CN113698322B

CN113698322B - 一种硫酸羟胍的连续化生产工艺方法

Info

Publication number: CN113698322B
Application number: CN202110879614.1A
Authority: CN
Inventors: 董航; 高岩; 张华�
Original assignee: Dalian University of Technology
Current assignee: Dalian University of Technology
Priority date: 2021-08-02
Filing date: 2021-08-02
Publication date: 2022-11-04
Anticipated expiration: 2041-08-02
Also published as: CN113698322A

Abstract

一种硫酸羟胍的连续化生产工艺方法，属于有机合成领域。该方法以单氰胺和硫酸羟胺为原料，通过微通道反应器进行缩合反应，得到含有硫酸羟胍的反应液，制备方法简单，反应时间较短，反应效率较高。并且最后的产物纯度较高,且容易除杂，产品收率达到70~80%。整个系统实现自动化连续生产，资源利用率高，节能降耗，得到的含硫酸羟胍的混合溶液通过浓缩冷却结晶得到硫酸羟胍，实现从投料到结晶过程中的连续化生产。

Description

一种硫酸羟胍的连续化生产工艺方法

技术领域

本发明涉及一种硫酸羟胍的制备工艺方法，属于有机合成领域。

背景技术

硫酸羟胍是一种抗代谢类抗肿瘤药物，其是作用于细胞周期S期的药物，通过抑制核苷酸还原酶干扰DNA合成，作用于晚期造血细胞。作为一种抗肿瘤药物，目前临床上常将其与其他种类的抗肿瘤药物联用来治疗癌症。

目前现有技术中有如下几种制备硫酸羟胍的方法：(1)使用单氰胺和羟胺为原料经缩合反应后加入硫酸盐得到产品硫酸羟胍，总产率为49%，原子利用率高，原料价格便宜。但是原料单氰胺自聚生成双氰胺甚至多聚物：氰胺与水合成尿素等。同时羟胺的性质不稳定易潮解，加热时猛烈爆炸。而且此方法副反应多，因此不是一条绿色合成道路。(2)使用羟胺和 S-甲基异脲硫酸盐为原料经缩合反应并加入硫酸得到产品硫酸羟胍，总产率为54%。原子利用率也较高，原料价格便宜，目前已实现工业化生产。但是反应中产生气味难闻的硫醇，对环境不友好，所以并不是一条绿色的合成路线。(3)由硫酸羟胺和O-甲基异脲硫酸盐缩反应制得硫酸羟胍。但是此方法需要先将硫酸羟胺与氢氧化钡混合后过滤掉沉淀再将滤液与O-甲基异脲硫酸盐反应，无法直接一步反应，且不利于连续化反应。同时反应时间过长，且产率低。因此，希望提供一种工艺简单，并且产率较高的硫酸羟胍的制备方法。

微反应技术是20世纪90年代兴起的一种高新技术，其特征尺度微型化、传热、传质速率较常规化工设备提高数个量级，具有内在安全、过程可控、过程连续等优点。

发明内容

本发明鉴于上述存在的一系列问题提供一种硫酸羟胍的制备方法，本发明提供的硫酸羟胍的制备方法可以连续生产，制备方法简单，反应时间较短，反应效率较高。并且最后的产物纯度较高，且容易除杂。

本发明采用的技术方案为：

一种硫酸羟胍的连续化生产工艺，将原料单氰胺水溶液与硫酸羟胺水溶液通过微通道反应器利用其极高的传热效率精准控制反应温度条件下完成瞬时缩合反应，得到含硫酸羟胍的反应料液，再经过浓缩并通入乙醇结晶得到硫酸羟胍，实现从投料到结晶过程中的连续化生产。

具体包括如下步骤：

步骤S01：将原料单氰胺水溶液和硫酸羟胺水溶液分别通过计量泵泵入微通道反应器进行缩合反应，得到含有硫酸羟胍的反应料液；

步骤S02：将上一步得到的反应料液通过高压柱塞泵泵入浓缩结晶釜中，减压浓缩并通入乙醇降温结晶，再经离心过滤、干燥得到硫酸羟胍产品。

所述步骤S01中的原料硫酸羟胺与单氰胺的摩尔比为1:1~8。

所述步骤S01中单氰胺水溶液的质量分数为20%~75%。硫酸羟胺水溶液的质量分数为20%~75%

所述步骤S01中反应温度为0~130℃，反应时间为10~900s，反应压力为0~2.5MPa。

所述步骤S01中的第一微通道反应器包括CPMM分离再结合型混合器和管道反应器，其中CPMM分离再结合型混合器具有尺寸为50~500微米的结构，能将两种反应液体切割为50~500微米厚度的液膜，并均匀混合反应。

所述步骤S02中的醇溶液为醇类溶剂中甲醇、乙醇或异丙醇的其中一种，与减压浓缩后浓缩液的比例1:1~7。

优选所述步骤S01中反应时间为20~800s。

优选所述步骤S01中的反应温度为20~80℃，反应压力为0.2~1.5MPa。

优选所述步骤S01中的微通道反应器包括CPMM分离再结合型混合器和管道反应器，CPMM分离再结合型混合器后面连接着管道反应器；其中CPMM分离再结合型混合器具有尺寸为50~500微米的结构，能将两种反应液体切割为50~500微米厚度的液膜，并均匀混合反应。

