CN113603709A - 大环分子及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种大环分子，其结构如通式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示，其中，R每次出现，独立地选自：被至少一个X取代或未取代的具有2至10个C原子的直链烷基，或被至少一个X取代或未取代的具有2至10个C原子的支链或环状的烷基；X每次出现，独立地选自炔基、酯基、羧基、吡啶盐、铵盐或羧酸盐基团。该大环分子在水中对亲水性分子的识别随其在酸/碱环境而发生改变。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种大环分子及其制备方法与应用。
背景技术
生命体中，生物受体受到外界环境的刺激通常会导致其功能发生变化，这是常见的现象，也是构成生命现象的基础。大多数生物受体的识别功能会因外界刺激而“开启”或“关闭”。然而，有一些特殊的生物受体在受到外界刺激前后却可分别识别不同客体分子，而不是“开启”或“关闭”其识别功能，这种特异的双功能分子识别性质对于基因表达、蛋白质运输和激素调节等多种复杂的生命现象非常重要。在机体的细胞环境中，pH值的变化是引发生物受体发生双功能识别的关键因素之一。因此，研究水相中的酸/碱刺激响应型双功能分子识别不仅有助于理解复杂的生命过程，而且对于在水相中构建复杂的分子机器和多功能组装体等提供了新的技术手段。
传统的大多数对外界环境如pH、光照、温度、氧化还原等刺激存在响应的合成主体在应对外界刺激时仍然是以“开启”或“关闭”识别功能为主，不能满足双功能分子识别的应用需求。
传统的利用人工受体实现双功能分子识别的物质为葫芦脲，随着酸/碱环境的交替刺激，葫芦脲可以交替地键合正己胺或正己基三甲基铵，其实现双功能分子识别的基础是酸/碱中和反应导致了正己胺的质子化和去质子化，在pH<7的环境中葫芦脲与正己胺有更强的键合，反之在pH>13的环境中葫芦脲与正己基三甲基铵的键合更强，从而实现了双功能分子识别功能。然而即使如此，相较于生物受体，由外界刺激引起的合成主体的识别性能改变较小，也不能反映因生物受体被刺激引起的双功能识别过程，主体无法被刺激调节也意味着对客体的选择范围受到很大限制。
发明内容
基于此，本发明提供了一种大环分子，其在水中对亲水性分子的识别随其在酸/碱环境而发生改变，即能够在不同的酸碱环境中识别不同类型的客体分子。
本发明通过如下技术方案实现。
一种大环分子，其结构如通式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：
其中，R每次出现，独立地选自：被至少一个X取代或未取代的具有2至 10个C原子的直链烷基，或被至少一个X取代或未取代的具有2至10个C原子的支链或环状的烷基；X每次出现，独立地选自炔基、酯基、羧基、吡啶盐、铵盐或羧酸盐基团。
在其中一个实施例中，所述羧酸盐基团为羧酸钠基团、羧酸钾基团或羧酸锂基团。
在其中一个实施例中，R每次出现，独立地选自如下基团中的任一种： -CH2CH2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2C≡CH与-CH2CO2Na。
本发明还提供一种如上所述的大环分子的制备方法，包括如下步骤：
将化合物A与化合物B进行醛胺缩合反应，将醛胺缩合反应后的产物再进行还原反应，制备中间产物C；
将所述中间产物C进行缩合环化反应；
所述化合物A具有式Ⅴ-1所示结构：
所述化合物B具有式Ⅴ-2所示结构：
所述中间产物C具有式Ⅴ-3所示结构：
其中，R1每次出现，独立地选自：被至少一个X1取代或未取代的具有2至 10个C原子的直链烷基，或被至少一个X1取代或未取代的具有2至10个C原子的支链或环状的烷基；X1每次出现，独立地选自炔基或酯基。
在其中一个实施例中，还原反应中采用的还原剂为硼氢化钠、硼烷、三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
在其中一个实施例中，醛胺缩合反应的时间为12h～48h。
在其中一个实施例中，所述化合物A的制备包括如下步骤：将化合物D进行氧化反应；及/或
