CN113637021B - 一种活性化合物及其提取方法和应用、药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种活性化合物及其提取方法和应用、药物组合物及其应用。本发明提供的活性化合物，包括茋类化合物(AI、AII、AIII、AIV)、黄酮类化合物(BI、BII、BIII、BIV、BV)和Diels‑Alder型加合类化合物(CI、CII、CIII、CIV、CV、CVI、CVII)中的一种或几种。本发明提供的活性化合物在小鼠体内的抗MRSA活性，与体外抗菌研究结果一致，能够有效减少脾脏、肝脏和肾脏内的细菌数量，体内抗菌效果明显优于阳性对照药Ampicillin。说明，本发明提供的活性化合物无论在体外还是在体内都具有很好的抗致病微生物活性，能够用于制备抗致病微生物药物。

Description

一种活性化合物及其提取方法和应用、药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种活性化合物及其提取方法和应用、药物组合物及其应用。
背景技术
致病微生物是导致人们患有疾病的细菌、真菌、病毒和支原体的统称，常常被简称为病原菌或致病菌(pathogenic bacterium)。致病菌较为突出的特征就是致病性，从质的概念来讲就是一种致病菌能够明显的引起一种疾病，如鼠疫细菌引起鼠疫，结核杆菌引起结核；从量的概念来讲，就是致病菌的致病性有强弱之分，不同种细菌的致病性强弱是不相同的，同一种细菌也有强毒、弱毒与无毒菌株之分，并可因宿主种类及环境不同而发生变化。
当前，多重耐药的病原细菌和病原真菌(超级细菌和超级真菌)的感染，威胁人类社会的健康发展，迫切需要更多更新的抗菌药物。众所周知，抗生素虽可以杀死某些致病微生物，但病原体经原来敏感的某种药物作用一段时间后，会出现对该种药物的反应逐渐减弱甚至消失的现象，这使得一些病原体能够在正常致死剂量下存活，即产生了抗生素耐药性。病原耐药性是目前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一；然而各种人为和自然的因素导致目前病原体耐药性的演变空前之快，且新型抗生素研发的周期过长，远远跟不上耐药演变步伐，人类与病原菌感染的斗争优势逐渐被消弱，耐药菌感染和控制也变得越来越难。
氨苄西林(Ampicillin)、盐酸小檗碱(Berberine Hydrochloride)是常用的抗菌药物，然而，上述药物对甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等抗致病微生物的抗菌活性较低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种活性化合物及其提取方法和应用、药物组合物及其应用，本发明提供的活性化合物具有优异的抗致病微生物活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种活性化合物，包括茋类化合物、黄酮类化合物和Diels-Alder型加合类化合物中的一种或几种；
所述茋类化合物包括化合物AI、化合物AII、化合物AIII和化合物AIV中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000011
所述化合物AI中R1为羟基或甲氧基，R2为氢或香叶草基，R3为氢或异戊二烯基，R4为氢或香叶草基；所述化合物AIV中R5～R13独立地为甲氧基或乙酰基；
所述黄酮类化合物包括化合物BI、化合物BII、化合物BIII、化合物BIV和化合物BV中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000021
所述化合物BI中R14为氢或异戊二烯基，R15为氢或异戊二烯基，R16为氢或香叶草基；所述化合物BII中R17为羟基或甲氧基，R18为香叶草基，R19为氢；所述化合物BV中R20～R27独立地为甲氧基或乙酰基；
所述Diels-Alder型加合类化合物包括化合物CI、化合物CII、化合物CIII、化合物CIV、化合物CV、化合物CVI和化合物CVII中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000022
所述化合物CI中R28为氢或异戊二烯基，R29为异戊二烯基；
所述化合物CVII中R30和R31独立地为甲氧基或乙酰基。
优选的，所述化合物AI包括化合物AI-1、化合物AI-2和化合物AI-3中的一种或几种；
所述化合物AI-1中R1为羟基，R2为氢，R3为异戊二烯基，R4为氢；
所述化合物AI-2中R1为甲氧基，R2为香叶草基，R3为氢，R4为氢；
所述化合物AI-3中R1为羟基，R2为氢，R3为氢，R4为香叶草基；
所述化合物BI包括化合物BI-1和/或化合物BI-2；
所述化合物BI-1中R14为异戊二烯基，R15为异戊二烯基，R16为氢；
所述化合物BI-2中R14为氢，R15为氢，R16为香叶草基；
所述化合物BII包括化合物BII-1和/或化合物BII-2；
所述化合物BII-1中R17为羟基，R18为香叶草基，R19为氢；
所述化合物BII-2中R17为甲氧基，R18为香叶草基，R19为氢；
所述化合物CI包括化合物CI-1和/或化合物CI-2；
所述化合物CI-1中R28为氢，R29为异戊二烯基；
所述化合物CI-2中R28为异戊二烯基，R29为异戊二烯基。
优选的，所述活性化合物还包括D类化合物，所述D类化合物具有式DI-1～DI-10所示结构中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000031
优选的，所述活性化合物包括以下质量份数的组分：茋类化合物1～200份，黄酮类化合物1～100份和Diels-Alder型加合类化合物1～200份和D类化合物0～200份。
优选的，所述活性化合物包括化合物AI-3、化合物AII、化合物BIV、化合物CV和化合物CVI中的一种或几种。
本发明提供了上述技术方案所述活性化合物的提取方法，包括以下步骤：
利用醇溶剂对桑科植物进行提取，得到提取物；利用酯类溶剂对所述提取物进行萃取，得到酯提取物；
将所述酯提取物进行第一柱色谱分离，依次得到Fr.1组分、Fr.2组分、Fr.3组分、Fr.4组分、Fr.5组分、Fr.6组分和Fr.7组分；第一柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:0～0:1；
将所述Fr.2组分进行第二柱色谱分离，得到化合物AI-2、化合物AII、化合物BI-1、化合物BI-2和化合物DI-5；所述第二柱色谱分离采用的洗脱剂为甲醇水溶液，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为20～100％；
将所述Fr.3组分进行第三柱色谱分离，得到化合物AI-1、化合物DI-1、化合物AIII、化合物BIII、化合物BIV、化合物BII-1、化合物DI-7和化合物DI-8；所述第三柱色谱分离采用的洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1～1:1；
将所述Fr.4组分进行第四柱色谱分离，得到化合物DI-1、化合物AI-3、化合物DI-3、化合物DI-4、化合物DI-6、化合物BII-2、化合物DI-9、化合物CII和化合物CVI；所述第四柱色谱分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为6:1～1:1；
将所述Fr.5组分进行第五柱色谱分离，得到化合物CIII、化合物CIV、化合物CV、化合物CI-1、化合物CI-2和化合物DI-10；所述第五柱色谱分离采用的洗脱剂为甲醇水溶液，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为10～100％。
本发明提供了上述技术方案所述的活性化合物的提取方法，包括以下步骤：
利用醇溶剂对桑科植物进行提取，得到提取物；
利用大孔吸附树脂划段分离所述提取物，利用乙醇水混合溶液对所述提取物进行梯度洗脱，得到MA-0组分、MA-2组分、MA-4组分、MA-6组分、MA-8组分和MA-10组分；所述乙醇水混合溶液中乙醇的体积分数为0～95％；
对所述MA-6组分进行第六柱色谱分离，得到化合物AI-3、化合物AII、化合物BIV、化合物CV和化合物CVI中的一种或几种；所述第六柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:0～0:1。
本发明提供了一种药物组合物，包括上述技术方案所述的活性化合物或上述技术方案所述提取方法得到的活性化合物、药学上可接受的辅料和/或中药。
本发明还提供了上述技术方案所述的活性化合物、上述技术方案所述提取方法得到的活性化合物或上述技术方案所述的药物组合物在制备抗致病微生物药物中的应用。
优选的，所述抗致病微生物药物的有效日剂量为0.01～1000mg/kg体重。
本发明提供了一种活性化合物，包括茋类化合物、黄酮类化合物和Diels-Alder型加合类化合物中的一种或几种；
所述茋类化合物包括化合物AI、化合物AII、化合物AIII和化合物AIV中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000051
所述化合物AI中R1为羟基或甲氧基，R2为氢或香叶草基，R3为氢或异戊二烯基，R4为氢或香叶草基；所述化合物AIV中R5～R13独立地为甲氧基或乙酰基；
所述黄酮类化合物包括化合物BI、化合物BII、化合物BIII、化合物BIV和化合物BV中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000052
所述化合物BI中R14为氢或异戊二烯基，R15为氢或异戊二烯基，R16为氢或香叶草基；所述化合物BII中R17为羟基或甲氧基，R18为香叶草基，R19为氢；所述化合物BV中R20～R27独立地为甲氧基或乙酰基；
所述Diels-Alder型加合类化合物包括化合物CI、化合物CII、化合物CIII、化合物CIV、化合物CV、化合物CVI和化合物CVII中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000053
所述化合物CI中R28为氢或异戊二烯基，R29为异戊二烯基；所述化合物CVII中R30和R31独立地为甲氧基或乙酰基。
本发明提供的活性化合物具有优异的抗致病微生物活性。如实施例结果所示，体内药效学研究结果表明，本发明提供的活性化合物在小鼠体内的抗MRSA活性，与体外抗菌研究结果一致，能有效减少脾脏、肝脏和肾脏内的细菌数量，使小鼠恢复正常；活性化合物的体内抗菌效果明显优于阳性对照药Ampicillin，表明本发明提供的活性化合物无论在体外还是在体内都具有很好的抗致病微生物药效。本发明提供的活性化合物具有治疗感染性疾病及病症能力，可以用于制备抗致病微生物导致的疾病及病症药物，用于抑制细菌增殖，改善皮肤、粘膜及体表细菌感染，对抗生素耐药菌的抗菌活性优异。
本发明提供了上述技术方案所述活性化合物的提取方法。本发明提供的提取方法以桑科植物作为原料制备活性化合物，操作简单，原料来源广，生产成本低且绿色无污染，适宜工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中活性化合物的提取流程和钪MRSA活性结果图；
图2为测试例2中MA-6组分、化合物AI-3、化合物AII、化合物BIV、化合物CV和化合物CVI的时间-杀菌曲线图；
图3为测试例3中化合物CVI和Ampicillin对致病菌(MRSA-011)胞外生物膜作用后的扫描电镜图，其中，A1和B1为空白对照组；A2和A3为化合物CVI，B1和B2为Ampicillin；
