CN113698629A - 生物粘附性水凝胶及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种固化速度快、胶体强度好、湿面组织粘附力强的生物粘附性水凝胶，包括交联性生物大分子以及光引发剂，其中交联性生物大分子含有作为第一交联基团的邻硝基苄基光扳机以及作为第二交联基团的糖环羟甲基，第一交联基团在光照条件下产生亚硝基，该亚硝基在光引发剂存在条件下与第二交联基团发生化学键合从而固化成胶。本发明还提供了该生物粘附性水凝胶的应用。

Description

生物粘附性水凝胶及其应用
技术领域
本发明属于生物材料领域，涉及一种生物粘附性水凝胶及其应用。
背景技术
生物水凝胶是由各类生物亲和性大分子经修饰改性并具有成胶能力的材料，其可用于液体状态下涂覆在伤口或出血部位后引发固化成胶从而进行原位止血或原位伤口封闭，也可以用于与3D打印技术结合从而打印各种生物组织及生物组织支架，还可以在固化的同时包裹药物得到含药物凝胶制品，即，可以作为药物载体应用。
当应用于原位止血、原位伤口封闭或生物打印时，由于需要在短时间内固化，生物水凝胶的固化成胶性能至关重要。现有技术中存在多种经光照即可成胶的生物水凝胶材料，例如，CN105131315A公开了一种非自由基光化学交联水凝胶材料，该材料包括含有邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物的组分A以及含有酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物的组分B，使用时将组分A、组分B混合并光照30s～1min即可形成凝胶，实现创面修复或创面组织隔离。又如，CN108187130A公开了一种用于生物损伤修复或止血的试剂，该试剂包括光引发剂以及由邻硝基苄基类光扳机等光响应交联基团进行修饰的天然生物大分子，使用时光照数秒即可固化从而实现快速止血。
上述生物胶类材料均利用了邻硝基苄基类光扳机修饰后的基团能够用于进行交联的特性。根据这些文献所公开的内容，邻硝基苄基光扳机能够与酰胺、羟胺、伯胺等含有多种基团反应形成化学键，从而使生物大分子交联，并使胶液固化成胶。显然，若不含有这些基团，则邻硝基苄基光扳机不能反应，也不能固化成胶。
发明内容
基于上述已有技术，发明人针对邻硝基苄基光扳机的反应机制进行了深入研究，发现邻硝基苄基光扳机还能够与糖环羟甲基发生化学键合反应，其反应机理为：邻硝基苄基光扳机在光照条件下产生亚硝基，该亚硝基在光引发剂存在条件下能够与糖环羟甲基发生化学键合。当生物大分子中含有邻硝基苄基光扳机和糖环羟甲基时，即可基于该反应机理进行交联，从而固化成胶。
由此，本发明提出了一种新的生物粘附性水凝胶，其特征在于，包括：交联性生物大分子以及光引发剂，其中，交联性生物大分子含有第一交联基团以及第二交联基团，第一交联基团在光照条件下产生亚硝基，该亚硝基在光引发剂存在条件下与第二交联基团发生化学键合从而成胶，第一交联基团为邻硝基苄基类光板机，第二交联基团为糖环羟甲基，邻硝基苄基类光板机的结构如下式I或式II所示：
Figure BDA0002500883620000021
式I和式II中：
LG为由卤素原子构成的离去基团或O-R’、S-R’、N-R’形式的基团，其中卤素原子包括F、Cl、Br、I；
R’选自氢、醚键类取代基、酯键类取代基、碳酸酯键类取代基、胺基甲酸酯键类取代基、巯基甲酸酯键类取代基或磷酸酯键类取代基；
R1选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基；
R2，R3，R4，R5中任意的一个或多个选自末端胺基、羟基、巯基、卤素、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基，其余地可自由地选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基。
上述基团中：
烷基为具有1～30个碳原子的饱和或不饱和脂肪族直链或支链的烷基；
亚烷基为具有1～30个碳原子的饱和或不饱和脂肪族直链或支链的亚烷基；
改性烷基为烷基的任意碳原子被选自卤原子、-OH、-SH、-NO2、-CN、-CHO、-COOH、酯基、酰胺基、芳基、亚芳基、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、伯胺基、仲胺基、叔胺基、季铵盐基、饱和或不饱和的单环或双环亚环烃基、桥联脂杂环中的至少一种基团置换所得的基团，改性烷基具有1～30个原子，其碳碳单键可任意地被碳碳双键或碳碳叁键替换；
