CN113608431A - 一种流化床制粒过程水分动态控制方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种流化床制粒过程水分动态控制方法和应用，属于质量控制技术领域。本发明基于利用近红外光谱技术在线预测水分精确值，结合PID控制算法，同时计算出水分变化与时间的函数，通过负反馈调节蠕动泵转速动态的控制流化床制粒过程水分的变化，更好的保证制粒终产品的批间一致性。本发明技术方案的建立有助于流化床制粒终点颗粒的质量，为后续混合‑制粒‑压片连续化生产提供了技术支持，从而提高药品的安全性与有效性，因此具有良好的实际应用之价值。
Description
技术领域
本发明属于质量控制技术领域，具体涉及一种流化床制粒过程水分动态控制方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
制粒在固体制剂生产中，位于混合单元之后，制得的颗粒流动性好，粒度均匀、压缩成型性好，易于后续的压片，几乎是固体制剂生产不可或缺的关键工艺环节。制粒中的关键质量属性(Critical quality attributes，CQAs)包括水分、密度、粒径等，其是影响颗粒后续加工和药物稳定性的重要质量指标。最佳颗粒含水率对生产性能良好的片剂至关重要，高的水分含量可能导致片剂在压缩过程中粘连和聚集，低水分含量可能导致片剂分层或易碎等问题。此外颗粒水分可能对药物活性成分(Active pharmaceutical ingredient，API)的稳定性产生负面影响，水通过在药物晶体和颗粒周围形成水层来催化原药的氧化降解，这可能会增加原药损失。
虽然已经有很多工作研究过流化床制粒工艺，但由于蠕动泵流量、进气温度等可控因素的多样性，以及入口空气湿度等难以控制的工艺参数，使得该工艺较为复杂。这些参数的综合作用结果是颗粒水分，而颗粒水分对颗粒的生长速度和大小均有重要影响，因此控制水分的值也是实现工艺控制的最有效的操作方式。
目前常规的流化床水分控制方法是在不同批次生产过程中，简单的将流化床工艺参数设定相同，并没有考虑外界因素的影响，因此很难保证制粒过程的一致性。除此之外，也有利用过程分析技术，例如近红外光谱技术、微波共振光谱技术等对水分进行在线监测，同时结合PID、模糊PID、先进控制等控制算法对水分进行控制。但是发明人发现，这些方法都是简单的将水分控制在一个定值，并没有考虑到流化床制粒过程水分是动态变化的。
发明内容
基于上述现有技术的不足，本发明提供一种流化床制粒过程水分动态控制方法及其应用，本发明的方法能够有效准确的控制流化床制粒过程水分的变化，保证了不同批次之间颗粒的一致性。提升了流化床制粒的质量分析与控制水平，为整个固体制剂药物生产过程质量监控提供借鉴和技术手段，因此具有良好的实际应用之价值。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种流化床制粒过程水分动态控制方法，所述方法包括：
(1)采集流化床制粒全过程近红外光谱；
(2)采集流化床制粒过程中不同时间点的样品(与光谱顺序相对应)离线测量水分和粒径；
(3)利用在线近红外光谱和离线测量的水分和粒径各自建立近红外偏最小二乘(Partial least squares，PLS)模型，并用新的批次验证模型的稳健性；
(4)利用建好的水分和粒径模型预测流化床制粒过程中水分和粒径的变化，并确定制粒中心批次；
(5)依照中心批次水分变化趋势，计算目标水分值随时间变化的函数；
(6)利用建好的水分模型实时提供水分数据，结合PID控制算法，负反馈调节蠕动泵转速，控制流化床制粒过程水分含量的变化。
所述方法还包括步骤(7)，即离线取样制粒终点颗粒并与常规制粒方法对比，验证颗粒批间的一致性。
本发明的第二个方面，提供上述流化床制粒过程水分动态控制方法在制粒产品质量控制中的应用。具体的，所述应用包括对制粒终产品批间一致性的监管控制。
进一步的，所述制粒产品可以为药品。
上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