所述化合物B的制备包括如下步骤：将化合物D与叔丁基氨基甲酸酯依次进行醛胺缩合反应、还原反应和脱Boc保护反应；
其中，所述化合物D具有如式Ⅵ-1所示结构：
在其中一个实施例中，所述化合物D的制备包括如下步骤：
将化合物
与化合物
进行缩合反应，制备中间产物E，所述中间产物E具有如式Ⅵ-2所示结构：
将所述中间产物E与化合物
依次进行甲酰化反应与氧化反应。
在其中一个实施例中，X1为酯基，将所述中间产物C进行缩合环化反应后还包括如下步骤：
将缩合环化反应的产物与碱在20℃～30℃下进行水解反应，将酯基转化为羧酸盐。
本发明还提供了如上所述的大环分子在双功能分子识别方面的应用。
与现有技术相比较，本发明的大环分子具有如下有益效果：
本发明所述的大环分子的结构空腔均内置二级胺，具有可被质子化和去质子化的特征，其中空腔中具有氢键的键合位点，且为疏水空腔，为氢键的相互作用提供了相对非极性的环境，可以避免水分子的竞争，即本发明所述的大环分子能同时利用疏水效应和氢键进行亲水性分子的识别，增强其识别效率，从而可以在更大程度上反映酸碱刺激带来的分子识别性能变化。此外，本发明所述的大环分子还具有可以进行手性识别的特点。
进一步地，本发明可以通过一锅法同时制备该大环分子，制备方法简单易行，产率较高。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关实施例对本发明进行更全面的描述给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明提供了一种大环分子，其结构如通式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：
其中，R每次出现，独立地选自：被至少一个X取代或未取代的具有2至 10个C原子的直链烷基，或被至少一个X取代或未取代的具有2至10个C原子的支链或环状的烷基；X每次出现，独立地选自炔基、酯基、羧基、吡啶盐、铵盐或羧酸盐基团。
在本发明中，式I和式II为一对手性大环分子，式III和式IV为一对手性大环分子；本发明提供的式I、式II、式III和式IV的结构空腔均内置二级胺，其具有可被质子化和去质子化的特征；本发明提供的大环均具有空腔的结构，空腔具有氢键结合位点(酰胺和二级胺)，且疏水空腔为氢键的相互作用提供相对非极性的环境，可以避免水分子的竞争，另外随着环境pH变化，二级胺可在氢键受体和氢键供体之间切换；因此，本发明提供的大环可利用氢键和疏水效应进行分子识别，环境pH变化可致空腔电子特征和非共价键相互作用方式发生较大的变化，进而改变空腔的分子识别性质。
本发明提供的大环分子为空间立体环状结构，为了更清楚地表明其化学结构，将大环分子结构中的一个画成平面结构做简要理解：
在一个具体的示例中，R每次出现，独立地选自：被至少一个X取代或未取代的具有2至5个C原子的直链烷基，或被至少一个X取代或未取代的具有 2至5个C原子的支链或环状的烷基。
在一个具体的示例中，羧酸盐基团为羧酸钠基团、羧酸钾基团或羧酸锂基团。
在一个具体的示例中，R每次出现，独立地选自如下基团中的任一种： -CH2CH2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2C≡CH与-CH2CO2Na。
本发明还提供一种上述大环分子的制备方法，包括如下步骤：
将化合物A与化合物B进行醛胺缩合反应，将醛胺缩合反应后的产物再进行还原反应，制备中间产物C；
将中间产物C进行缩合环化反应；
化合物A具有式Ⅴ-1所示结构：
化合物B具有式Ⅴ-2所示结构：
中间产物C具有式Ⅴ-3所示结构：
其中，R1每次出现，独立地选自：被至少一个X1取代或未取代的具有2至 10个C原子的直链烷基，或被至少一个X1取代或未取代的具有2至10个C原子的支链或环状的烷基；X1每次出现，独立地选自炔基或酯基。
在一个具体的示例中，化合物A与化合物B的摩尔比为(0.8～1.2):1。更具体地，化合物A与化合物B的摩尔比为1:1。
在一个具体的示例中，醛胺缩合反应中采用的溶剂为二氯甲烷与乙醇中的至少一种；更优选的，醛胺缩合反应中采用的溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合物；更更优选地，醛胺缩合反应中采用的溶剂为二氯甲烷与乙醇体积比为2:1的混合物。