改性亚烷基为亚烷基的任意碳原子被选自卤原子、-OH、-SH、-NO2、-CN、-CHO、-COOH、酯基、酰胺基、芳基、亚芳基、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、伯胺基、仲胺基、叔胺基、季铵盐基、饱和或不饱和的单环或双环亚环烃基、桥联脂杂环中的至少一种基团置换所得的基团，改性亚烷基具有1～30个原子，其碳碳单键可任意地被碳碳双键或碳碳叁键替换；
醚键类取代基选自以下结构：
-(CH2)xCH3、-(CH2CH2O)xCH3、-(CH2)x(CH2CH2O)yCH3、或
Figure BDA0002500883620000041
其中x和y≥0且为整数；
酯键类取代基选自以下结构：
-CO(CH2)xCH3、-CO(CH2CH2O)xCH3、-CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；
碳酸酯键类取代基选自以下结构：
-COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；
胺基甲酸酯键类取代基选自以下结构：
-CONH(CH2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；
巯基甲酸酯键类取代基选自以下结构：
-COS(CH2)xCH3、-COS((CH2CH2O)xCH3、-COS(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；
磷酸酯键类取代基选自以下结构：-POOO(CH2)xCH3、-POOO(CH2CH2O)xCH3、-POOO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3，其中x和y≥0且为整数；
芳基为5～10元芳香单环或芳香稠合双环结构；
杂芳基为环上含有选自O、S、N或Si中的至少一种杂原子的5～10元芳香单环或芳香稠合双环结构；
卤原子各自独立地选自F、Cl、Br、I；
脂环为饱和或不饱和的3～10元单环或多环脂环；
脂杂环为环上含有选自O、S、N或Si中的至少一种杂原子的饱和或不饱和的3-10元单环或多环脂杂环，脂杂环上含有S原子时，其任选为-S-、-SO-或-SO2-；
脂环或脂杂环上的H还可任意地被卤原子、硝基、芳基、烷基或改性烷基取代；
芳环为5～10元芳香单环或芳香稠合双环；
芳杂环为环上含有选自O、S、N或Si中的至少一种杂原子的5～10元芳香单环或芳香稠合双环；
芳环或芳杂环上的H还可任意地被卤原子、硝基、芳基、烷基或改性烷基取代。
本发明提供的生物粘附性水凝胶，还可以具有这样的技术特征，其中，交联性生物大分子包括第一交联性生物大分子以及第二交联性生物大分子，第一交联性生物大分子为含有第一交联基团的生物大分子，第二交联性生物大分子为含有作为第二交联基团的糖环羟甲基的生物大分子。
进一步地，第一交联性生物大分子可以由第一交联基团对生物大分子进行修饰而得到，该生物大分子可以是如下任意一种：(1)天然多糖类物质，例如透明质酸、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、葡聚糖、琼脂糖、肝素、硫酸软骨素、乙二醇壳聚糖、丙二醇壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖或壳聚糖季铵盐；(2)各种亲水性或水溶性动植物蛋白、胶原蛋白、血清蛋白、丝素蛋白、弹性蛋白，其中蛋白降解物包括明胶或多肽；(3)亲水或水溶性合成聚合物，包括两臂或多臂聚乙二醇、聚乙烯亚胺、树枝体、合成多肽、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮。
本发明提供的生物粘附性水凝胶，还可以具有这样的技术特征，其中，交联性生物大分子为第三交联性生物大分子，其中，第三交联性生物大分子为含有第一交联基团以及第二交联基团的生物大分子。进一步，第三交联性生物大分子可以由第一交联基团对含有作为第二交联基团的糖环羟甲基的生物大分子进行修饰而得到。