上述技术方案是一种基于水分动态控制方法控制流化床制粒过程水分的变化，保证不同批次间颗粒的一致性。通过利用近红外光谱技术在线预测水分精确值，结合PID控制算法，同时计算出水分变化与时间的函数，通过负反馈调节蠕动泵转速动态的控制流化床制粒过程水分的变化，更好的保证制粒终产品的批间一致性。
上述技术方案的建立有助于流化床制粒终点颗粒的质量，为后续混合-制粒-压片连续化生产提供了技术支持，从而提高药品的安全性与有效性，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1中水分测量值和预测值对比图；
图2为本发明实施例1中D50测量值和预测值对比图；
图3为本发明实施例1中D50校正集含水量和粒径分布对比图，不同颜色线对应着不同工艺参数条件；
图4为本发明实施例1中流化床制粒控制曲线；
图5为本发明实施例1中流化床控制制粒粒径D50的增长曲线；
图6为本发明实施例1中三种制粒方法粒径(D10，D50，D90)和RW分布图；
图7为本发明实施例1中三种制粒方法颗粒属性主成分得分图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
如前所述，现有常规的流化床水分控制方法是在不同批次生产过程中，简单的将流化床工艺参数设定相同，并没有考虑外界因素的影响，因此很难保证制粒过程的一致性。除此之外，也有利用过程分析技术，例如近红外光谱技术、微波共振光谱技术等对水分进行在线监测，同时结合PID、模糊PID、先进控制等控制算法对水分进行控制。但是这些方法都是简单的将水分控制在一个定值，并没有考虑到流化床制粒过程水分是动态变化的。
有鉴于此，本申请提出了一种基于“流化床制粒过程水分动态控制方法”动态控制流化床制粒过程水分变化，基于近红外光谱技术在线预测水分精确值，结合PID控制算法，同时计算出水分变化与时间的函数，通过负反馈调节蠕动泵转速动态的控制流化床制粒过程水分的变化，更好的保证制粒终产品的批间一致性。
具体的，所述方法包括以下步骤：
(1)采集流化床制粒全过程近红外光谱；
(2)采集流化床制粒过程中不同时间点的样品(与光谱顺序相对应)离线测量水分和粒径；
(3)利用在线近红外光谱和离线测量的水分和粒径各自建立近红外偏最小二乘(Partial least squares，PLS)模型，并用新的批次验证模型的稳健性；
(4)利用建好的水分和粒径模型预测流化床制粒过程中水分和粒径的变化，并确定制粒中心批次；
(5)依照中心批次水分变化趋势，计算目标水分值随时间变化的函数；
(6)利用建好的水分模型实时提供水分数据，结合PID控制算法，负反馈调节蠕动泵转速，控制流化床制粒过程水分含量的变化；
(7)离线取样制粒终点颗粒并与常规制粒方法对比，验证颗粒批间的一致性。
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤(1)采集流化床制粒全过程近红外光谱，具体方法包括：
制粒过程中，将近红外光谱仪(Micro NIR PATU)插入流化床腔体中，采用漫反射模式进行光谱的采集。
进一步的，放入近红外探头之前，先采集聚四氟乙烯白板作为背景光谱，调节积分时间为9.1ms，波长范围为908.1-1676.0nm，每张光谱的扫描次数为100次。采谱贯穿整个流化床制粒过程，每6s采集一次光谱。为了防止近红外探头被污染，每隔10s吹一次压缩空气。
本发明的又一具体实施方式中，步骤(2)采集流化床制粒过程中不同时间点的样品(与光谱顺序相对应)离线测量水分和粒径：
其中，水分测定包括采用卤素水分测定仪测定，具体的，卤素水分测定仪参数条件设定为100-110℃干燥处理5-10分钟，优选为105℃下干燥8分钟，水分仪能够持续测量并即时显示样品丢失的水分含量(w/w％)，8min左右，水分含量就不再变化，干燥程序完成后，最终测定的水分含量值被锁定显示。
粒径测定包括将样品干燥后过筛处理，称量每个标准筛的截留质量，计算质量的累积分布，通过插值法求出D10，D50，D90(分别对应0.1，0.5，0.9的累积质量)的值。
干燥具体方法包括将样品置于烘箱(如105℃)中干燥处理10-20h(优选12h)，去除多余水分。