在一个具体的示例中，醛胺缩合反应的时间为12h～48h。更具体地，醛胺缩合反应时间为24h。
在一个具体的示例中，还原反应中采用的还原剂为硼氢化钠、硼烷、三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。更具体地，还原反应中采用的还原剂为NaBH4。
在一个具体的示例中，还原反应中还原剂与化合物A的摩尔比为(2～3):1。更具体地，还原反应中还原剂与化合物A的摩尔比为2.5:1。
在一个具体的示例中，将中间产物C进行缩合环化反应包括如下步骤：
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷与二异丙基乙胺溶于溶剂，然后加入溶于溶剂的中间产物C。
在一个具体的示例中，缩合环化反应的时间为14h～18h。
在一个具体的示例中，缩合环化反应中采用的缩合剂为六氟磷酸苯并三唑 -1-基-氧基-氧基三吡咯烷基磷。
在一个具体的示例中，缩合环化反应中缩合剂的加入量与化合物A的摩尔比为(1～1.5):1。更具体地，缩合环化反应中缩合剂的加入量与化合物A的摩尔比为1.2:1。
在一个具体的示例中，缩合环化反应中采用的引发剂为二异丙基乙基胺。
在一个具体的示例中，缩合环化反应中引发剂的加入量与化合物A的摩尔比为(1～2):1。更具体地，缩合环化反应中引发剂的加入量与化合物A的摩尔比为1.5:1。
在一个具体的示例中，化合物A的制备包括如下步骤：将化合物D进行氧化反应；及/或
化合物B的制备包括如下步骤：将化合物D与叔丁基氨基甲酸酯依次进行醛胺缩合反应、还原反应和脱Boc保护反应；
其中，化合物D具有如式Ⅵ-1所示结构：
在一个具体的示例中，化合物D的制备包括如下步骤：
将化合物
与化合物
进行缩合反应，制备中间产物E，中间产物E具有如式Ⅵ-2所示结构：
将中间产物E与化合物
依次进行甲酰化反应与氧化反应。
在一个具体的示例中，将中间产物C进行缩合环化反应完成后将产物分离。更具体地，分离的方法为重结晶法或高效液相色谱法。
在一个具体的示例中，X1为酯基，将中间产物C进行环化反应后还包括如下步骤：
将缩合环化反应的产物与碱在20℃～30℃下进行水解反应，将酯基转化为羧酸盐。
在一个具体的示例中，碱为氢氧化钠。
本发明还提供上述大环分子在双功能分子识别中的应用。
以下结合具体实施例对本发明的大环分子及其制备方法做进一步详细的说明。以下实施例中所用的原料，如无特别说明，均为市售产品。
实施例1
本实施例提供一种大环分子及其制备方法，该大环分子具有如下任一结构：
具体制备方法如下：
(1)化合物A(S4)的制备流程如下所示：
中间体化合物S1的合成：无水NaH(24g,563mmol)加入到溶有2,6-二羟基萘(100g,625mmol)的DMF(800mL)溶液中搅拌1小时后，通过恒压滴液漏斗将溴乙酸乙酯(63mL,594mmol)缓慢加入到反应液中；室温搅拌反应12小时，反应结束后将反应液倒入3L冰水中，并加入少量稀盐酸调pH约为7，并搅拌，有大量的不溶固体析出。过滤并用大量水洗涤滤渣，将滤渣溶于4L甲醇中，搅拌过滤，得到的滤液加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤将得到的滤液蒸干，然后加入约90mL二氯甲烷，过滤得到白色固体S1。
中间体化合物S2的合成：化合物S1(58g,235mmol)溶于无水二氯甲烷 (CH2Cl2,600Ml)和三氟乙酸(TFA,300mL)的混合溶液中，通过恒压滴液漏斗将丙二缩醛(19.3mL,102.8mmol)缓慢滴加到反应液中，氩气保护下室温反应12 小时。反应结束后将反应液倒入2L冰水中，向其中加入1M NaOH溶液，调节 pH至7-8；然后用二氯甲烷萃取三次(500mL×3)，合并有机相，并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到白色固体S2。