图4为测试例4中MA-6组分和盐酸小檗碱有效抑制小鼠体内的病原菌测试结果图；
图5为测试例5中化合物AI-1、化合物BI-1、化合物CI-1和MA-6组分对MRSA接触后效应测定结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种活性化合物，包括茋类化合物、黄酮类化合物和Diels-Alder型加合类化合物中的一种或几种。
在本发明中，所述茋类化合物包括化合物AI、化合物AII、化合物AIII和化合物AIV中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000061
在本发明中，所述化合物AI中R1为羟基或甲氧基，R2为氢或香叶草基，R3为氢或异戊二烯基，R4为氢或香叶草基；所述化合物AIV中R5～R13独立地为甲氧基或乙酰基。在本发明中，所述化合物AI优选包括化合物AI-1、化合物AI-2和化合物AI-3中的一种或几种；所述化合物AI-1中R1优选为羟基，R2优选为氢，R3优选为异戊二烯基，R4优选为氢；所述化合物AI-2中R1优选为甲氧基，R2优选为香叶草基，R3优选为氢，R4优选为氢；所述化合物AI-3中R1优选为羟基，R2优选为氢，R3优选为氢，R4优选为香叶草基。
在本发明中，所述黄酮类化合物包括化合物BI、化合物BII、化合物BIII、化合物BIV和化合物BV中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000071
在本发明中，所述化合物BI中R14为氢或异戊二烯基，R15为氢或异戊二烯基，R16为氢或香叶草基；所述化合物BI优选包括化合物BI-1和/或化合物BI-2；所述化合物BI-1中R14优选为异戊二烯基，R15优选为异戊二烯基，R16优选为氢；所述化合物BI-2中R14优选为氢，R15优选为氢，R16优选为香叶草基。在本发明中，所述化合物BII中R17为羟基或甲氧基，R18为香叶草基，R19为氢；所述化合物BII优选包括化合物BII-1和/或化合物BII-2；所述化合物BII-1中R17优选为羟基，R18优选为香叶草基，R19优选为氢；所述化合物BII-2中R17优选为甲氧基，R18优选为香叶草基，R19优选为氢。在本发明中，所述化合物BV中R20～R27独立地为甲氧基或乙酰基。
在本发明中，所述Diels-Alder型加合类化合物包括化合物CI、化合物CII、化合物CIII、化合物CIV、化合物CV、化合物CVI和化合物CVII中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000081
在本发明中，所述化合物CI中R28为氢或异戊二烯基，R29为异戊二烯基；所述化合物CI优选包括化合物CI-1和/或化合物CI-2；所述化合物CI-1中R28优选为氢，R29优选为异戊二烯基；所述化合物CI-2中R28优选为异戊二烯基，R29优选为异戊二烯基。在本发明中，所述化合物CVII中R30和R31独立地为甲氧基或乙酰基。
在本发明中，所述的活性化合物优选还包括D类化合物，所述D类化合物优选具有式DI-1～DI-10所示结构中的一种或几种：
Figure BDA0003217736590000082
在本发明中，所述活性化合物优选包括以下质量份数的组分：茋类化合物优选为1～200份，更优选为8～150份，进一步优选为8～50份，最优选为15～30份；黄酮类化合物优选为1～100份，更优选为10～100份，进一步优选为20～80份，最优选为35～60份；Diels-Alder型加合类化合物优选为1～200份，更优选为20～200份，进一步优选为40～150份，最优选为80～120份；D类化合物优选为0～200份，更优选为10～100份，进一步优选为20～70份，最优选为35～55份。
在本发明中，所述活性化合物优选包括化合物AI-3(AlbafuranA)、化合物AII(Moracin G)、化合物BIV(KuwanonB)、化合物CV(Mulberrofuran Q)和化合物CVI(KuwanonO)中的一种或几种。
在本发明中，所述化合物AI-3优选以纯化合物AI-3或含化合物AI-3植物提取物形式使用，所述含化合物AI-3植物提取物中化合物AI-3的质量百分含量优选为1～99％，更优选为10～80％，进一步优选为50～60％；所述含化合物AI-3植物提取物中的植物提取物优选为桑科植物提取物，更优选桑属植物提取物，进一步优选为桑白皮提取物。在本发明中，所述化合物AII优选以纯化合物AII或含化合物AII植物提取物形式使用，所述含化合物AII植物提取物中化合物AII的质量百分含量优选为1～99％，更优选为10～80％，进一步优选为50～60％；所述含化合物AII植物提取物中的植物提取物优选为桑科植物提取物，更优选桑属植物提取物，进一步优选为桑白皮提取物。在本发明中，所述化合物BIV优选以纯化合物BIV或含化合物BIV植物提取物形式使用，所述含化合物BIV植物提取物中化合物BIV的质量百分含量优选为1～99％，更优选为10～80％，进一步优选为50～60％；所述含化合物BIV植物提取物中的植物提取物优选为桑科植物提取物，更优选桑属植物提取物，进一步优选为桑白皮提取物。在本发明中，所述化合物CV优选以纯化合物CV或含化合物CV植物提取物形式使用，所述含化合物CV植物提取物中化合物CV的质量百分含量优选为1～99％，更优选为10～80％，进一步优选为50～60％；所述含化合物CV植物提取物中的植物提取物优选为桑科植物提取物，更优选桑属植物提取物，进一步优选为桑白皮提取物。在本发明中，所述化合物CVI优选以纯化合物CVI或含化合物CVI植物提取物形式使用，所述含化合物CVI植物提取物中化合物CVI的质量百分含量优选为1～99％，更优选为10～80％，进一步优选为50～60％；所述含化合物CVI植物提取物中的植物提取物优选为桑科植物提取物，更优选桑属植物提取物，进一步优选为桑白皮提取物。
在本发明中，当所述活性化合物中化合物AI-3以含AI-3化合物AI-3植物提取物形式使用、化合物AII以含化合物AII植物提取物形式使用、化合物BIV以含化合物BIV植物提取物形式使用、化合物CV以含化合物CV植物提取物形式使用、化合物CVI以含化合物CVI植物提取物形式使用时，所述活性化合物中化合物AI-3的质量百分含量优选为0.5～12％，更优选为1～11.1％，进一步优选为1.6～7.5％；化合物AII的质量百分含量优选为0.7～4.5％，更优选为1.2～4％，进一步优选为1.5～3.5％；化合物BIV的质量百分含量优选为0.4～8.5％，更优选为1.3～8.2％，进一步优选为2～8％；化合物CV的质量百分含量优选为2～17％，更优选为5～16％，进一步优选为10～15.8％；化合物CVI的质量百分含量优选为1～15％，更优选为1.2～14％，进一步优选为5～13.8％。
本发明提供了上述技术方案所述活性化合物的提取方法，记为方法一，包括以下步骤：
利用醇溶剂对桑属植物进行提取，得到提取物；利用酯类溶剂对所述提取物进行萃取，得到酯提取物；
将所述酯提取物进行第一柱色谱分离，依次得到Fr.1组分、Fr.2组分、Fr.3组分、Fr.4组分、Fr.5组分、Fr.6组分和Fr.7组分；第一柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:0～0:1；
将所述Fr.2组分进行第二柱色谱分离，得到化合物AI-2、化合物AII、化合物BI-1、化合物BI-2和化合物DI-5；所述第二柱色谱分离采用的洗脱剂为甲醇水溶液，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为20～100％；
将所述Fr.3组分进行第三柱色谱分离，得到化合物AI-1、化合物DI-1、化合物AIII、化合物BIII、化合物BIV、化合物BII-1、化合物DI-7和化合物DI-8；所述第三柱色谱分离采用的洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1～1:1；
将所述Fr.4组分进行第四柱色谱分离，得到化合物DI-1、化合物AI-3、化合物DI-3、化合物DI-4、化合物DI-6、化合物BII-2、化合物DI-9、化合物CII化合物CVI；所述第四柱色谱分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为6:1～1:1；
将所述Fr.5组分进行第五柱色谱分离，得到化合物CIII、化合物CIV、化合物CV、化合物CI-1、化合物CI-2和化合物DI-10；所述第五柱色谱分离采用的洗脱剂为甲醇水溶液，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为10～100％。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明利用醇溶剂对桑科植物进行提取，得到提取物。在本发明中，所述桑科植物优选为桑属植物，更优选为桑属植物的叶、根、皮、枝和果实中的一种或几种。在本发明中，所述桑科植物使用前优选进行干燥和粉碎。本发明对于所述干燥的温度和时间没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的干燥条件即可。本发明对于所述粉碎的方式没有特殊限定，粉碎至粒径为100～300目即可。在本发明中，所述乙醇溶剂中乙醇的体积分数优选≥95％；所述桑科植物的质量和醇溶剂的体积之比优选为1g：5～300mL，更优选为1g：8mL。在本发明中，所述提取的温度优选为25～85℃，更优选为50～55℃；所述提取的时间优选为0.5～8h，更优选为0.5～3h；所述提取的方式优选为超声提取；本发明对于所述超声提取的条件没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的超声提取条件即可。所述提取后，本发明优选还包括将所述提取体系进行过滤，得到提取液和滤渣；本发明优选将所述滤渣重复提取2～3次，合并提取液后进行浓缩，得到提取物；所述浓缩的方式优选为减压蒸馏；本发明对于所述浓缩的条件没有特殊限定，浓缩至恒重即可。
得到提取物后，本发明利用酯类溶剂对所述提取物进行萃取，得到酯提取物。在本发明中，所述酯类溶剂优选包括乙酸乙酯；本发明对于所述酯类溶剂的用量没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的的萃取剂的用量即可。所述萃取后，本发明优选还包括将所述萃取得的有机相进行浓缩，所述浓缩的方式优选为减压蒸馏；本发明对于所述浓缩的条件没有特殊限定，浓缩至恒重即可。
得到酯提取物后，本发明将所述酯提取物进行第一柱色谱分离，依次得到Fr.1组分、Fr.2组分、Fr.3组分、Fr.4组分、Fr.5组分、Fr.6组分和Fr.7组分。在本发明中，第一柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:0～0:1，更优选为依次分别为1:0、1:3、1:5和1:10。在本发明中，第一柱色谱分离采用的色谱柱优选为硅胶填料柱，所述色谱柱的规格优选为1×42cm；所述第一柱色谱分离采用的硅胶的粒径优选为200～300目。
得到Fr.1组分、Fr.2组分、Fr.3组分、Fr.4组分、Fr.5组分、Fr.6组分和Fr.7组分后，本发明优选还包括对所述Fr.1组分、Fr.2组分、Fr.3组分、Fr.4组分、Fr.5组分、Fr.6组分和Fr.7组分进行抗MRSA活性测试，测试结果为Fr.2组分、Fr.3组分、Fr.4组分、Fr.5组分和Fr.6组分具有抗MRSA活性。本发明对于所述抗MRSA活性测试的方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的的抗MRSA活性测试的方法即可，具体如MIC(最低抑菌浓度)或MBC(最低杀菌浓度)测定方法。