所述过筛处理具体方法包括将干燥后的样品置于震动筛分仪分散后依次通过850，600，500，355，265，180，150，125，90和75μm标准筛，进而称量每个标准筛的截留质量，计算质量的累积分布。
本发明的又一具体实施方式中，步骤(3)利用在线近红外光谱和离线测量的水分和粒径各自建立近红外偏最小二乘(Partial least squares，PLS)模型，并用新的批次验证模型的稳健性。
具体的，在取样过程中，记录取得样品所对应的光谱(取样前后对应的光谱顺序)，与样品一级数据相关联。对光谱进行适当的预处理后，进行PLS建模分析(D50模型和含水量模型)。利用模型评价参数R2 cal，R2 cv，R2 p，RMSEC、RMSEP等，确定最优预测模型，用于制粒的在线监测，为后续的控制提供实时数据。
本发明的又一具体实施方式中，步骤(4)利用建好的水分和粒径模型预测流化床制粒过程中水分和粒径的变化，并确定制粒中心批次。
具体的，确定不同制粒条件下水分和粒径的变化曲线，利用粒径属性变化确定最优批次。记录下水分变化的线性范围，以及变化时间。
本发明的又一具体实施方式中，步骤(5)依照中心批次水分变化趋势，计算目标水分值随时间变化的函数。
具体的，动态水分控制制粒方法是需要把目标水分值定义为时间的函数，按照某一斜率增加，公式为：
式中，t为需要控制的时间，PV0为初始时刻的物料水分，PV为t时刻的目标水分值，PVend最终需要达到的水分设定值，TA为达到PVend需要的总时间。
本发明的又一具体实施方式中，步骤(6)利用建好的水分模型实时提供水分数据，结合PID控制算法，负反馈调节蠕动泵转速，控制流化床制粒过程水分含量的变化。
其中，PID控制方程为：
e(t)＝Y(t)-Yd(t) (2)
式中，
Y(t)——期望值水分
Yd(t)——实际水分
Kp——比例增益，Kp与比例度成倒数关系；
Ti——积分时间常数；
TD——微分时间常数
u(t)——PID控制器的输出信号
e(t)——期望水分与实际水分的偏差
PID的参数整定是控制设计的重要步骤，将偏差的比例、积分、微分通过线性组合构成控制量，对过程对象进行控制。通过PID控制器根据偏差计算蠕动泵的转速并通过串口通讯方式将转速指令传输给蠕动泵，实现蠕动泵转速控制。系统由西门子S7 300PLC和TP1200的人机接口(Human machine interface，HMI)组成，HMI通过OPC UA通讯方式实时接收PATU近红外光谱的预测水分值形成趋势图，并对控制参数进行修改。PLC控制器根据反馈的水分值与水分设定值的偏差通过PID算法形成闭环控制，并通过Profinet通讯控制变频器，进而对蠕动泵的速度进行调节，实现水分的精确控制。
本发明的又一具体实施方式中，步骤(7)离线取样制粒终点颗粒并与常规制粒方法对比，验证颗粒批间的一致性。
具体的，通过对比不同控制方式下(常规制粒方法，常值水分控制制粒方法，动态水分控制制粒方法)的流化床制粒终点颗粒的形态，确定最优的制粒生产的控制方式。
利用不同批次间颗粒的粒径的相对标准偏差以及相对粒径分布(Relativewidth，RW)值，确定最优流化床制粒生产批次。
其中RW可以通过公式(4)计算：
本发明又一具体实施方式中，提供上述流化床制粒过程水分动态控制方法在制粒产品质量控制中的应用。
具体的，所述应用包括对制粒终产品批间一致性的监管控制。
进一步的，所述制粒产品可以为药品。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
建模模型实验设计一共是9批实验，具体实验批次如表1所示。1-5批次用于含水量模型和粒径D50模型的建立，涵盖了温度和蠕动泵流量两个变化因素。流化床制粒过程中，直接影响颗粒水分含量的因素是进气温度和蠕动泵流量。6-7批次为测试集用于测试模型的可行性。8-9批引入了两个校正集模型中未包含的两个因素(雾化压力和粘合剂比例)，主要用于验证所建立模型的稳健性。
表1实验设计
(1)采集流化床制粒全过程近红外光谱。
每个制粒批次开始前先预热流化床半个小时，使流化床处在一个比较稳定的状态下制粒。预热完成后，放入物料，混合10min后，开始喷HPMC粘合剂，干燥完成的标志是物料温度大于45℃。混合末端，喷液前取一个样。
