峰面积 峰面积占比(％) 主峰分离度 理论塔板数
已知杂质 12.407 191.702 98.97 3.66 86333
系统适应性溶液色谱图B见图2，在图2中，横坐标为时间(Time)，纵坐标为吸光值(Absorbance/mAU)，由图2可知表2所示的信息。
表2
Figure BDA0003238173830000061
待测样品溶液的色谱图C2见图3，在图3中，横坐标为时间(Time)，纵坐标为吸光值(Absorbance/mAU)，由图3可知表3所示的信息。
表3
Figure BDA0003238173830000062
在待测样品溶液的色谱图中扣除空白试验色谱峰A，按面积归一化法计算待测样品溶液中6-氯甲基-2-吡啶甲醇的纯度为99.51％。
对上述待测样品溶液((批号为ILX04-210101))按照相同的检测方法进行第二次检测，待测样品溶液第二次测试的高效液相色谱图见图4，在图4中，横坐标为时间(Time)，纵坐标为吸光值(Absorbance/mAU)，由图4可知表4所示的信息。6-氯甲基-2-吡啶甲醇及其已知杂质(6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯)、未知杂质均能实现有效分离。
表4
Figure BDA0003238173830000071
通过分析两次测定的峰面积，计算其相对标准偏差(RSD)为：0.02％，重复性好。在待测样品溶液的色谱图中扣除空白试验色谱峰A，按面积归一化法计算待测样品溶液中6-氯甲基-2-吡啶甲醇的纯度为99.51％，计算两次测定的纯度的相对标准偏差(RSD)，RSD为0.0％，该检测方法重复性好。
实施例2
与实施例1采用相同的检测方法对第2批待测样品(批号为ILX04-210102)进行检测。
待测样品的高效液相色谱图见图5，在图5中，横坐标为时间(Time)，纵坐标为吸光值(Absorbance/mAU)，由图5可知表5所示的信息。6-氯甲基-2-吡啶甲醇及其已知杂质(6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯)、未知杂质均能实现有效分离。待测样品中6-氯甲基-2-吡啶甲醇的纯度为98.43％。
表5
Figure BDA0003238173830000072
Figure BDA0003238173830000081
实施例3
与实施例1采用相同的检测方法对第3批待测样品(批号为ILX04-210104)进行检测。
待测样品的高效液相色谱图见图6，在图6中，横坐标为时间(Time)，纵坐标为吸光值(Absorbance/mAU)，由图6可知表6所示的信息。6-氯甲基-2-吡啶甲醇及其已知杂质(6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯)、未知杂质均能实现有效分离。待测样品中6-氯甲基-2-吡啶甲醇的纯度为99.77％。
表6
Figure BDA0003238173830000082
实施例4
与实施例1采用相同的检测方法对第4批待测样品(批号为ILX04-210105)进行检测。
待测样品的高效液相色谱图见图7，在图7中，横坐标为时间(Time)，纵坐标为吸光值(Absorbance/mAU)，由图7可知表7所示的信息。6-氯甲基-2-吡啶甲醇及其已知杂质(6-氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯)、未知杂质均能实现有效分离。待测样品中6-氯甲基-2-吡啶甲醇的纯度为99.76％。
表7
Figure BDA0003238173830000083
Figure BDA0003238173830000091
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，采用0.01％磷酸水溶液(质量浓度)替代0.01％甲酸水溶液，其余检测方法同实施例1。
待测样品的高效液相色谱图见图8，在图8中，横坐标为时间(Time)，纵坐标为吸光值(Absorbance/mAU)，由图8可知，以0.01％磷酸水溶液作为流动相A时，主峰旁边的杂质无法得到良好的分离，无法检测其纯度，其效果明显不如甲酸溶液。

Claims (10)

1.6-氯甲基-2-吡啶甲醇的检测方法，其特征在于，采用液相色谱进行检测；
所述液相色谱的条件包括：采用流动相梯度洗脱；
所述流动相包括流动相A和流动相B；所述流动相A为甲酸水溶液，所述流动相B为乙腈。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称量6-氯甲基-2-吡啶甲醇，溶于稀释液中，制得系统适应性试验溶液；
(2)取待测样品，溶于稀释液中，制得待测样品溶液；
(3)取稀释液采用液相色谱进行检测，记录色谱图A；取所述系统适应性试验溶液，采用液相色谱进行检测，记录色谱图B；取所述待测样品溶液，以液相色谱进行检测，记录色谱图C；
(4)在所述色谱图C中扣除所述色谱峰A，根据所述色谱图B、C，按峰面积归一化法计算所述6-氯甲基-2-吡啶甲醇的纯度。
3.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述甲酸水溶液的质量浓度为0.01％-0.05％。
4.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述流动相梯度洗脱的条件为：
0-3分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为85-95％；
3-13分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数由85-95％变化至5-15％；
13-23分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为5-15％；
23-24分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数由5-15％变化至85-95％；
24-30分钟，所述流动相中流动相A的体积百分数为85-95％。
5.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述液相色谱的条件还包括：检测波长：269nm±5nm；柱温：25±5℃；进样量：10-30μL；流速：0.7-1.2mL/min；检测器：紫外检测器；色谱柱为：C18色谱柱。
6.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述系统适应性试验溶液中所述6-氯甲基-2-吡啶甲醇的质量浓度为0.25-1.0mg/mL。
7.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，在步骤(1)-(3)中，所述稀释液包括水和乙腈，所述乙腈与水的体积比为(1-2)：(1-2)。
8.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述色谱图B中，所述6-氯甲基-2-吡啶甲醇的理论板数≥2000。
9.权利要求1-8中任一项所述的检测方法在制备6-氯甲基-2-吡啶甲醇中的应用。
10.权利要求1-8中任一项所述的检测方法在制备抗体药物偶联物中的应用。
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