本发明中，含有糖环羟甲基的生物大分子可以为透明质酸、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、葡聚糖、琼脂糖、肝素、壳聚糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉中的任意一种或任意一种的衍生物。
本发明提供的生物粘附性水凝胶，还可以具有这样的技术特征，其中，R’，R3，R4，R5，中的任意两个相互连接形成饱和或不饱和的脂环或脂杂环，或形成芳环或芳杂环。
本发明提供的生物粘附性水凝胶，还可以具有这样的技术特征，其中，糖环羟甲基的结构为如下式IV、式V、式VI、式VII中的任意一种：
Figure BDA0002500883620000071
式IV、式V、式VI、式VII中，R选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、羧酸盐基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基。
本发明提供的生物粘附性水凝胶，还可以具有这样的技术特征，其中，光引发剂为：2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸钠、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸镁中的任意一种或任意几种的组合物。
作为另一种实施形态，本发明还提供了如上任一项的生物粘附性水凝胶在制备快速止血或组织修复制品中的应用，其中，第一交联基团在光照以及光引发剂存在条件下产生的亚硝基在与第二交联基团发生化学键合从而成胶的同时，还与生物组织表面的细胞外基质中的蛋白聚糖以及糖胺聚糖上的糖环羟甲基、巯基中的至少一种发生化学键合，使形成的胶体粘附在生物组织表面。
作为另一种实施形态，本发明还提供了一种药物载体，其特征在于，含有如上任一项的生物粘附性水凝胶。此外，本发明还提供了一种生物打印材料，其特征在于，含有如上任一项的生物粘附性水凝胶。
发明作用与效果
根据本发明提供的生物粘附性水凝胶，由于包括交联性生物大分子以及光引发剂，交联性生物大分子包括第一交联基团和第二交联基团，其中第一交联基团为邻硝基苄基光扳机，第二交联基团为糖环羟甲基，因此，在光照条件下，第一交联基团可产生亚硝基，进而在光引发剂存在条件下与第二交联基团发生化学键合、固化成胶，其固化速度快、胶体强度好、湿面组织粘附力强，且具有良好的生物相容性和促进组织再生的作用，能够应用于快速止血、组织修复、载药、生物打印等。此外，当应用于快速止血时，其湿面组织粘附力强度高，因此能够满足心脏等血压较高部位的快速止血需求；当应用于生物打印时，其成胶的边缘清晰，因此具有优秀的高精度打印性能，能够用于复杂形状的生物打印。
附图说明
图1是本发明各组生物粘附性水凝胶溶液的固化照片。
图2是本发明各组生物粘附性水凝胶的湿面组织粘附力测试结果柱形图。
图3是本发明实施例八的止血性能实验过程的照片。
图4是本发明实施例八的止血性能实验后的动物组织愈合部位切片照片。
图5是本发明实施例九的载药性能实验结果照片。
图6是本发明实施例十的微球打印过程示意图以及打印结果照片。
图7是本发明实施例十的利用齿轮状掩模板进行胶体固化的过程示意图以及固化结果照片。
图8是本发明实施例十一的利用字母掩模板进行胶体固化的结果照片。
具体实施方式
以下结合附图来说明本发明的具体实施方式。下述各实施例中所采用的试剂为普通商业途径购得，未注明的实验操作及实验条件参考本领域的常规操作及常规条件。
以下各实施例均采用苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂作为光引发剂，但本发明中该苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂还可以用其他同类光引发剂来代替，例如2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸钠、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸镁。此外，引发剂还可以是这些光引发剂中的任意几种的组合。