中间体化合物S3的合成：冰浴下，将化合物S2(21.0g,39.7mmol)溶于无水二氯甲烷(600mL)中，缓慢分批加入1,1-二氯甲醚(14.4mL,158.9mmol)，通过恒压滴液漏斗将四氯化钛(16.0mL,160.0mmol)缓慢滴入反应液中，冰浴下搅拌1小时后升为至室温再搅拌反应4小时后，将反应液倒入冰水中，并向其中加入1M NaOH溶液，调节pH约8。然后，用二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并有机相，并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，加入100mL丙酮并超声约10分钟，过滤得到亮黄色固体S3。
S4的合成：冰浴下，将化合物S3(2.0g,3.4mmol)与氨基磺酸(1.0g,10.3mmol) 溶于水(100mL)、四氢呋喃(200mL)与丙酮(300mL)混合溶剂中，通过恒压滴液漏斗将溶于水(30mL)的亚氯酸钠(1.2g,13.7mmol)缓慢加入到反应液中，然后在室温下反应6小时；反应完成后向反应液中加入冰水混合物，滤液即得粗产物，然后通过柱层析分离(SiO2,CH2Cl2:EA＝100:1-10:1)得到黄色固体为目标化合物S4。
(2)化合物B(S5)的制备流程如下所示：
S5的合成：将化合物S3(2.0g,3.4mmol)与叔丁基氨基甲酸酯(7.0g,6.0 mmol)溶于乙腈(100mL)与二氯甲烷(300mL)混合溶剂中，氩气保护下，通过注射器分别将三乙基硅烷(7.0g,60mL)与三氟乙酸(5.0mL)加入反应中，室温下反应6小时；反应完成后减压除去溶剂，然后加入三氟乙酸(50mL)与无水二氯甲烷(150mL)，氩气保护下继续反应6小时。反应结束后，减压除去溶剂，依次用水与二氯甲烷洗涤，即得目标产物S5。
(3)大环分子(A1、A2、B1、B2)的制备流程如下所示：
将化合物S5(4.07g,5.0mmol)溶于无水乙醇(500mL)溶剂中，氩气保护下，加热至50摄氏度。通过恒压滴液漏斗将溶于水(30mL)的S4(3.0g,5.0mmol) 缓慢加入到反应液中，50摄氏度反应12小时后，加入NaBH4(0.20g,5.0mmol) 搅拌30分钟。减压除去溶剂得到含有S6的残留物备用。
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,5.2g,10.0mmol) 与二异丙基乙胺(DIEA,10mL)溶于二甲基甲酰胺(DMF,500mL)。氩气保护下，将溶于50mL无水二甲基甲酰胺的含化合物S6残留物通过注射泵慢慢滴加至反应液中(滴加时间大于6小时)。滴加完毕后继续搅拌反应16小时。反应完成后，通过旋转蒸发仪除去大部分溶剂，剩余物倒入冰水混合物(4L)中，过滤，滤饼用甲醇洗涤，然后经柱层析纯化(MeOH/CH2Cl2＝1/1000-5/1000,v/v)，得初产物(A1和A2，B1和B2的混合物)，利用溶剂(二氯甲烷和丙酮)洗涤的方法分离，分别得到顺式外消旋混合物(A1和A2)，和反式外消旋混合物(B1和 B2)。
产品的表征：
对得到的产物分别进行核磁氢谱、核磁碳谱和质谱表征，其数据结果如下：
顺式外消旋混合物(A1和A2)的数据表征：
1H NMR(500MHz,Acetone-d6,298K)δ[ppm]＝8.68(d,J＝9.4Hz,1H),8.63 (d,J＝9.4Hz,1H),8.57(d,J＝9.4Hz,1H),8.54(d,J＝9.4Hz,1H),8.12(d,J＝9.2 Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H), 7.81(s,1H),7.65(s,1H),7.35–7.27(m,3H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝ 9.2Hz,1H),7.15(d,J＝9.4Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,2H),6.62(d,J＝9.8Hz, 1H),6.28(s,1H),6.27(s,1H),5.54–5.48(m,2H),5.41(dd,J＝13.9,10.0Hz,1H), 5.30–5.13(m,4H),5.04(d,J＝16.9Hz,1H),5.01–4.89(m,2H),4.89–4.71(m, 6H),4.30–3.89(m,8H),2.67–2.43(m,4H),1.28–1.20(m,6H),1.17(t,J＝7.1 Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,Acetone-d6,298K)δ[ppm]＝170.52,170.45,169.91, 165.69,153.68,153.46,151.29,150.94,150.52,150.10,149.90,129.60,129.44, 129.40,128.33,128.15,128.09,128.04,127.95,127.31,127.18,125.94,125.75, 124.63,123.59,123.55,122.65,122.46,121.34,120.97,120.89,120.62,120.52, 120.31,120.16,115.74,115.68,115.53,114.38,114.27,113.96,92.29,92.18,67.61, 66.89,66.78,66.35,62.31,62.23,62.05,61.78,44.23,44.15,44.06,33.67,26.47, 26.38,23.09,23.02,14.61,14.59,14.54,14.45；
ESI-TOF-HRMS:m/z calcd for[M]+C66H61N2O17,1153.3965；found 1153.3981(error＝+1.4ppm).
反式外消旋混合物(B1和B2)的数据表征：
1H NMR(500MHz,CD2Cl2,298K)δ[ppm]＝8.45(d,J＝9.5Hz,1H),8.39(d, J＝9.5Hz,1H),8.33(d,J＝9.1Hz,1H),8.31(d,J＝9.1Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz, 1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.20 (s,2H),7.18–7.07(m,4H),7.06–6.99(m,3H),6.94(d,J＝9.1Hz,1H),6.24(s, 1H),6.22(s,1H),5.57(dd,J＝13.8,7.0Hz,1H),5.45(d,J＝6.3Hz,1H),5.30(s, 1H),5.27(s,1H),5.09–4.99(s,0H),4.91–4.64(m,10H),4.52(dd,J＝13.7,2.0 Hz,1H),4.31–4.18(m,2H),4.14–4.04(m,1H),4.03–3.91(m,1H),3.51–3.31 (m,2H),3.10–3.02(m,1H),3.01–2.93(m,1H),2.68–2.60(m,2H),2.54–2.46 (m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H), 0.90(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,DMSO-d6,298K)δ[ppm]＝170.13,169.95,169.70, 169.37,165.49,153.23,153.20,151.55,149.86,149.62,149.23,149.08,149.01, 128.60,128.55,128.24,127.35,127.21,127.18,127.08,127.04,126.82,126.71, 126.47,125.65,124.43,123.50,123.35,123.25,122.14,120.43,120.40,120.38, 120.25,119.82,119.72,119.46,119.32,115.03,114.82,114.64,114.51,114.40,91.17, 91.14,66.95,66.75,66.24,65.77,61.37,61.28,61.26,61.20,43.19,42.57,33.59, 25.61,25.46,21.68,14.54,14.47,14.45；
ESI-TOF-HRMS:m/z calcd for[M]+C66H61N2O17,1153.3965；found 1153.3971(error＝+0.5ppm).