得到Fr.2组分后，本发明将所述Fr.2组分进行第二柱色谱分离，得到化合物AI-2、化合物AII、化合物BI-1、化合物BI-2和化合物DI-5。在本发明中，所述第二柱色谱分离采用的洗脱剂为甲醇水溶液，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为20～100％，更优选为30％；所述第二柱色谱分离采用的色谱柱优选为RP-C18色谱柱，所述RP-C18色谱柱的规格优选为9.1×150mm、5μm。
得到Fr.3组分后，本发明将所述Fr.3组分进行第三柱色谱分离，得到化合物AI-1、化合物DI-1、化合物AIII、化合物BIII、化合物BIV、化合物BII-1、化合物DI-7和化合物DI-8。在本发明中，所述第三柱色谱分离采用的洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1～1:1，更优选为5:1；所述第三柱色谱分离采用的色谱柱优选硅胶填料柱，所述色谱柱的规格优选为4×60cm；所述第三柱色谱分离采用的硅胶的粒径优选为100～300目。
得到Fr.4组分后，本发明将所述Fr.4组分进行第四柱色谱分离，得到化合物DI-1、化合物AI-3、化合物DI-3、化合物DI-4、化合物DI-6、化合物BII-2、化合物DI-9、化合物CII和化合物CVI。在本发明中，所述第四柱色谱分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为6:1～1:1；更优选为3:1；所述第四柱色谱分离采用的色谱柱优选为硅胶填料柱，所述色谱柱的规格优选为1×60cm；所述第四柱色谱分离采用的硅胶的粒径优选为200～300目。
得到Fr.5组分后，本发明将所述Fr.5组分进行第五柱色谱分离，得到化合物CIII、化合物CIV、化合物CV、化合物CI-1、化合物CI-2和化合物DI-10。在本发明中，所述第五柱色谱分离采用的采用的洗脱剂为甲醇水溶液，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为10～100％，更优选为45％；所述第五柱色谱分离采用的色谱柱优选为RP-C18色谱柱，所述RP-C18色谱柱的规格优选为9.1×150mm、5μm。
在本发明中，当所述活性化合物包括化合物AI-3、化合物AII、化合物BIV、化合物CV和化合物CVI中的一种或几种时，所述活性化合物的提取方法，记为方法二，包括以下步骤：
利用醇溶剂对桑科植物进行提取，得到提取物；
利用大孔吸附树脂划段分离所述提取物，利用乙醇水混合溶液对所述提取物进行梯度洗脱，得到MA-0组分、MA-2组分、MA-4组分、MA-6组分、MA-8组分和MA-10组分；所述乙醇水混合溶液中乙醇的体积分数为0～95％；
对所述MA-6组分进行第六柱色谱分离，得到化合物AI-3、化合物AII、化合物BIV、化合物CV和化合物CVI中的一种或几种；所述第六柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:0～0:1。
本发明利用醇溶剂对桑科植物进行提取，得到提取物。在本发明中，所述提取物的提取方法优选与前述方法一中所述提取物的制备条件相同，在此不再赘述。
得到提取物后，本发明利用大孔吸附树脂划段分离所述提取物，利用乙醇水混合溶液对所述提取物进行梯度洗脱，得到MA-0组分、MA-2组分、MA-4组分、MA-6组分、MA-8组分和MA-10组分；所述乙醇水混合溶液中乙醇的体积分数为0～95％，优选依次分别为0％、20％、40％、60％、80％和95％，即乙醇的体积分数为0％时得到MA-0组分，乙醇的体积分数为20％时得到MA-2组分，乙醇的体积分数为40％时得到MA-4组分，乙醇的体积分数为60％时得到MA-6组分，乙醇的体积分数为80％时得到MA-8组分，乙醇的体积分数为95％时得到MA-10组分。在本发明中，所述大孔吸附树脂优选为大孔吸附树脂D101。
得到MA-0组分、MA-2组分、MA-4组分、MA-6组分、MA-8组分和MA-10组分后，本发明优选还包括对所述MA-0组分、MA-2组分、MA-4组分、MA-6组分、MA-8组分和MA-10组分进行抗MRSA活性测试，测试结果为MA-6组分具有抗MRSA活性。在本发明中，所述抗MRSA活性的测试方法优选与前述方法一中所述抗MRSA活性的测试方法相同，在此不再赘述。
得到MA-6组分后，对所述MA-6组分进行第六柱色谱分离，得到化合物AI-3、化合物AII、化合物BIV、化合物CV和化合物CVI中的一种或几种。在本发明中，所述第六柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:0～0:1；所述第六柱色谱分离采用的色谱柱优选为硅胶填料柱，所述硅胶填料柱的规格优选为1×60cm，所述第六柱色谱分离采用的硅胶的粒径优选为200～300目。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述技术方案所述的活性化合物或上述技术方案所述提取方法得到的活性化合物、药学上可接受的辅料和/或中药。
在本发明中，所述中药优选包括半夏、紫苏子、苦杏仁、浙贝母、黄芩、黄连、栀子和益母的提取物中的一种或几种；所述药物组合物优选包括桑白皮、半夏、紫苏子、苦杏仁、浙贝母、黄芩、黄连和栀子的提取物，或，桑枝与益母的提取物；所述提取物优选为乙醇提取物。
在本发明中，所述药学上可接受的辅料优选包括载体、助剂和赋形剂中的一种或几种；所述助剂优选包括防腐剂和乳化剂；本发明对于所述载体、助剂和赋形剂的种类没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的载体、助剂和赋形剂即可。在本发明中，所述药物组合物中活性化合物的质量百分含量优选为0.1～10％，更优选为1～5％。
在本发明中，所述药物组合物的剂型优选包括片剂、溶液剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、膏滋剂、搽剂或注射剂。
在本发明中，所述活性化合物和药物组合物的有效日剂量独立地优选为0.01～1000mg/kg体重，更优选为0.1～500mg/kg体重，进一步优选为1～10mg/kg体重。
本发明还提供了上述技术方案所述的活性化合物、上述技术方案所述提取方法得到的活性化合物或上述技术方案所述的药物组合物在制备抗致病微生物药物中的应用。
在本发明中，所述抗致病微生物药物优选为抗植物致病微生物药物、抗动物致病微生物药物或抗人致病微生物药物。在本发明中，所述抗动物致病微生物药物和抗人致病微生物药物独立地优选为抗细菌感染导致的皮肤性疾病的药物、治疗细菌深部感染所导致的病症的药物、抗耐药微生物导致的疾病及病症的药物或携带致病微生物的免疫力低的病人并发性疾病的药物。在本发明中，所述抗致病微生物药物优选包括预防皮肤微生物感染药物、预防烫伤药物、冻伤中的抗微生物感染药物、抑制细菌增殖药物、改善消化道药物、治疗皮肤感染药物和治疗粘膜感染药物中的一种或几种。
在本发明中，所述抗致病微生物药物的有效日剂量优选为0.01～1000mg/kg体重，更优选为0.1～500mg/kg体重，进一步优选为1～10mg/kg体重。
在本发明中，所述活性化合物和/或药物组合物具有抗致病微生物活性，抗致病微生物药物能够用于抑制生物有机体表面致病微生物感染及所致的各类疾病，减轻致病微生物带来的各类危害，具体如用于制备抗致病微生物感染疾病或病症的药物、制备研究抗致病微生物感染病理机制、制备评价致病微生物感染疗效的试剂；足以应对部分耐药菌对人类健康的威胁。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
按照图1所示的流程图进行提取分离，具体步骤如下：
(1)将10kg干燥桑白皮粉碎至粒径为100～300目后加入80L体积分数为95％的乙醇，加热至55℃后提取3h，过滤，得到提取液和滤渣；将所述滤渣重复提取3次，合并提取液，减压浓缩至恒重，得到提取物(1.58kg)；采用乙酸乙酯萃取所述提取物，将所得乙酸乙酯层浓缩至恒重，得到乙酸乙酯提取物(0.56kg)；
将300g乙酸乙酯提取物进行第一柱色谱分离，依次得到Fr.1组分(68g)、Fr.2组分(16g)、Fr.3组分(24g)、Fr.4组分(42g)、Fr.5组分(32g)、Fr.6组分(61g)和Fr.7组分(39g)；其中，第一柱色谱分离采用的硅胶粒径为200～300目，洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述洗脱剂中氯仿和甲醇的体积比为1:0～0:1。
(2)对Fr.1组分、Fr.2组分、Fr.3组分、Fr.4组分、Fr.5组分、Fr.6组分和Fr.7组分进行抗MRSA活性测试，测试结果如图1所示，按照《CLSI M100抗菌药物敏感性试验执行标准2019》中MIC和MBC的测定方法进行测试。测试结果为Fr.2组分～Fr.5组分均具有抗MRSA活性，其中，Fr.4组分的和Fr.5组分抗MRSA活性最好，MIC达64μg/mL；Fr.2组分和Fr.3组分的抗MRSA活性次之，MIC达128μg/mL。
(3)将Fr.2组分进行第二柱色谱分离，得到AI-2(7.4mg)、AII(8.5mg)、化合物BI-1(6.4mg)、化合物BI-2(14.3mg)和化合物DI-5(12.8mg)；其中，第二柱色谱分离采用的色谱柱为RP-C18色谱柱(9.1×150mm、5μm)，洗脱剂为甲醇水溶液，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为30％。
将Fr.3组分进行第三柱色谱分离，得到化合物AI-1(9.2mg)、化合物DI-1(23.4mg)、化合物AIII(10.7mg)、化合物BIII(12.9mg)、化合物BIV(9.8mg)、BII-1(8.2mg)、化合物DI-7(11.6mg)和化合物DI-8(16.7mg)；其中，第三柱色谱分离采用硅胶填料柱(4×60cm，硅胶的粒径为100～300目)，洗脱剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。
将Fr.4组分进行第四柱色谱分离，得到化合物DI-1(7.2mg)、化合物AI-3(8.4mg)、化合物DI-3(16.9mg)、化合物DI-4(9.7mg)、化合物DI-6(16.3mg)、化合物BII-2(12.8mg)、化合物DI-9(14.9mg)、化合物CII(16.7mg)和化合物CVI(22.5mg)；其中，第四柱色谱分离采用硅胶填料柱为(1×60cm，硅胶粒径为200～300目)，洗脱剂为体积比为3:1的氯仿和甲醇混合溶剂。
将Fr.5组分进行第五柱色谱分离，得到化合物CIII(60.7mg)、化合物CIV(14.8mg)、化合物CV(19.6mg)、化合物CI-1(34.8mg)、化合物CI-2(26.5mg)和化合物DI-10(19.8mg)；其中，第五柱色谱分离采用的色谱柱为RP-C18色谱柱(9.1×150mm、5μm)，洗脱剂为甲醇水溶液(甲醇的体积分数为45％)；
各化合物的结构表征数据如下：
化合物DI-1：C14H10O4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.61(3H,s),7.46(1H,d),7.10(1H,d),7.16(1H,s),6.87(3H,dd),6.42(1H,d)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:159.3,156.2,155.8,154.5,132.2,121.6,121.3,113.0,103.2,102.9,102.1,98.0；negativeESI-MS m/z 241[M-H]-。