制粒过程中，将Micro NIR PATU近红外光谱仪插入流化床腔体中，采用漫反射模式进行光谱的采集。放入近红外探头之前，先采集聚四氟乙烯白板作为背景光谱，调节积分时间为9.1ms，波长范围为908.1-1676.0nm，每张光谱的扫描次数为100次。采谱贯穿整个流化床制粒过程，每6s采集一次光谱。为了防止近红外探头被污染，每隔10s吹一次压缩空气。
模型预测时，采用由Unscrambler X10.4建立好的水分和粒径模型，利用MicroNIR Pro V2.5.1软件在线预测水分和粒径值，大概每1s预测一个值。
(2)采集流化床制粒过程中不同时间点的样品(与光谱顺序相对应)离线测量水分和粒径。
流化床制粒过程中，每消耗80g粘合剂，取一个样品(大约10g)，一共十个样品；干燥过程中，每4min取一次样，一共4个样品，一批实验一共取15个样。校正集、验证集和测试集一共9批实验，一共需要取135个样品。取样时记录对应的光谱序号，用于后续的建模分析。
含水量测定：水分含量的测定采用卤素水分测定仪测定，水分仪参数设为105℃下干燥8分钟，水分仪能够持续测量并即时显示样品丢失的水分含量(w/w％)，8min左右，水分含量就不再变化，干燥程序完成后，最终测定的水分含量值被锁定显示。
粒径测定：先将大约5g的样品放入105℃的烘箱干燥12h后，除去多余的水分。再将样品倒入震动筛分仪，震动5min后，依次通过(850，600，500，355，265，180，150，125，90，75μm)标准筛。称量每个标准筛的截留质量，计算质量的累积分布，通过插值法求出D10，D50，D90(分别对应0.1，0.5，0.9的累积质量)的值。
(3)利用在线近红外光谱和离线测量的水分和粒径各自建立近红外偏最小二乘(Partial least squares，PLS)模型，并用新的批次验证模型的稳健性。
含水量近红外定量模型的建立：
由于近红外光谱对水响应度很高，因此选择全波段建模。为了消除背景干扰时同时降低噪声的影响，本文对比了不同预处理方法下的建模效果，将验证集和测试组成集合，同时用于验证模型的准确性。见表2，光谱最佳的预处理方法为1st+SG(3，1)+MC，使用留一交叉验证法选择2个潜在变量。模型评价参数R2 cal，R2 cv，R2 p，RMSEC，RMSECV，RMSEP分别为0.9768，0.9758，0.9702，0.3089％，0.3164％，0.3564％；RPD值5.80＞5，证明该模型质量非常好。水分实际含量和预测含量对比图见图1。
表2含水量的NIR模型不同预处理方法选择结果
备注：1st：一阶导数；2nd：二阶导数
SG(3，1)：窗口宽度为3，一次多项式
MC：均值中心化
LVs：潜在变量数
粒径D50近红外定量模型的建立：
颗粒大小的变化可以通过监测光谱基线的变化来测量。但是因为流化床制粒过程中，基线漂移严重，无法区分是因为光程变化还是粒径变化引起的基线漂移。为了提高D50模型质量，本文探究了不同的预处理方法下模型的预测效果，见表3。模型最佳预处理方法为SNV+CWT(sym2，16)+MC方法处理原始光谱，SNV主要用来消除由于光程等外界因素引起的基线变化，CWT主要用来增强光谱分辨率，放大由于粒径变化引起的其他光谱特性变化。模型评价参数R2 cal，R2 cv，R2 p，RMSEC，RMSECV，RMSEP分别为0.8578，0.8419，0.8818，29.3342μm，31.0487μm，24.7263μm；虽然D50模型预测R2值有点低，但是RPD值2.91＞2，该模型是可靠的。D50实际测量值和预测值对比图见图2。
表3D50的NIR模型不同预处理方法选择结果
备注：1st：一阶导数；2nd：二阶导数
SG(3，2)：窗口宽度为3，二次多项式
CWT(sym2 16)：sym2小波，尺度为16
(4)利用建好的水分和粒径模型预测流化床制粒过程中水分和粒径的变化，并确定制粒中心批次。