各实施例中所涉及的交联性生物大分子主要有三种，其中，第一交联性生物大分子为含有邻硝基苄基类光板机(即第一交联基团，以下简写为NB)的生物大分子；第二交联性生物大分子为含有糖环羟甲基(即第二交联基团)的生物大分子；第三交联性生物大分子为同时含有第一交联基团和第二交联基团的生物大分子。另外，第一交联基团和第二交联基团可以是这些交联性生物大分子自身所含有的，也可以是通过化学反应修饰得到的。
另外，以下各实施例中描述了第一交联性生物大分子、第二交联性生物大分子配合使用的例子，以及第三交联性生物大分子单独使用(即不与另外两种配合使用)的例子。然而，在本发明中，第三交联性生物大分子还可以与第一交联性生物大分子、第二交联性生物大分子中的任意一种配合使用，或者与第一交联性生物大分子以及第二交联性生物大分子共同使用，其同样能够达到以下实施例所描述的效果。
<实施例一>
本实施例提供的生物粘附性水凝胶的主要成分包括第三交联性生物大分子以及光引发剂。
本实施例的第三交联性生物大分子为由NB修饰的透明质酸(以下简写为HANB)。其中，透明质酸是一种常见生物大分子，其自身含有糖环羟甲基结构。
本实施例的HANB的制备过程为：将氨基化的NB:透明质酸:EDC:NHS按照质量比为1:20：1:1溶解到水中，调节pH为4.5～6.5，加热到35℃以上搅拌反应2小时，随后透析、冻干，得到接枝率为5％的HANB。
将上述HANB和LAP按照质量比为1:0.02溶解于去离子水即可得到本实施例的生物粘附性水凝胶溶液(记为HANB组)，其中HANB质量浓度为5％。
<实施例二>
本实施例提供的生物粘附性水凝胶的主要成分包括第一交联性生物大分子、第二交联性生物大分子以及光引发剂。
本实施例的第一交联性生物大分子为NB修饰的聚谷氨酸(以下简写为PGANB)。其中，聚谷氨酸自身不含有糖环羟甲基结构。
PGANB的制备过程为：将氨基化的NB:聚谷氨酸:EDC:NHS按照质量比为1:15:1:1溶解到水中，调节pH为4.5～6.5，加热到35℃以上搅拌反应3小时，随后透析、冻干，得到接枝率为10％的PGANB。
本实施例中的第二交联性生物大分子为透明质酸(HA)。具体地，本实施例配制了如下几种溶液：
(1)将PGANB和LAP按照质量比为1:0.02溶解到水中形成PGANB质量浓度为10％的水溶液，记为PGANB组。该溶液中不含第二交联性生物大分子，用于作为对照。
(2)将PGANB与不含糖环羟甲基结构的硫酸软骨素(CS)和LAP按照质量比为1:1：0.02溶解到水中形成PGANB质量浓度为10％的水溶液，记为PGANB+CS组。CS是一种自身不含糖环羟甲基结构的生物大分子，该PGANB+CS组用于作为对照。
(3)将PGANB与含糖环羟甲基结构的透明质酸(HA)和LAP按照质量比为1:0.1：0.02溶解到水中形成PGANB质量浓度为5％的水溶液，记为PGANB+HA组。
<实施例三>
本实施例提供的生物粘附性水凝胶的主要成分包括第一交联性生物大分子、第二交联性生物大分子以及光引发剂。
本实施例的第一交联性生物大分子为NB修饰的硫酸软骨素(CSNB)。CSNB的制备过程为：将氨基化的NB:硫酸软骨素按照质量比为1:10溶解到水中，调节pH为4.5～6.5，加热到35℃以上搅拌反应半小时，随后透析、冻干，得到接枝率为25％的CSNB。
本实施例中的第二交联性生物大分子为自身含有糖环羟甲基结构的羧甲基纤维素。
具体地，本实施例配制了如下几种溶液：
(1)将CSNB和LAP按照质量比为1:0.02溶解到水中形成CSNB质量浓度为10％的水溶液，记为CSNB组。该溶液中不含第二交联性生物大分子，用于作为对照。
(2)将CSNB与CMC、LAP按照质量比为1:10:0.02溶解到水中形成CSNB质量浓度为0.5％的水溶液，记为CSNB+CMC组。
<实施例四>
本实施例提供的生物粘附性水凝胶的主要成分包括第三交联性生物大分子以及光引发剂。
本实施例的第三交联性生物大分子为NB修饰的羧甲基纤维素(CMCNB)。即，CMC自身含有糖环羟甲基，对其进行NB修饰后，得到的CMCNB同时含有NB和糖环羟甲基。
对CMC进行NB修饰得到CMCNB的过程为：将氨基化的NB:CMC:EDC:NHS按照质量比为1:20:1:1溶解到加入到水中，调节pH为4.5～6.5，热到35度以上搅拌反应2小时，随后透析、冻干，得到NB接枝率为4％的CMCNB。
将CMCNB和LAP按照质量比为1:0.02溶解到水中形成CMCNB质量浓度为3％的水溶液，即得到本实施例的生物粘附性水凝胶溶液，记为CMCNB组。
<实施例五>