化合物AI-1：C19H18O4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:6.88(1H,s),7.32(1H,d),6.72(1H,dd),6.83(1H,s),6.78(2H,s),5.26(1H,d),3.31(2H,d),1.78(3H,s),1.62(3H,s)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δc:157.5,157.2,156.6,156.5,131.4,130.3,124.4,123.2,121.8,116.9,113.1,103.9,101.3,98.5,26.0,23.4,18.0；negative ESI-MS m/z 309[M-H]-。
化合物AI-2：C25H28O4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:9.50(2H,s),7.40(1H,m),7.14(1H,s),6.97(1H,m),6.76(2H,d),6.30(1H,d),5.32(1H,d),4.99(1H,d),3.85(3H,s),3.57(2H,d),3.52(2H,m),3.45(3H,s),1.98(3H,s),1.77(3H,s),1.53(2H,m),1.46(2H,m)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δc:159.2,159.1,155.3,155.0,153.8,135.2,132.1,131.1,124.4,122.8,122.1,118.6,108.6,103.3,102.9,102.9,102.0,56.9,39.6,26.5,25.7,22.5,17.8,16.4；negative ESI-MS m/z 391[M-H]-。
化合物AI-3：C24H26O4；1H NMR(400MHz,CD3OD)δH:7.17(1H,d),6.89(1H,s),6.79(2H,s),6.73(1H,d),6.24(1H,s),5.41(1H,m),5.01(1H,m),3.60(2H,d),2.06(2H,m),1.99(2H,m),1.89(3H,m),1.52(3H,m),1.48(3H,s)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δc:159.6,155.6,155.5,153.5,135.6,133.8,131.8,125.0,123.2,122.6,118.5,112.8,112.4,103.6,103.4,103.0,102.2,40.5,27.3,25.4,23.2,17.3,16.2；negative ESI-MS m/z 377[M-H]-。
化合物DI-2：C19H18O5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:9.44(2H,br s),7.30(1H,s),7.06(1H,s),6.95(1H,s),6.70(2H,d),6.23(1H,d),5.17(1H,s),3.68(1H,dd),3.02(1H,dd),2.72(2H,dd),1.31(3H,s),1.22(3H,m)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:159.2,159.2,154.9,154.2,151.5,132.0,122.4,121.3,103.2,102.8,102.6,117.5,101.5,98.8,77.7,68.5,31.7,26.1,20.8；ESI-MS m/z325[M-H]-。
化合物AII：C19H16O4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:7.86(1H,s),7.51(1H,s),7.10(1H,d),7.01(1H,s),6.40(1H,s),5.99(1H,d),5.86(1H,m),3.35(1H,m),3.31(1H,m),3.13(1H,dd),2.78(1H,dd),2.34(3H,s)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:160.5,158.0,157.9,153.9,136.6,134.0,127.1,121.4,120.6,120.0,118.3,104.6,104.4,103.0,75.97,24.25,21.0；negative ESI-MS m/z307[M-H]-。
化合物AIII：C19H20O4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:9.55(1H,s),9.36(1H,s),9.02(2H,s),7.35(1H,d),7.10(1H,d),6.71(1H,d),6.42(2H,s),6.32(1H,d),6.24(1H,d),5.17(1H,m),3.15(2H,m),1.70(3H,s),1.61(3H,s)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:158.7,156.7,156.7,156.2,137.9,130.3,127.8,126,124.2,123.1,117.2,114.5,108.2,103.5,103.2,102.7,25.7,22.9,17.7；negative ESI-MS m/z 311[M-H]-。
化合物BI-1：C25H26O6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:13.27(1H,s),9.77(1H,s),8.83(1H,s),6.41(1H,d),6.10(1H,dd),5.96(1H,s),4.97(1H,m),3.02(2H,d),2.51(2H,d),1.63,1.60(6H,br s),1.56(3H,s),1.43(3H,s)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:181.8,164.0,162.1,161.7,161.0,160.4,159.2,156.0,132.9,131.3,130.5,123.1,121.9,119.7,113.5,107.0,106.8,103.8,102.7,97.6,25.7,25.6,23.6,22.6,17.8,17.6；negative ESI-MS m/z421[M-H]-。
化合物BI-2：C25H26O6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:13.06(1H,s),7.56(1H,s),6.97(1H,s),6.55(1H,m),6.38(1H,d),6.17(1H,d),5.29(1H,m),5.08(1H,s),3.19(2H,d),2.08(1H,s),2.02(2H,m),1.70(3H,s),1.55(3H,s),1.44(3H,s)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:182.2,164.4,162.4,161.8,160.6,159.8,157.7,135.6,131.2,128.9,126.9,124.4,123.1,110.3,109.0,107.1,103.9,99.0,94.1,41.0,27.1,26.7,25.8,18.0,16.3；negative ESI-MS m/z 421[M-H]-。
化合物BIII：C25H24O6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:13.20(1H,s),9.90(2H,m),7.16(1H,d),6.53(1H,d),6.48(1H,d),6.39(1H,dd),6.22(1H,s),5.68(1H,d),3.04(2H,d),1.57(3H,s),1.42(6H,s),1.40(3H,s)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:182.2,162.3,161.4,161.1,158.9,157.0,152.2,131.7,131.4,128.0,121.9,120.4,114.3,111.2,107.3,104.7,103.2,100.9,99.2,78.4,28.1,27.7,25.8,24.1,17.7；negative ESI-MS m/z419[M-H]-。
化合物DI-3：C25H26O7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:13.26(1H,s),9.87(1H,s),9.80(1H,s),7.17(1H,d),6.51(1H,d),6.44(1H,dd),6.36(1H,d),6.21(1H,s),5.68(1H,d),2.34(2H,m),2.09(2H,m),1.41(6H,s),0.97(6H,m)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:182.0,161.8,160.9,160.4,158.4,156.4,151.7,131.1,127.5,121.2,114.1,110.7,106.7,104.1,102.7,100.3,98.7,78.0,68.6,41.9,28.8,28.8,27.6,27.6,20.0；negative ESI-MS m/z437[M-H]-。
化合物DI-4：C25H24O6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:9.87(1H,s),9.80(1H,s),7.17(1H,d),6.51(1H,d),6.44(1H),6.37(1H),6.21(1H,s),5.68(1H,d),2.34(2H,m),1.46(2H,m),1.42(6H,s),0.97(6H,s)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:182.2,162.0,161.1,160.6,158.6,156.0,151.9,131.3,127.7,121.4,114.3,110.9,106.9,104.4,102.9,100.5,98.9,78.2,68.8,42.1,29.0,29.0,27.8,27.8,20.2；negative ESI-MS m/z419[M-H]-。
化合物BIV：C25H24O6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:13.04(1H,s),7.03(1H,d),6.71(1H,d′),6.41(1H,d),6.29(1H,s),6.20(1H,s),5.74(1H,d),5.03(1H,d),2.98(2H,d),1.54(3H,s),1.40(6H,s),1.33(3H,s)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:182.1,164.5)161.9,161.2,158.3,155.5,151.0,131.1,130.6,129.8,121.7,120.7,116.9,113.9,110.6,108.3,104.1,98.8,93.9,75.7,27.8,27.8,25.9,23.9,17.6；negative ESI-MS m/z419[M-H]-。