流化床制粒过程中，不同蠕动泵流量和不同温度对水分含量值都有显著的影响。比起温度的影响，蠕动泵转速对水分影响更大且更容易控制，因此本实验负反馈控制的变量为蠕动泵转速。由图3(b)可以看出，制粒终点水分值由6％(绿色线)变化到12％(黄色线)，制粒终点D50变化也比较微小。在温度为70℃，蠕动泵流量14mL/min情况下(图中红线所示)，水分变化值范围大约4-9％，时间大致持续1h，此时颗粒D50增长趋势大致稳定。含水量设置高于9％，粒径增长趋势过快(图中黄线)，有塌床的风险。含水量低于9％，则制粒效率太慢，需要消耗较多的时间(绿线和黑线)。因此本实验以条件为70℃蠕动泵转速为14mL/min的制粒批次为中心批次。
(5)依照中心批次水分变化趋势，计算目标水分值随时间变化的函数。
动态水分含量设定值按照中心批次设置为(4-9％，变化时间1h)，计算见公式3-4，其他工艺条件(进气温度、排风比例、雾化压力等)均和中心批次一样。
而动态控制法是需要把目标水分值定义为时间的函数，按照某一斜率增加，公式为：
式中，t为需要控制的时间，PV0为初始时刻的物料水分为4％，PV为t时刻的目标水分值，PVend最终需要达到的水分设定值为9％，TA为达到PVend需要的总时间为1h。
(6)利用建好的水分模型实时提供水分数据，结合PID控制算法，负反馈调节蠕动泵转速，控制流化床制粒过程水分含量的变化。
通过大量实验，优化出了两组控制参数(Kp＝0.5，Ti＝80；Kp＝0.45，Ti＝120)分别应用于两种不同的控制方法(动态水分控制和常值水分控制)。水分控制示意图见图4。图4(a)(b)分别为控制参数为Kp＝0.45，Ti＝120和Kp＝0.5，Ti＝80的常值水分控制曲线。图中显示，水分控制值大约在控制时间为20min能达到预设值。
图4(c)(d)分别为控制参数为Kp＝0.45，Ti＝120和Kp＝0.5，Ti＝80的动态水分控制曲线。由于是动态控制，输出和控制信号差值比较小，水分控制值在控制时间约为10min就能达到预设值，并沿着预设值增长曲线变化。
图5为不同控制参数下，对应的粒径D50的增长曲线，图(a)(b)和(c)(d)分别为常值水分控制制粒和动态水分控制制粒的粒径增长曲线。图中常值水分控制制粒粒径增长曲线显示，D50在(200-300μm)的增长区间内有一个阶跃性的变化，主要原因是因为此阶段正是水分阶跃性变化的阶段，导致D50快速增大。这样可能由于水分过剩和颗粒太大而引起塌床，最后制成的颗粒粒径分布很大，造成颗粒一致性差。图中动态水分控制制粒粒径增长曲线无明显阶跃性变化，是因为动态控制下水分阶跃性变化小，制粒过程较温和，塌床的风险也较小。
(7)离线取样制粒终点颗粒并与常规制粒方法对比，验证颗粒批间的一致性。
本实验设计考察了三种制粒方法的优劣性，具体实验批次如表4所示。每一种制粒方式重复三个批次，以验证批次之间的差异性。证明了动态水分控制方法的优越性。
表4控制制粒对比实验设计
颗粒的不同粒径对粉体的流动速度、混合均匀度以及片剂的破碎强度、平均质量和脆性等性能有重要影响。制粒批间一致性的一个重要指标就是看不同批次间颗粒的粒径的分布。表5为不同制粒方法下喷液终点的粒径分布(D10，D50，D90)和RW值，同时对RW和RSD值作图，见图6。不同制粒方法的D10的RSD值都比较大，说明由于制粒过程中，颗粒之间的碰撞、破碎等原因，造成批次间D10差异性大。控制方法制粒的D50的RSD值明显要低于常规制粒方法，是因为不同水分含量下，颗粒的聚集程度也不一样，导致制成颗粒的粒径大小也不一样。然而，常值水分控制制粒下的RW值和D90的RSD值远大于其他两者。主要原因是，常值水分控制制粒过程中，由于控制值和输出值的阶跃性大，导致短时间内蠕动泵流量快速增高，此时颗粒由于颗粒粒径很小，遇到大量水分后快速的聚集，产生许多大粒径颗粒，也导致了RW值很大。综上所述，动态水分控制制粒方法要明显优于常值水分控制制粒，常规制粒方法。
表5不同制粒方法下粒径分布
为了进一步说明三种不同制粒方式的区别，我们对不同批次的D10，D50，D90，RW做归一化消除量纲后，进行PCA分析，如图7所示。动态水分控制制粒主要分布在1象限，常值水分控制制粒主要分布在3象限，而常规制粒主要分布在4象限，说明三种不同制粒方式能够明显的分类。此外，动态水分控制制粒分布明显比常规制粒分布更集中，说明动态水分控制制粒的批间一致性优于常规制粒。此图和上述一致性分析也能对上，动态水分控制制粒的颗粒粒径的RSD值要优于常规制粒。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.一种流化床制粒过程水分动态控制方法，所述方法包括：