本发明所使用的微通道反应器设备，由大连微凯化学有限公司设计组装，型号：B300。

与现有技术相对比，本发明具有如下的有益效果：

1、此反应为放热反应，产物硫酸羟胍高温下胍基易于脱落。利用微通道反应器连续化，传质换热效率高的特性，能够精准的控制反应温度，减少副产物。

2、反应时间缩短为20~900s，相较于传统生产十多个小时的反应时间，通过微通道反应器大大缩减了反应时间，同时纯度达99 .5％以上。

3、本发明选用的合成路线为充分利用微通道反应器而设计的全新的合成路线，以硫酸羟胺和单氰胺为原料一步法生成硫酸羟胍较以上其他路线在低温下反应更困难，反应时间更长。同时原料单氰胺容易自聚生成双氰胺甚至多聚物，氰胺与水合成尿素等。因此在工业化生产和实验室合成硫酸羟胍都没有使用过此合成路线。但是利用微通道反应器优秀的传热和传质能力克服了以上缺点，实现了百分之一百的原子利用率，在所有合成路线中原料成本最低。

3、整个系统实现自动化连续生产，资源利用率高，节能降耗。

附图说明

图1为本发明工艺流程图。

具体实施方式

下面将通过具体实施例对本发明做详细地描述。

实施例1

通过柱塞泵将质量分数30%的硫酸羟胍水溶液和质量分数的50%单氰胺水溶液以1：1(v/v)的混合比例通入微通道反应器进行缩合反应，反应温度5℃，反应时间300s，反应压力1.2Mpa，反应完成后得到的含硫酸羟胍的反应料液。经高压柱塞泵泵入浓缩结晶釜进行减压浓缩，通入乙醇降温结晶。通入的乙醇溶液和浓缩液的体积比1:5。最后离心过滤、干燥得到硫酸羟胍，计算产品收率72 .1%。

实施例2-3

与实施例1的生产方法区别在于，在本实施例采用的单氰胺水溶液的质量分数是70%（实施例2），30%（实施例3）。

实施例4-5

与实例1的区别在于，在本实施例中反应温度为0℃（实施例4），10℃（实施例5）。

实施例6-7

与实施例1的区别在于，在本实施例中反应时间120s（实施例6），反应时间600s（实施例7）。

对比例1：

在装有搅拌子、温度计、恒压滴定漏斗中的100ml三口瓶中加入18g质量分数为30%的硫酸羟胺，并将12g质量分数为50%的单氰胺水溶液通过恒压滴定漏斗缓慢滴入到硫酸羟胺水溶液中，保持温度20℃并持续搅拌16h。将得到的产物减压浓缩，并将乙醇和浓缩液以5:1的比例混合后在4℃左右过夜存放，抽滤烘干得到3.26g硫酸羟胍晶体。

表1 反应条件对照表

实施例	温度℃	时间s	浓度%	产品收率%
					实施例1	5	300	50	72.1
实施例2	5	300	70	70.3
					实施例3	5	300	30	60.9
实施例4	0	300	50	70.3
					实施例5	10	300	50	69.7
实施例6	5	120	50	70.5
					实施例7	5	600	50	72.8
对比例1	20	300	50	45.0

由实施例1、4、5得出在本发明中优选的温度为5℃。由实施例1、2、3对比得出本发明中优选的单氰胺水溶液的质量分数是50%。由实施例1、6、7对比得到，当反应时间升高产率有所升高，但是超过300s后产率变化不大。所以优选反应时间为300s。

Claims

1.一种硫酸羟胍的连续化生产工艺方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤S01：将原料单氰胺水溶液和硫酸羟胺水溶液分别泵入微通道反应器中进行缩合反应，得到含有硫酸羟胍的混合液体；

步骤S02：将完成加成反应的混合液体通过高压柱塞泵泵入浓缩结晶釜中，减压浓缩后加入醇溶液降温结晶，再经离心过滤、干燥得到硫酸羟胍产品；

所述步骤S01中的硫酸羟胺和单氰胺的摩尔比为1:1~8；

所述步骤S01中的缩合反应时间为10~900s；

所述步骤S01中的反应温度为0~10℃，水解反应压力为0.2~1.5MPa；

所述步骤S01中的微通道反应器包括依次连接的CPMM分离再结合型混合器和管道反应器，其中CPMM分离再结合型混合器具有尺寸为50~500微米的结构，能将两种反应液体切割为50~500微米厚度的液膜，并均匀混合反应；

所述步骤S01中所用硫酸羟胺水溶液质量百分数是40%~95%，单氰胺水溶液的质量百分数为30%~70%；

所述步骤S02中降温结晶所用的醇类溶剂为甲醇，乙醇或者异丙醇的一种。