化合物DI-5：C15H12O7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:11.94(1H,s),7.18(1H,dd),6.37(1H,d),6.30(1H,dd),5.94(1H,d),5.87(1H,d),5.37(1H,d),4.37(1H,d)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:198.5,167.1,163.7,163.4,159.0,157.5,130.2,114.0,106.8,102.8,100.8,96.2,95.2,78.2,70.5；negative ESI-MS m/z 303[M-H]-。
化合物DI-6：C15H12O6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:12.17(s),7.20(1H,d),6.35(1H,d),6.27(1H,dd),5.87(2H,br s),5.59(1H,dd),2.51(2H,dd)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:197.3,167.1,164.0,163.9,159.0,156.2,128.7,115.8,106.9,102.8,102.1,96.1,95.3,74.3,41.5；negative ESI-MS m/z287[M-H]-。
化合物BII-1：C25H28O6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:12.16(1H,s),9.39(1H,s),7.02(1H,s),6.40(1H,s),5.86(2H,d),5.57(1H,dd),5.24(1H,d),5.07(1H,m),3.12(2H,d),3.23(1H,dd),2.60(1H,dd),2.03(2H,m),1.97(2H,m),1.64(3H,s),1.60(3H,s),1.54(3H,s)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:197.0,166.8,163.7,163.6,156.0,153.7,134.6,130.9,128.1,124.3,123.3,118.3,115.0,102.5,101.8,95.8,95.0,74.2,41.3,41.3,27.4,26.4,25.6,17.7,16.0；negative ESI-MS m/z423[M-H]-。
化合物BII-2：C26H30O6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:12.15(1H,s,OH-5),10.77(1H,s,OH-7),9.66(1H,s,OH-2′),7.12(1H,s,H-6′),6.47(1H,s,H-3′),5.88(1H,dd,J＝4.5,2.1Hz,H-6),5.87(1H,dd,J＝4.5,2.1Hz,H-8),5.62(1H,dd,J＝12.7,3.0Hz,H-2),5.21(1H,m,H-2″),5.07(1H,d,J＝6.9Hz,H-7″),3.74(3H,s,OCH3-4′),3.23(1H,dd,J＝17.1,12.8Hz,H-3a),3.15(2H,d,J＝7.1Hz,H-1″),2.63(1H,dd,J＝17.1,3.1Hz,H-3b),2.03(2H,m,H-6″),1.97(2H,m,H-5″),1.64(3H,s,H-4″),1.60(3H,s,H-10″),1.53(3H,s,H-9″)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δc:197.1(s,C-4),167.0(s,C-7),164.0(s,C-5),163.8(s,C-4a),158.1(s,C-4'),154.3(s,C-2'),135.2(s,C-3"),131.1(s,C-8"),128.1(d,C-6'),124.5(d,C-7"),123.2(d,C-2"),120.0(s,C-5'),116.2(s,C-1'),102.1(s,C-8a),99.3(d,C-3'),96.1(d,C-6),95.3(d,C-8),74.2(d,C-2),55.3(q,OCH3-4'),41.5(t,C-3),39.6(t,C-5"),27.8(t,C-1"),26.6(t,C-6"),25.9(q,C-10"),17.9(q,C-9"),16.2(q,C-4")；negative ESI-MS m/z437[M-H]-。
化合物DI-7：C25H24O7；黄色粉末；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:7.32(1H,s,H-6'),6.98(1H,s,H-14),6.92(1H,d,J＝8.0Hz,H-11),6.80(1H,d,J＝8.0Hz,H-12),6.27(1H,s,H-3'),5.72(1H,d,J＝2.0Hz,H-8),4.59(1H,d,J＝2.0Hz,H-6),4.46(1H,dd,J＝13.0,2.5Hz,H-2),3.72(2H,s,H-3),3.31(6H,s,H-16,17),1.60(3H,s,H-18)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:196.8(s,C-4),167.0(s,C-7),164.1(s,C-5),163.8(s,C-8a),155.4(s,C-2'),153.8(s,C-4'),137.0(s,C-13),135.3(s,C-10),128.2(s,C-9),127.3(d,C-12),122.8(d,C-11),121.4(d,C-6'),121.1(d,C-14),119.2(s,C-1'),114.5(s,C-5'),103.8(d,C-3'),101.9(s,C-4a),95.1(d,C-8),94.9(d,C-6),77.6(s,C-15),74.6(d,C-2),41.8(t,C-3),26.6(q,C-16),26.6(q,C-17),19.9(q,C-18)；negative ESI-MS m/z435[M-H]-。
化合物DI-8：C25H26O6；黄色粉末；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:12.19(1H,s,OH-5),9.59(1H,s,OH-2'),7.33(1H,s,H-6'),6.23(1H,s,H-3'),5.96(1H,d,J＝5.5Hz,H-10),5.89(1H,s,H-6),5.80(1H,s,H-8),5.59(1H,dd,J＝13.5,2.5Hz,H-2),3.44(1H,d,J＝6.4,5.5Hz,H-9),2.62(2H,dd,J＝17.0,13.5Hz,H-3),1.90(2H,m,H-13),1.85(1H,m,H-15),1.68(3H,m,H-12),1.36(3H,s,H-17),1.21(2H,m,H-14),1.08(3H,m,H-18)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:197.3(s,C-4),167.0(s,C-7),164.0(s,C-5),163.8(s,C-8a),154.1(s,C-2'),153.0(s,C-4'),134.1(s,C-11),127.9(d,C-6'),123.0(d,C-10),117.4(s,C-1'),115.8(s,C-5'),103.4(d,C-3'),102.1(s,C-4a),96.2(d,C-6),95.3(d,C-8),76.3(s,C-16),74.8(d,C-2),41.0(t,C-3),38.9(d,C-15),31.5(d,C-9),30.2(t,C-13),26.5(q,C-17),25.6(q,C-18),23.7(q,C-12),19.7(t,C-14)；negative ESI-MS m/z421[M-H]-。
化合物DI-9：C25H22O6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:12.20(1H,s,OH-5),7.94(1H,s,H-6'),7.62(1H,s,H-6”),7.19(1H,d,J＝8.0Hz,H-3”),7.06(1H,m,H-4”),6.43(1H,s,H-3'),5.93(1H,d,J＝1.0Hz,H-8),5.90(1H,d,J＝1.0HZ,H-6),5.69(1H,dd,J＝12.0,5.0HZ,H-2a),3.54(1H,d,J＝5.0HZ,H-3),2.65(1H,dd,J＝12.0,5.0HZ,H-2b),2.33(1H,s,H-10”),1.54(2H,s,H-8”,9”).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:196.8(s,C-4),166.7(s,C-7),163.5(s,C-5),163.3(s,C-8a),156.1(s,C-4'),153.5(s,C-2'),136.8(s,C-5”),134.9(s,C-2”),127.7(s,C-1”),127.6(d,C-4”),123.3(d,C-3”),122.6(d,C-6'),121.7(d,C-6”),118.4(s,C-5'),113.5(s,C-1'),104.0(d,C-3'),101.6(s,C-4a),95.8(d,C-6),95.0(d,C-8),77.6(s,C-7”),73.6(t,C-2),41.0(d,C-3),27.5(q,C-8”),27.4(q,C-9”),20.8(q,C-10”)；negative ESI-MS m/z417[M-H]-。
化合物CII：C34H26O8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:9.76(1H,s,OH-5′),9.62(1H,s,OH-10″),9.60(1H,s,OH-12″),9.45(1H,s,OH-18″),9.33(1H,s,OH-6),7.42(1H,s,H-4),7.12(1H,s,H-14″),7.08(1H,d,J＝8.4Hz,H-20″),7.04(1H,s,H-3),6.95(1H,d,J＝1.6Hz,H-6′),6.92(1H,d,J＝2.0Hz,H-7),6.84(1H,d,J＝1.6Hz,H-2′),6.76(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz,H-5),6.43(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz,H-19″),6.35(1H,m,H-2″),6.33(1H,d,J＝2.4Hz,H-17″),6.26(1H,m,H-11″),6.09(1H,m,H-13″),3.30(1H,overlapped,H-5″),3.20(1H,overlapped,H-3″),2.81(1H,dd,J＝17.2,5.2Hz,H-4″),2.67(1H,dd,J＝17.2,5.2Hz,H-6″a),1.93(1H,dd,J＝17.2,5.2Hz,H-6″b),1.75(3H,s,H-7″)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:159.0(s,C-10″),157.3(s,C-18″),157.0(s,C-12″),156.7(s,C-6),156.0(s,C-2),155.5(s,C-5′),153.7(s,C-3′),153.6(s,C-16″),152.3(s,C-7a),133.0(s,C-1″),129.7(s,C-1′),129.4(d,C-14″),127.3(d,C-20″),122.0(d,C-2″),121.4(s,C-3a),121.0(d,C-4),116.2(s,C-4′),115.3(s,C-15″),112.8(d,C-5),112.3(s,C-9″),109.2(d,C-19″),106.1(d,C-13″),104.4(d,C-6′),103.7(d,C-2′),103.6(d,C-17″),102.9(d,C-11″),101.9(s,C-8″),101.3(d,C-3),97.7(d,C-7),35.9(d,C-3″),35.4(t,C-6″),33.9(d,C-5″),27.4(d,C-4″),23.7(q,C-7″)；negative ESI-MS m/z 561[M-H]-。