(1)采集流化床制粒全过程近红外光谱；
(2)采集流化床制粒过程中不同时间点的样品(与光谱顺序相对应)离线测量水分和粒径；
(3)利用在线近红外光谱和离线测量的水分和粒径各自建立近红外偏最小二乘(Partial least squares，PLS)模型，并用新的批次验证模型的稳健性；
(4)利用建好的水分和粒径模型预测流化床制粒过程中水分和粒径的变化，并确定制粒中心批次；
(5)依照中心批次水分变化趋势，计算目标水分值随时间变化的函数；
(6)利用建好的水分模型实时提供水分数据，结合PID控制算法，负反馈调节蠕动泵转速，控制流化床制粒过程水分含量的变化。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)制粒过程中，将近红外光谱仪插入流化床腔体中，采用漫反射模式进行光谱的采集；
优选的，放入近红外探头之前，先采集聚四氟乙烯白板作为背景光谱，调节积分时间为9.1ms，波长范围为908.1-1676.0nm，每张光谱的扫描次数为100次；采谱贯穿整个流化床制粒过程，每6s采集一次光谱。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，
水分测定包括采用卤素水分测定仪测定，具体的，卤素水分测定仪参数条件设定为100-110℃干燥处理5-10分钟；
粒径测定包括将样品干燥后过筛处理，称量每个标准筛的截留质量，计算质量的累积分布，通过插值法求出D10，D50，D90(分别对应0.1，0.5，0.9的累积质量)的值。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，粒径测定过程中，
干燥具体方法包括将样品置于烘箱中进行干燥处理，去除多余水分；
过筛处理具体方法包括将干燥后的样品置于震动筛分仪分散后依次通过850，600，500，355，265，180，150，125，90和75μm标准筛，进而称量每个标准筛的截留质量，计算质量的累积分布。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，
在取样过程中，记录取得样品所对应的光谱(取样前后对应的光谱顺序)，与样品一级数据相关联；对光谱进行预处理后，进行PLS建模分析利用模型评价参数R2 cal，R2 cv，R2 p，RMSEC、RMSEP，确定最优预测模型，用于制粒的在线监测；
优选的，所述模型包括含水量近红外定量模型和粒径D50近红外定量模型。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，
确定不同制粒条件下水分和粒径的变化曲线，利用粒径属性变化确定最优批次；记录下水分变化的线性范围，以及变化时间。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，
动态水分控制制粒方法是需要把目标水分值定义为时间的函数，按照某一斜率增加获得。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，利用建好的水分模型实时提供水分数据，结合PID控制算法，负反馈调节蠕动泵转速，控制流化床制粒过程水分含量的变化。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(7)即离线取样制粒终点颗粒并与常规制粒方法对比，验证颗粒批间的一致性；
优选的，通过对比不同控制方式下(常规制粒方法，常值水分控制制粒方法，动态水分控制制粒方法)的流化床制粒终点颗粒的形态，确定最优的制粒生产的控制方式；
优选的，利用不同批次间颗粒的粒径的相对标准偏差以及相对粒径分布值，确定最优流化床制粒生产批次。
10.权利要求1-9任一项所述流化床制粒过程水分动态控制方法在制粒产品质量控制中的应用；
优选的，所述应用包括对制粒终产品批间一致性的监管控制；所述制粒终产品为药物。
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