本实施例提供的生物粘附性水凝胶的主要成分包括第三交联性生物大分子以及光引发剂。
其中，第一交联性生物大分子为NB修饰的壳聚糖(CTSNB)。其中，壳聚糖自身含有糖环羟甲基结构，对其进行NB修饰后，得到的CTSNB同时含有NB和糖环羟甲基。
CTSNB的制备过程为：将NHS化的NB:壳聚糖:EDC:NHS按照质量比为1:10:1:1溶解到水中，调节pH为4.5～6.5，加热到35℃以上搅拌反应2小时，随后透析、冻干，得到接枝率为100％的CTSNB。
将CTSNB与LAP按照质量比为1:0.02溶解到水中形成CTSNB质量浓度为5％的水溶液，即得到本实施例的生物粘附性水凝胶溶液，记为CTSNB组。
<实施例六>
本实施例为前述实施例一～实施例五的各生物粘附性水凝胶的固化性能测试实验。
将实施例一～实施例五的各组生物粘附性水凝胶溶液用波长为365nm、光强为30mW/cm2的光照射，记录从开始照射至完全固化所需的时间，结果如下表1所示。表1中，符号“-”表示在光照持续时间(60s)内均未出现固化成胶现象。
表1生物粘附性水凝胶溶液光照固化时间
Figure BDA0002500883620000141
图1是本发明各组生物粘附性水凝胶溶液的固化照片。图1中，各离心管被倒置后拍摄照片，固化后的胶体位于上侧(离心管管底处)，未固化的胶液位于下侧(离心管管口处)。
如表1及图1所示，在光照条件下，HANB、PGANB+HA、CSNB+CMC、CMCNB、CTSNB均能够在2s左右固化成胶。与之相比，PGANB、PGANB+CS不能固化成胶，说明HA所含有的基团是与PGANB交联的必要条件；CSNB不能固化成胶，说明CMC所含有的基团是与CSNB交联的必要条件。CMC不含酰胺、羟胺、伯胺等现有技术所记载的交联基团，因此本发明中的NB是与其他基团进行化学键合反应而实现交联的。经过进一步的机理研究发现，NB在光照条件下能够产生亚硝基，该亚硝基在光引发剂存在条件下能够与糖环羟甲基发生化学键合反映，从而交联、固化成胶。
<实施例七>
本实施例为前述实施例一～实施例五的各组生物粘附性水凝胶的湿面组织粘附力测试实验，该湿面组织粘附力测试采用burst pressure方法进行，结果如下表2所示。
表2本发明各组生物粘附性水凝胶的湿面组织粘附力测试结果
Figure BDA0002500883620000151
图2是本发明各组生物粘附性水凝胶的湿面组织粘附力测试结果柱形图。
如表2及图2所示，各实施例中，除了对照组以外，各组生物粘附性水凝胶溶液均具有一定的湿面组织粘附力，说明其均能够作为生物修复胶应用于快速止血。另外，实施例四～五的湿面组织粘附力整体高于实施例一～三，说明第三交联性生物大分子交联的粘附力高于第一交联性生物大分子与第二交联性生物大分子的组合，其原因可能是糖环羟甲基与NB共同存在于同一种生物大分子中时，分子内自身交联所产生的粘附力高于二者分别存在于不同生物大分子中时所产生的粘附力。
另外，HANB、PGANB+HA、CMCNB、CTSNB组生物粘附性水凝胶溶液的湿面组织粘附力均高于160mmHg，即，高于通常的动脉血压。也就是说，这些组的生物粘附性水凝胶的粘附力足够承受动脉血压的压力，从而能够应用于主动脉或心脏等血压较高部位的快速止血。CSNB+CMC组的湿面组织粘附力相对较低，不能应用于血压较高部位的快速止血，但可以用于血压较低的其他部位的快速止血。
<实施例八>
本实施例为生物粘附性水凝胶的止血性能实验。
图3是本发明实施例八的止血性能实验过程的照片。图3中，虚线框内为止血性能试验的手术部位。
具体过程为：猪颈动脉上用手术刀划一个5mm损伤口，血柱迅速喷出。用止血夹夹住近心端，将实施例二中的PGANB+HA溶液涂抹在损伤口处，用波段为395nm，光强为60mW/cm2光照射5秒，反复操作2次后放开止血夹，在放开后5分钟内未见血液继续流出，证明了PGANB+HA优异的快速止血性能。术后继续将动物饲养两周，其状态良好，未见异常。
图4是本发明实施例八的止血性能实验后的动物组织愈合部位切片照片。图4的四张照片中，从左至右依次为：未受损颈动脉部位的切片照片、未受损颈动脉部位的切片放大照片、颈动脉手术部位的切片照片、颈动脉手术部位的切片放大照片。
如图4所示，上述动物饲养两周后，在止血实验部位取样切片分析，组织学结果显示伤口已经愈合，证明了PGANB+HA具有促进组织修复的作用。