化合物CIII：C39H32O8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:9.84(1H,s,OH-5′),9.78(1H,s,OH-12″),9.61(1H,s,OH-18″),9.31(1H,s,OH-6),7.39(1H,d,J＝8.4Hz,H-4),7.15(1H,d,J＝8.4Hz,H-20″),7.10(1H,d,J＝8.7Hz,H-14″),7.07(1H,s,H-3),6.98(1H,d,J＝2.2Hz,H-7),6.92(2H,d,J＝1.7Hz,H-2′,6′),6.84(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz,H-5),6.74(1H,d,J＝10.0HZ,H-21″),6.57(1H,dd,J＝8.4,2.5Hz,H-19″),6.41(1H,d,J＝5.4HZ,H-2″),6.31(1H,d,J＝2.5Hz,H-17″),6.24(1H,d,J＝8.7HZ,H-13″),3.23(1H,d,J＝5.4HZ,H-3″),3.18(1H,s,H-4″),2.78(1H,d,J＝5.4Hz,H-5″),2.68(1H,dd,J＝17.0,5.4Hz,H-6″a),1.92(1H,dd,J＝17.0,5.4Hz,H-6″b),1.78(3H,s,H-7″)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:157.5(s,C-5′),157.1(s,C-16″),156.2(s,C-7a),155.7(s,C-6),154.2(s,C-10″),153.8(s,C-3′),153.7(s,C-2),152.2(s,C-18″),151.6(s,C-12″),133.3(s,C-1″),130.0(s,C-1′),129.0(t,C-22″),128.3(d,C-14″),127.5(d,C-20″),121.8(d,C-2″),121.6(d,C-4),121.2(s,C-3a),117.4(s,C-9″),117.2(t,C-21″),116.3(s,C-15″),113.0(d,C-5),112.1(s,C-4′),110.2(s,C-11″),109.4(d,C-19″),107.4(d,C-13″),104.6(d,C-2′),103.7(d,C-6′),103.0(d,C-17″),102.2(d,C-3),101.0(s,C-8″),97.9(d,C-7),75.9(s,C-23″),36.7(d,C-4″),35.8(t,C-6″),33.9(d,C-3″),27.7(q,C-25″),27.5(d,C-5″),27.0(q,C-24″),24.0(q,C-7″)；negative ESI-MS m/z 627[M-H]-。
化合物CIV：C34H22O8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:7.40(1H,d,J＝8.0HZ,H-20″),7.23(1H,d,J＝8.8HZ,H-6′),7.20(1H,d,J＝8.0HZ,H-2″),7.07(1H,d,J＝8.0HZ,H-4),6.93(2H,d,J＝8.8HZ,H-6″,3),6.75(1H,d,J＝8.0HZ,H-2′),6.47(1H,s,H-7),6.43(1H,s,H-5),6.40(3H,d,J＝2.0HZ,H-11″,17″,19″),6.12(1H,dd,J＝8.0,2.0HZ,H-14″),6.08(1H,m,H-13″),1.50(3H,s,H-7″)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:160.1(s,C-12″),160.0(s,C-18″),157.5(s,C-10″),157.4(s,C-6),156.5(s,C-7a),155.9(s,C-5′),154.1(s,C-2),153.9(s,C-3′),152.9(s,C-16″),139.7(s,C-1″),133.4(s,C-1′),130.5(d,C-14″),130.0(s,C-3″),129.9(s,C-5″),127.1(d,C-2″),125.5(d,C-20″),122.8(s,C-3a),121.9(d,C-4),121.8(d,C-6″),121.6(s,C-4″),116.7(s,C-9″),115.0(s,C-15″),113.2(d,C-5),112.2(s,C-4′),109.6(d,C-19″),108.7(d,C-6′),108.1(s,C-8″),106.3(d,C-13″),106.2(d,C-2′),103.4(d,C-17″),103.3(d,C-11″),102.7(d,C-3),97.9(d,C-7),24.6(q,C-7″)；negative ESI-MS m/z 557[M-H]-。
化合物CV：C34H24O10；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:9.23(1H,s,OH-6),7.48(1H,d,J＝8.4HZ,H-4),7.39(1H,d,J＝8.4HZ,H-14”),7.12(1H,s,H-3),6.91(1H,s,H-7),6.84(1H,s,H-6'),6.80(1H,dd,J＝8.4,1.5HZ,H-5),6.75(1H,d,J＝8.7HZ,H-20”),6.57(1H,s,H-2'),6.53(1H,dd,J＝8.4,1.5Hz,H-13”),6.27(1H,d,J＝2.4HZ,H-6),6.26(1H,m,H-19”),6.11(1H,d,J＝1.5HZ,H-11”),3.25(1H,s,H-3”),2.71(1H,s,H-5”),2.56(2H,dd,J＝14.1,3.6HZ,H-6”),1.66(3H,s,H-7”)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:195.3(s,C-2”),172.1(s,C-12”),166.7(s,C-10”),160.0(s,C-2),159.8(s,C-3′),156.1(s,C-18”),155.6(s,C-7a),155.0(s,C-16”),154.2(s,C-6),154.1(s,C-5'),133.8(d,C-14”),131.3(s,C-1'),126.2(d,C-20”),121.5(s,C-3a),121.2(d,C-4),113.2(s,C-9”),112.9(s,C-15”),112.7(d,C-5),112.0(d,C-19”),109.9(s,C-8”),109.8(s,C-4'),108.3(d,C-6′),104.3(d,C-2'),102.4(d,C-13”),102.0(d,C-3),98.0(d,C-17'′),97.9(d,C-7),97.8(d,C-11”),91.7(s,C-4”),74.8(s,C-1”),48.4(d,C-3”),37.0(d,C-5”),30.56(t,C-6”),22.5(q,C-7”)；negative ESI-MS m/z 591[M-H]-。
化合物CI-1：C40H36O11；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:13.00(1H,s,OH-5),12.88(1H,s,OH-23),10.50(1H,s,OH-7),10.44(1H,s,OH-25),9.99(1H,s,OH-31),9.77(1H,s,OH-29),8.98(1H,s,OH-2'),8.87(1H,s,OH-4'),7.27(1H,s,H-27),6.56(1H,d,J＝8.4Hz,H-33),6.52(1H,s,H-3’),6.41(1H,dd,J＝8.4,2.0HZ,H-5’),6.12(1H,d,J＝8.4HZ,H-32),5.98(1H,s,H-24),5.96(1H,s,H-6),5.92(1H,d,J＝8.8HZ,H-26),5.10(1H,d,J＝7.2HZ,H-10),4.23(1H,s,H-14),3.19(1H,s,H-19),3.07(2H,m,H-9),1.83(1H,m,H-18),1.64(3H,s,H-12),1.39(6H,m,H-13,17)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:208.1(s,C-21),181.7(s,C-4),164.6(s,C-23),164.4(s,C-25),161.8(s,C-7),161.2(s,C-4′),160.6(s,C-8a),159.5(s,C-2),156.7(s,C-2′),156.2(s,C-29),155.6(s,C-31),155.1(s,C-5),133.2(s,C-16),132.8(d,C-33),131.6(s,C-11),131.5(d,C-6′),131.4(d,C-27),123.6(d,C-15),122.2(d,C-10),120.0(s,C-28),119.5(d,C-3),114.4(s,C-22),111.7(s,C-1′),107.6(d,C-26),107.1(d,C-27),106.7(d,C-32),104.1(s,C-4a),103.2(d,C-24),102.9(d,C-3′),101.9(d,C-30),97.8(d,C-6),46.2(d,C-20),37.6(t,C-18),37.4(d,C-19),25.9(q,C-12),23.9(t,C-9),23.4(d,C-14),22.9(q,C-17),17.8(q,C-13)；negative ESI-MS m/z691[M-H]-。