实施例2
本实施例提供一种大环分子及其制备方法，该大环分子具有如下任一结构：
具体制备方法如下：
(1)化合物C(C1和C2)的合成：将氢氧化钠溶液(5.0mL,6.0N)加入溶有实施例1中的产物A(A1和A2)(100mg,0.086mmol)的甲醇(5mL)与四氢呋喃(5mL)混合溶液中，室温反应过夜，反应完后，加入10％的盐酸(5mL), 过滤沉淀，将滤饼溶于氢氧化钠水溶液(20mg/mL,0.688mL)，并搅拌几分钟，蒸发除去溶剂，并干燥，得到外消旋化合物C(白色固体)。
(2)化合物D(D1和D2)的合成：将氢氧化钠溶液(5.0mL,6.0N)加入溶有实施例1中的产物B(B1和B2)(100mg,0.086mmol)的甲醇(5mL)与四氢呋喃(5mL)混合溶液中，室温反应过夜，反应完后，加入10％的盐酸(5mL),过滤沉淀，将滤饼溶于氢氧化钠水溶液(20mg/mL,0.688mL)，并搅拌几分钟，蒸除溶剂，并干燥，得到外消旋化合物D(白色固体)。
产品的表征：
对得到的产物分别进行核磁氢谱、核磁碳谱和质谱表征，其数据结果如下：
化合物C(C1和C2)的数据表征：
1H NMR(500MHz,D2O,298K)δ[ppm]＝8.47(d,J＝9.5Hz,1H),8.44(d,J＝ 9.6Hz,1H),8.41(d,J＝9.6Hz,1H),8.33(d,J＝9.5Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz, 1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝9.1Hz,1H),7.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.14 (d,J＝9.3Hz,1H),7.08–7.01(m,3H),6.99–6.89(m,3H),6.78(d,J＝9.1Hz, 1H),6.27(s,1H),6.23(s,1H),5.42(s,1H),5.39(s,1H),5.05(d,J＝14.2Hz,1H), 4.84–4.81(m,2H),4.48–4.35(m,9H),4.26–4.07(m,2H),2.60(d,J＝13.4Hz, 2H),2.47(d,J＝13.5Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,D2O,298K)δ[ppm]＝177.07,176.97,176.76,169.08, 152.63,152.44,152.08,150.22,148.86,148.67,147.90,128.40,128.00,126.37, 126.12,125.30,125.01,124.94,123.33,123.31,123.19,122.33,121.10,120.37, 120.18,120.09,119.89,119.76,119.62,119.34,118.98,118.77,118.00,114.19, 113.84,113.79,113.60,91.91,91.85,67.92,67.82,67.55,67.51,41.51,41.24,34.05, 25.10,22.05,22.00；
ESI-TOF-HRMS:m/z calcd for[M-4Na+3H]-C58H43N2O17,1039.2567；found1039.2547(error＝-1.9ppm).
化合物D(D1和D2)的数据表征：
1H NMR(500MHz,D2O,298K)δ[ppm]＝8.47(d,J＝9.5Hz,2H),8.42(d,J＝ 9.5Hz,2H),7.68(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(d,J＝9.3Hz,1H),7.59(d,J＝9.3Hz, 1H),7.24(d,J＝9.3Hz,1H),7.13–6.95(m,8H),6.24(s,2H),5.44(s,1H),5.44(s, 1H),5.43(s,1H),5.10(d,J＝14.0Hz,1H),4.68–4.58(m,4H),4.56–4.20(m,9H), 2.63–2.51(m,4H)；
13C NMR(126MHz,D2O,298K)δ[ppm]＝176.91,176.61,176.59,169.98, 152.39,152.23,150.44,148.53,148.43,147.94,128.61,128.24,128.22,126.69, 126.42,125.74,125.55,125.40,125.09,123.33,122.79,122.46,122.32,120.03, 119.95,119.80,119.76,119.56,119.43,119.28,119.04,116.96,114.17,113.75, 113.57,113.34,91.95,67.91,67.41,67.22,42.14,34.75,24.94,24.76,21.97；
ESI-TOF-HRMS:m/z calcd for[M-4Na+5H]-C58H43N2O17,1041.2713；found1041.2728(error＝+3.4ppm).