此外，采用其他实施例的生物粘附性水凝胶进行相同的止血性能实验，其结果与图4所示类似，说明本发明的生物粘附性水凝胶均具有快速止血和促进组织修复的作用。
<实施例九>
本实施例为生物粘附性水凝胶的载药性能实验。
载药性能实验的具体过程为：在大鼠颅骨左右两侧分别开一个直径为10mm的圆孔，将生长因子BMP2均匀混合到实施例二的PGANB+HA溶液中，随后注射到颅骨左侧缺损孔中，并用波段为395nm、光强为60mW/cm2的光照射15秒。右侧缺损孔作为对照组不做其他处理。
图5是本发明实施例九的载药性能实验结果照片。
如图5所示，术后将动物继续饲养两周后处死，取样分析发现左侧颅骨缺损处已经明显再生，新生骨与缺损边界界限不明显，且没有异位骨化的情况发生。而右侧缺损孔对照组只有少量膜状组织形成，缺损处没有明显骨再生，证明了PGANB+HA胶具有优良的载药性能和定点释放性能。此外，采用其他实施例的生物粘附性水凝胶进行相同的载药性能实验，其结果与图5所示类似，说明本发明的生物粘附性水凝胶均具有优良的载药性能和定点释放性能。
<实施例十>
本实施例为本发明的含有第一交联性生物大分子和第二交联性生物大分子的生物粘附性水凝胶应用于生物打印的性能测试。
图6是本发明实施例十的微球打印过程示意图以及打印结果照片。其中，图6(a)为利用微球阵列模型进行打印的原理示意图，图6(b)为微球阵列模型的照片，图6(c)是打印得到的微球的照片。
如图6所示，生物粘附性水凝胶应用于微球打印的具体过程为：将实施例三中的CSNB+CMC溶液加入到DLP生物3D打印机的墨盒中，选择直径为200的微球阵列模型，调节打印光强为30mW/cm2，层厚为10μm，曝光时间为1秒/层。打印完成后，可以搜集到大量直径为200±10μm的可用于干细胞扩增培养的胶体微球。这些胶体微球形态规整，尺寸均匀，证明了CSNB+CMC优秀的打印性能。
图7是本发明实施例十的利用齿轮状掩模板进行胶体固化的过程示意图以及固化结果照片。其中，图7(a)为利用齿轮状掩模板进行胶体固化的原理示意图，图7(b)是CSNB+CMC固化得到的齿轮状胶体照片，图7(c)是GelMA固化得到的胶体照片。
如图7(a)所示，利用齿轮状掩模板进行胶体固化的过程为：将GelMA(即甲基丙烯酸酐化明胶，一种现有技术中的常见生物打印材料)以及实施例三中CSNB+CMC溶液分别倒入容器内形成厚度为2mm的液膜，将刻有齿轮状图案的掩模板盖在液面上，用波长为395nm，光强为30mW/cm2的光从掩模板上方照射15秒，随后将容器内未固化的溶液清洗掉，得到相应的固化胶体。
如图7(b)、图7(c)所示，CSNB+CMC的固化胶体边缘可见清晰的齿轮状图案出现，锯齿夹角与原图一致；与之相比，GelMA形成的固化胶边缘有明显的光散射造成的圆形额外固化区，几乎看不到锯齿形状出现。该结果说明，本发明的生物粘附性水凝胶应用于生物打印时，固化所形成的胶体边缘形状更为清晰，能够适用于复杂形状的打印，即，具有优秀的高精度打印性能。
<实施例十一>
本实施例为本发明的含有第三交联性生物大分子的生物粘附性水凝胶应用于生物打印的性能测试。
本实施例的生物粘附性水凝胶应用于微方块打印的具体过程与实施例十的应用于微球打印类似，具体过程为：将实施例四中的CMCNB溶液加入到DLP生物3D打印机的墨盒中，选择边长为50的微方块阵列模型，调节打印光强为30mW/cm2，层厚为10μm，曝光时间为1秒/层。打印完成后，可以搜集到大量为50±5μm的胶体微方块。这些胶体微方块形态规整，尺寸均匀，证明了CMCNB优秀的打印性能。
图8是本发明实施例十一的利用字母掩模板进行胶体固化的结果照片。其中，图8(a)为字母掩模板的形状示意图，图8(b)是CMCNB固化得到的字母状胶体照片，图8(c)是GelMA固化得到的胶体照片。
利用字母掩模板进行胶体固化的过程与实施例十的利用齿轮状掩模板进行固化的过程类似，具体为：将GelMA以及实施例四种的CMCNB溶液分别倒入容器内形成厚度为2mm的液膜，将如图8(a)所示的刻有“ZJT”字样的掩模板盖在液面上，用波长为395nm，光强为30mW/cm2的光从掩模板上方照射15秒，随后将容器内未固化的溶液清洗掉，得到相应的固化胶体。
如图8(b)、图8(c)所示，CMCNB的固化胶体呈现清晰的“ZJT”字样的形状；与之相比，GelMA形成的固化胶体中几乎看不到“ZJT”字样出现，其边缘有明显的光散射造成的圆形额外固化区，使得字形非常模糊。该结果说明，本发明的含有第三交联性生物大分子的生物粘附性水凝胶也具有优秀的高精度打印性能。