化合物CI-2：C45H44O11；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:13.37(1H,s,OH-5),12.87(1H,s,OH-23),7.11(1H,d,J＝8.0HZ,H-6'),7.10(1H,d,J＝8.0HZ,H-27),6.57(1H,d,J＝8.0HZ,H-33),6.56(1H,d,J＝2.0HZ,H-3'),6.52(1H,d,J＝2.8HZ,H-5'),6.40(1H,d,J＝2.0HZ,H-30),6.13(1H,d,J＝8.0HZ,H-26),5.98(1H,d,J＝2.8Hz,H-32),5.95(1H,s,H-6),5.11(1H,m,H-10),5.10(1H,m,H-15),5.02(1H,m,H-35),4.23(1H,m,H-14),4.17(1H,m,H-20),3.19(2H,d,J＝7.0HZ,H-9),3.14(2H,d,J＝2.0HZ,H-34),1.84(2H,s,H-18),1.63(6H,s,H-37,38),1.57(3H,s,H-17),1.45(6H,s,H-12,13)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:208.6(s,C-21),182.1(s,C-4),162.4(s,C-23),162.0(s,C-7),161.2(s,C-25),160.8(s,C-4′),160.6(s,C-8a),159.0(q,C-2),156.8(s,C-2′),156.3(s,C-5),155.5(s,C-29),155.0(s,C-31),132.2(s,C-16),131.6(s,C-11),130.8(d,C-33),130.7(s,C-36),129.7(d,C-6'),123.6(d,C-15),122.6(d,C-27),122.2(d,C-35),122.0(s,C-28),120.0(d,C-10),119.5(d,C-3),114.1(s,C-22),113.8(s,C-24),111.8(s,C-1′),107.2(s,C-8),107.0(d,C-26),106.9(d,C-32),106.8(d,C-5'),104.1(s,C-4a),103.2(d,C-30),103.0(d,C-3'),97.8(d,C-6),45.9(d,C-20),37.3(t,C-18),37.2(d,C-19),25.9(q,C-12),25.8(q,C-37),23.9(t,C-9),23.0(d,C-14),21.7(q,C-17),21.6(t,C-34),18.0(q,C-13),17.8(q,C-38)；negativeESI-MS m/z 759[M-H]-。
化合物DI-10：C35H30O11；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:13.03(1H,s,OH-5),12.18(1H,s,OH-10″),9.06(1H,s,OH-7),8.86(1H,s,OH-12″),8.27(1H,s,OH-4″),7.58(1H,d,J＝9.0HZ,H-14″),6.95(1H,d,J＝9.0HZ,H-6′),6.72(1H,d,J＝9.0HZ,H-20″),6.13(3H,m,H-6,8,5′),5.90(4H,m,H-11″,13″,17″,19″),5.61(1H,dd,J＝13.0,3.0HZ,H-2),5.26(1H,s,H-2″),4.32(1H,m,H-4″),3.44(3H,m,H-3″,5″,3),3.08(1H,m,H-6″a),2.09(1H,m,H-6″b),1.69(3H,m,H-7″)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:208.6(s,C-8″),197.0(s,C-4),166.5(s,C-7),164.2(s,C-5),164.1(s,C-8a),163.6(s,C-10″),163.5(s,C-12″),156.0(s,C-18″),155.6(s,C-16″),153.4(s,C-4′),152.3(s,C-2′),136.4(d,C-20″),132.7(s,C-1″),132.4(d,C-14″),130.9(d,C-6′),125.5(d,C-2″),125.1(d,C-4″),124.7(s,C-15″),117.1(s,C-1′),116.9(s,C-9″),108.0(s,C-3′),107.3(d,C-13″),106.9(d,C-19″),106.9(d,C-5′),105.9(d,C-11″),102.6(s,C-4a),101.7(d,C-17″),95.8(d,C-6),95.1(d,C-8),73.8(d,C-2),42.2(t,C-3),41.9(t,C-6″),37.7(d,C-5″),37.6(d,C-3″),23.1(q,C-7″)；negativeESI-MS m/z625[M-H]-。
化合物CVI：C40H38O11；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:13.09(1H,s,OH-5),12.23(1H,s,OH-10″),9.37(1H,s,OH-7),9.12(3H,s,OH-2′,4′,12″),8.88(1H,s,OH-18″),7.32(1H,d,J＝9.0HZ,H-14″),7.02(1H,d,J＝9.0HZ,H-6′),6.73(1H,d,J＝9.0HZ,H-20″),6.13(2H,dd,J＝9.0,2.5HZ,H-17″,13″),6.04(1H,d,J＝9.0Hz,H-5′),5.96(1H,dd,J＝9.0,2.5HZ,H-19″),5.93(3H,d,J＝2.0HZ,H-2,6,8),5.55(1H,s,H-2″),5.22(1H,d,J＝6.0HZ,H-2″′),5.15(2H,d,J＝10.0HZ,H-4″,3″),4.15(1H,m,H-5″),3.19(2H,m,H-6″),2.10(1H,d,J＝3.18HZ,H-3),2.02(3H,s,H-7″),1.63(3H,s,H-4″′),1.56(3H,s,H-5″′)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δc:208.7(s,C-8″),196.9(s,C-4),166.9(s,C-7),164.5(s,C-8a),164.3(s,C-5),163.9(s,C-12″),163.8(s,C-10″),156.2(s,C-18″),155.9(s,C-16″),155.5(s,C-2′),153.3(s,C-4′),136.5(s,C-1″),133.7(d,C-20″),131.1(d,C-14″),125.4(s,C-3″′),125.3(d,C-6′),124.4(d,C-2″),121.1(s,C-15″),120.7(d,C-2″′),115.7(s,C-1′),115.5(s,C-9″),114.3(s,C-11″),107.4(s,C-3′),107.4(d,C-19″),106.2(d,C-13″),106.1(d,C-5′),102.2(s,C-4a),102.1(d,C-17″),96.0(d,C-6),95.3(d,C-8),73.8(d,C-2),48.9(d,C-4″),41.9(t,C-3),37.2(d,C-3″),37.1(d,C-5″),37.0(t,C-6″),26.2(t,C-1″′),25.8(q,C-7″),18.8(q,C-5″′),17.9(q,C-4″′)；negative ESI-MS m/z 693[M-H]-。
实施例2
源于桑枝的活性组合物
(1)将10g干燥植物桑Morus alba的枝粉碎至粒径为100～300目后加入80mL体积分数为95％的乙醇，加热至50℃后超声提取0.5h，过滤，得到提取液和滤渣；将所述滤渣重复超声提取3次，合并提取液，减压浓缩至恒重，得到提取物(1.05g)；采用大孔吸附树脂D101划段分离所述提取物，分别以1L乙醇的体积分数依次分别为0％、20％、40％、60％、80％和95％的乙醇水混合溶液进行洗脱，依次分别得到MA-0组分、MA-2组分、MA-4组分、MA-6组分、MA-8组分和MA-10组分。
(2)按照实施例1步骤(2)的方法对MA-0组分、MA-2组分、MA-4组分、MA-6组分、MA-8组分和MA-10组分进行抗MRSA活性测试，测试结果为MA-6组分具有抗MRSA活性。
(3)对所述MA-6组分进行第六柱色谱分离，得到化合物AI-3、化合物AII、化合物BIV、化合物CV和化合物CVI；所述第六柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为1:0～0:1，第六柱色谱分离采用选为硅胶填料柱(1×60cm，硅胶的粒径为200～300目)。
MA-6组分中化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII和化合物CV的质量百分含量依次分别为5.2％、7.8％、12.4％、1.2％和14.5％。
实施例3
源于桑叶的活性组合物
按照实施例2的方法提取活性组合物，与实施例3的区别在于，将植物桑Morusalba的枝替换为植物桑Morus alba的叶，MA-6组分中化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII和化合物CV的质量百分含量依次分别为7.5％、8.2％、12.0％、3.4％和15.7％。
实施例4
源于桑椹的活性组合物
按照实施例2的方法提取活性组合物，与实施例3的区别在于，将植物桑Morusalba的枝替换为植物桑Morus alba的成熟果穗，MA-6组分中化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII和化合物CV的质量百分含量依次分别为4.1％、2.3％、6.3％、1.2％和10.1％。
实施例5
源于桑白皮的活性组合物
按照实施例2的方法提取活性组合物，与实施例3的区别在于，将植物桑Morusalba的枝替换为植物桑Morus alba的成熟果穗，MA-6组分中化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII和化合物CV的质量百分含量依次分别为11.1％、13.0％、7.9％、17.5％和13.9％。
实施例6
桑白皮中药复方-桑白皮汤
称取20g桑白皮、5g半夏、5g紫苏子、5g苦杏仁、5g浙贝母、5g黄芩、5g黄连和5g栀子粉碎至粒径为100～300目后后加入500mL体积分数为95％的乙醇，加热至50℃后超声提取0.5h，过滤，得到提取液和滤渣；将所述滤渣重复超声提取3次，合并提取液，减压浓缩至恒重，得到药物组合物(7.39g)；其中，活性组合物中化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII和化合物CV的质量百分含量依次分别为0.5％、0.4％、1.2％、0.7％和2.0％。
实施例7
桑枝中药复方-桑枝煎
称取20g桑白皮和6g益母粉碎至粒径为100～300目后加入300mL体积分数为95％的乙醇，加热至50℃后超声提取0.5h，过滤，得到提取液和滤渣；将所述滤渣重复超声提取3次，合并提取液，减压浓缩至恒重，得到药物组合物(2.9g)；其中，药物组合物中中化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII和化合物CV的质量百分含量依次分别为5.7％、6.7％、13.8％和4.5％、15.8％。
实施例8
桑枝中药复方-桑枝煎
称取20g桑白皮和6g益母粉碎至粒径为100～300目后加入300mL体积分数为95％的乙醇，加热至50℃后超声提取0.5h，过滤，得到提取液和滤渣；将所述滤渣重复超声提取3次，合并提取液，减压浓缩至恒重，得到药物组合物(2.9g)；其中，药物组合物中化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII和化合物CV的质量百分含量依次分别为0.5％、0.4％、1.2％、0.7％和2.0％。
实施例9
药物组合物粉剂的制备
分别将实施例1～4制备的化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII、化合物CV的活性化合物组合物与赋形剂按质量比为9:1混合，得到药物组合物粉剂。
实施例10
药物组合物片剂的制备