Claims (11)

1.一种生物粘附性水凝胶，其特征在于，包括：
交联性生物大分子以及光引发剂，
其中，所述交联性生物大分子含有第一交联基团以及第二交联基团，
所述第一交联基团在光照条件下产生亚硝基，该亚硝基在所述光引发剂存在条件下与所述第二交联基团发生化学键合从而成胶，
所述第一交联基团为邻硝基苄基类光板机，
所述第二交联基团为糖环羟甲基，
所述邻硝基苄基类光板机的结构如下式I或式II所示：
Figure FDA0002500883610000011
式I和式II中：
LG是由卤素原子构成的离去基团或O-R’、S-R’、N-R’形式的基团；
R’选自氢、醚键类取代基、酯键类取代基、碳酸酯键类取代基、胺基甲酸酯键类取代基、巯基甲酸酯键类取代基或磷酸酯键类取代基；
R1选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基；
R2、R3，R4，R5中任意的一个或多个选自末端胺基、羟基、巯基、卤素、羧基或羧酸盐基改性的芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基，其余地可自由地选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基。
2.根据权利要求1所述的生物粘附性水凝胶，其特征在于：
其中，所述交联性生物大分子包括第一交联性生物大分子以及第二交联性生物大分子，
所述第一交联性生物大分子为含有所述第一交联基团的生物大分子，
所述第二交联性生物大分子为含有所述第二交联基团的生物大分子。
3.根据权利要求1所述的生物粘附性水凝胶，其特征在于：
其中，所述交联性生物大分子为第三交联性生物大分子，
其中，所述第三交联性生物大分子为含有所述第一交联基团以及所述第二交联基团的生物大分子。
4.根据权利要求3所述的生物粘附性水凝胶，其特征在于：
其中，所述第三交联性生物大分子由所述第一交联基团对含有所述第二交联基团的生物大分子进行修饰而得到。
5.根据权利要求2或4所述的生物粘附性水凝胶，其特征在于：
其中，含有糖环羟甲基的所述生物大分子为透明质酸、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、葡聚糖、琼脂糖、肝素、壳聚糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉中的任意一种或任意一种的衍生物。
6.根据权利要求1所述的生物粘附性水凝胶，其特征在于：
其中，R’，R3，R4，R5，R6中的任意两个相互连接形成饱和或不饱和的脂环或脂杂环，或形成芳环或芳杂环。
7.根据权利要求1所述的生物粘附性水凝胶，其特征在于：
其中，所述糖环羟甲基的结构为如下式IV、式V、式VI、式VII中的任意一种：
Figure FDA0002500883610000031
式IV、式V、式VI、式VII中，R选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、羧酸盐基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基。
8.根据权利要求1所述的生物粘附性水凝胶，其特征在于：
其中，所述光引发剂为：2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸钠、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸镁中的任意一种或任意几种的组合物。
9.如权利要求1-8中任一项所述的生物粘附性水凝胶在制备快速止血或组织修复制品中的应用，
其中，所述第一交联基团在光照以及光引发剂存在条件下产生的所述亚硝基在与所述第二交联基团发生化学键合从而成胶的同时，还与生物组织表面的细胞外基质中的蛋白聚糖以及糖胺聚糖上的糖环羟甲基、巯基中的至少一种发生化学键合，使形成的胶体粘附在所述生物组织表面。
10.一种药物载体，其特征在于，含有如权利要求1-8中任一项所述的生物粘附性水凝胶。
11.一种生物打印材料，其特征在于，含有如权利要求1-8中任一项所述的生物粘附性水凝胶。
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