分别将实施例1～4制备的化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII、化合物CV的活性化合物组合物与赋形剂按质量比为1:5～1:10混合，制粒后压片，得到药物组合物片剂。
实施例11
药物组合物胶囊剂的制备
分别将实施例1～4制备的化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII、化合物CV的活性化合物组合物与赋形剂按质量比为5:1混合后进行胶囊包覆，得到药物组合物胶囊剂。
实施例12
药物组合物颗粒剂的制备
分别将实施例1～4制备的化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII、化合物CV的活性化合物组合物与赋形剂按质量比为5:1混合后造粒，得到药物组合物颗粒剂。
实施例13
药物组合物冲剂的制备
分别将实施例1～4制备的化合物AI-3、化合物BIV、化合物CVI、化合物AII、化合物CV的活性化合物组合物与赋形剂按质量比为5:1混合后造粒，得到药物组合物冲剂。
测试例1
活性化合物和阳性对照药品卡纳霉素(Kanamycin)、氨苄西林(Ampicillin)、甲氧西林(Methicillin)和小檗碱(Berberine)对致病微生物的作用。
测试方法：《CLSI M100抗菌药物敏感性试验执行标准2019》，具体步骤如下：
致病微生物：MRSA-031、MRSA-011、MRSA-003和S.aureusATCC4330。
分别将1g实施例2步骤(1)中的MA-6组分、化合物AI-1、化合物AI-2、化合物AI-3、化合物AII、化合物AIII、化合物BI-1、化合物BI-2、化合物BIII、化合物BIV、化合物BII-1、化合物BII-2、化合物CII、化合物CIII、化合物CIV、化合物CV、化合物CI-1、化合物CI-2、化合物CVI、Kanamycin、Ampicillin、Methicillin和Berberine溶解于pH＝7.4磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，得到待测药物溶液。
在96孔细胞培养板内，分别加入不同体积的待测药物溶液使其终浓度为0.1μL，每孔加入TSB培养基至49μL，然后加入50μL致病微生物悬液(1×107CFU/mL)，终体积为100μL，加入相同浓度的DMSO作为对照组，每组重复三个孔。将96孔板置于5％CO2、37℃、恒温培养箱中培养24h后，酶标仪OD600nm测定吸光度，重复测试三次。按照CLSI 2019标准操作。待测药物的MIC(最低抑菌浓度)和MBC(最低杀菌浓度)测试结果如表1所示。
表1活性化合物和阳性对照药品对致病微生物的作用
Figure BDA0003217736590000251
由表1可知，化合物AI-2、化合物AI-3、化合物AII、化合物AIII、化合物BI-2、化合物BIII、化合物BIV、化合物BII-1、化合物BII-2、化合物CII、化合物CIII、化合物CIV、化合物CV、化合物CI-2和化合物CVI的抗MRSA活性均优于Methicillin、Berberine，说明，本发明提供的活性化合物具有良好的抗致病菌活性。
测试例2
化合物AI-3(AlbafuranA)、化合物AII(Moracin G)、化合物BIV(KuwanonB)、化合物CV(Mulberrofuran Q)和化合物CVI(Kuwanon O)对MRSA-011的作用
测试方法：《CLSI M100抗菌药物敏感性试验执行标准2019》，具体步骤如下：
分别将实施例2步骤(1)中的MA-6组分、AlbafuranA、Moracin G、KuwanonB、Mulberrofuran Q和Kuwanon O溶解于pH＝7.4磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，得到的待测药物溶液。在24孔细胞培养板内，分别加入不同体积的待测药物溶液使其终浓度分别为1×MIC(最低抑菌浓度)、2×MIC、4×MIC，每孔加入TSB培养基至0.9mL，然后加入100μL致病微生物悬液(1×107CFU/mL)，终体积为1mL，加入相同浓度的DMSO作为对照组，每组重复三个孔。将24孔板置于37℃恒温培养箱中培养，分别于0、1、2、3、4、6、12、16、20、24h后，每孔取出20μL培养液用无菌PBS溶液稀释至不同的倍数后涂布于TSA固体培养基上，培养一定时间记录适当稀释倍数下生长菌落数，单位为log10(CFU/mL)，重复测试三次，MA-6组分、化合物AI-3、化合物AII、化合物BIV、化合物CV和化合物CVI的时间-杀菌曲线结果如图2所示。由图2可知，化合物AI-3、化合物BIV和化合物CVI抑制MRSA-011的生长，且呈剂量依赖性，化合物浓度越高，杀菌效果越好，杀菌速率迅速增大，实现了快速杀菌的效果，作用效果呈量效关系，属于杀菌型化合物；化合物AII和化合物CV在6h内杀菌速率最快，6h后杀菌速率逐渐降低，持续具有杀菌的效果，但是当浓度增大至4×MIC时，杀菌速率增大，8h后细菌数量迅速降低，因此可以判断化合物AII和化合物CV抑制MRSA-011的生长具有时间依赖性，实现慢速杀菌的效果，属于抑菌型化合物。
测试例3
化合物CVI对致病菌胞外生物膜的作用
将MRSA-011胞外生物膜结构分别用不同密度(1×MIC、2×MIC)的化合物CVI和阳性对照药物Ampicillin孵育，扫描电镜观察MRSA胞外结构，观察化合物CVI在可视化中的抗生物膜结构潜力。化合物CVI对MRSA-011的作用结果如图3所示，其中，A1～A3依次分别为对照、1×MIC浓度化合物CVI、2×MIC浓度化合物CVI作用后扫描电镜图像，B1～B3依次分别为为对照、1×MIC浓度的Ampicillin、2×MIC浓度的Ampicillin作用后扫描电镜图像。由图3可知，化合物CVI处理的生物膜在扫描电镜下只显示几个小而稀疏的菌落，而且没有可识别的完整的生物膜结构，而阳性药物Ampicillin处理虽然减少了一些细菌的聚集，但仍有明显的完整结构，说明本发明提供的活性化合物具有更好抗致病菌活性。
测试例4
实施例5步骤(1)得到的MA-6组分对致病菌感染模型小鼠的影响
建立昆明小鼠腹腔MRSA-011感染模型，分别用活性MA-6组分的PBS溶液(40mg/kg)、盐酸小檗碱(Berberine Hydrochloride)的PBS溶液(50mg/kg)对小鼠进行灌胃处理，连续用药5天后，测试脾脏(Spleen)、肝脏(Liver)和肾脏(Kidney)中的菌落计数，MA-6组分和盐酸小檗碱有效抑制小鼠体内的病原菌测试结果如图4所示，其中，P＜0.05。由图4可知，源于桑白皮的活性组合物对MRSA-011感染模型小鼠具有抗菌活性，降低了急性耐药菌感染的小鼠的致死率(Mortality)，且体内抗菌效果强于阳性对照药berberine hydrochloride(P<0.05)。
测试例5
对MRSA接触后效应测定
按照测试例2的方法进行测试，待测药物为化合物AI-1(Moracin)化合物BI-1(Kuwanon C)、化合物CI-1(Kuwanon G)和实施例5步骤(1)得到的MA-6组分。
化合物AI-1、化合物BI-1、化合物CI-1和MA-6组分对MRSA-011接触后效应测定结果如图5所示。由图5可知，化合物AI-1可长时间有效杀灭细菌，化合物AI-1抗菌活性具有温和的持久性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种活性化合物的提取方法，其特征在于，包括以下步骤：
利用醇溶剂对桑白皮进行提取，得到提取物；利用酯类溶剂对所述提取物进行萃取，得到酯提取物；
将所述酯提取物进行第一柱色谱分离，依次得到Fr.1组分、Fr.2组分、Fr.3组分、Fr.4组分、Fr.5组分、Fr.6组分和Fr.7组分；第一柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱采用的洗脱剂为氯仿、甲醇或二者的混合溶剂，所述氯仿和甲醇的体积比为1:0~0:1；
将所述Fr.2组分进行第二柱色谱分离，得到化合物AI-2、化合物AII、化合物BI-1、化合物BI-2和化合物DI-5；所述第二柱色谱分离采用的洗脱剂为甲醇水溶液，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为20~100%；
将所述Fr.3组分进行第三柱色谱分离，得到化合物AI-1、化合物DI-1、化合物AIII、化合物BIII、化合物BIV、化合物BII-1、化合物DI-7和化合物DI-8；所述第三柱色谱分离采用的洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1~1:1；
将所述Fr.4组分进行第四柱色谱分离，得到化合物DI-1、化合物AI-3、化合物DI-3、化合物DI-4、化合物DI-6、化合物BII-2、化合物DI-9、化合物CII和化合物CVI；所述第四柱色谱分离采用的洗脱剂为氯仿-甲醇混合溶剂，所述氯仿-甲醇混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为6:1~1:1；
将所述Fr.5组分进行第五柱色谱分离，得到化合物CIII、化合物CIV、化合物CV、化合物CI-1、化合物CI-2和化合物DI-10；所述第五柱色谱分离采用的洗脱剂为甲醇水溶液，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为10~100%；
Figure 715649DEST_PATH_IMAGE001
；
所述化合物AI-1为通式AI中R1为羟基，R2为氢，R3为异戊二烯基，R4为氢的化合物；所述化合物AI-2为通式AI中R1为甲氧基，R2为香叶草基，R3为氢，R4为氢的化合物；所述化合物AI-3为通式AI中R1为羟基，R2为氢，R3为氢，R4为香叶草基的化合物；
Figure 695106DEST_PATH_IMAGE002
；
所述化合物BI-1为通式BI中R14为异戊二烯基，R15为异戊二烯基，R16为氢的化合物；所述化合物BI-2为通式BI中R14为氢，R15为氢，R16为香叶草基的化合物；所述化合物BII-1为通式BII中R17为羟基，R18为香叶草基，R19为氢的化合物；所述化合物BII-2为通式BII中R17为甲氧基，R18为香叶草基，R19为氢的化合物；
Figure 474843DEST_PATH_IMAGE003
；
所述化合物CI-1为通式CI中R28为氢，R29为异戊二烯基的化合物；所述化合物CI-2中为通式CI中R28为异戊二烯基，R29为异戊二烯基的化合物；
Figure 932369DEST_PATH_IMAGE004
。
2.一种活性化合物的提取方法，其特征在于，包括以下步骤：
利用醇溶剂对植物桑Morus alba进行提取，得到提取物；
利用大孔吸附树脂划段分离所述提取物，分别以乙醇的体积分数为0%、20%、40%、60%、80%和95%的乙醇水混合溶液进行梯度洗脱，依次得到MA-0组分、MA-2组分、MA-4组分、MA-6组分、MA-8组分和MA-10组分；
对所述MA-6组分进行第六柱色谱分离，得到化合物AI-3、化合物AII、化合物BIV、化合物CV和化合物CVI；所述第六柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱采用的洗脱剂为氯仿、甲醇或二者的混合溶剂，所述氯仿和甲醇的体积比为1:0~0:1；
Figure 746742DEST_PATH_IMAGE005
；
所述化合物AI-3为通式AI中R1为羟基，R2为氢，R3为氢，R4为香叶草基的化合物。
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