效果验证试验一
将实施例2制备的外消旋化合物C(C1和C2)和D(D1和D2)，用于对G1 的识别，G1的结构式如下所示：
通过核磁氢谱分别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中测定键合常数，测试数据如表1所示，核磁滴定条件如下所示：
核磁滴定仪器型号为：Bruker Avance 500NMR spectrometer；溶剂：50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液；温度：25℃主体浓度：0.2mmol；客体浓度：10mmol。
表1
其中，Ratio为同一主体与客体在不同pH条件下的键合常数的比值。
通过表1数据可知，发现主体对G1的识别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中有较大的差异，其键合常数比值分别可达30和8，说明pH环境对其识别性能有较大影响。
效果验证试验二
将实施例2制备的外消旋化合物C(C1和C2)和D(D1和D2)，用于对G2 的识别，G2的结构式如下所示：
通过等温滴定量热法分别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中测定键合常数，测试数据如表2所示，等温滴定量热实验条件如下所示：
温滴定量热仪器型号为：Malvern MicroCal VP-ITC；溶剂：50mM pH 7.4和 12磷酸缓冲液；温度：25℃主体浓度：0.2mmol；客体浓度：10mmol。
表2
其中，Ratio为同一主体与客体在不同pH条件下的键合常数的比值。
通过表2数据可知，发现化合物对G2的识别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中有较大的差异，其键合常数比值分别可达35和25，说明pH环境对其识别性能有较大影响。
效果验证试验三
将实施例2制备的外消旋化合物C(C1和C2)和D(D1和D2)，用于对G3 的识别，G3的结构式如下所示：
通过核磁氢谱分别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中测定键合常数，测试数据如表3所示，核磁滴定条件如下所示：
核磁滴定仪器型号为Bruker Avance 500NMR spectrometer：溶剂：50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液；温度：25℃主体浓度：0.2mmol；客体浓度：10mmol。
表3
其中，Ratio为同一主体与客体在不同pH条件下的键合常数的比值。
通过表3数据可知，发现化合物对G3的识别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中有较大的差异，其键合常数比值分别可达33和61，说明pH环境对其识别性能有较大影响。
效果验证试验四
将实施例2制备的外消旋化合物C(C1和C2)和D(D1和D2)，用于对G4 的识别，G4的结构式如下所示：
通过核磁氢谱或等温滴定量热法分别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中测定键合常数，测试数据如表4所示，核磁滴定条件如下所示：
核磁滴定仪器型号：Bruker Avance 500NMR spectrometer，温滴定量热仪器型号为：Malvern MicroCal VP-ITC；溶剂：50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液；温度：25℃主体浓度：0.2mmol；客体浓度：10mmol。
表4
其中，Ratio为同一主体与客体在不同pH条件下的键合常数的比值。
通过表4数据可知，发现化合物对G4的识别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中有较大的差异，其键合常数比值分别可达159和191，说明pH环境对其识别性能有大的影响。
效果验证试验五
将实施例2制备的外消旋化合物C(C1和C2)和D(D1和D2)，用于对G5 的识别，G5的结构式如下所示：
通过核磁氢谱分别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中测定键合常数，测试数据如表5所示，核磁滴定条件如下所示：
核磁滴定仪器型号：Bruker Avance 500NMR spectrometer；溶剂：50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液；温度：25℃主体浓度：0.2mmol；客体浓度：10mmol。
表5
其中，Ratio为同一主体与客体在不同pH条件下的键合常数的比值。
通过表5数据可知，发现化合物对G5的识别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中有较大的差异，其键合常数比值可达295，说明pH环境对其识别性能有大的影响。
效果验证试验六
将实施例2制备的外消旋化合物C(C1和C2)和D(D1和D2)，用于对G6 的识别，G6的结构式如下所示：
通过核磁氢谱分别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中测定键合常数，测试数据如表6所示，核磁滴定条件如下所示：
核磁滴定仪器型号：Bruker Avance 500NMR spectrometer；溶剂：50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液；温度：25℃主体浓度：0.2mmol；客体浓度：10mmol。
表6
其中，Ratio为同一主体与客体在不同pH条件下的键合常数的比值。
通过表6数据可知，发现化合物对G6的识别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中有较大的差异，其键合常数比值分别可达10和16，说明pH环境对其识别性能有较大影响。
效果验证试验七
将实施例2制备的外消旋化合物C(C1和C2)和D(D1和D2)，用于对G7 的识别，G7的结构式如下所示：
通过核磁氢谱分别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中测定键合常数，测试数据如表7所示，核磁滴定条件如下所示：
核磁滴定仪器型号：Bruker Avance 500NMR spectrometer；溶剂：50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液；温度：25℃主体浓度：0.2mmol；客体浓度：10mmol。
表7
其中，Ratio为同一主体与客体在不同pH条件下的键合常数的比值。
通过表7数据可知，发现化合物对G7的识别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中有较大的差异，其键合常数比值分别可达6和20，说明pH环境对其识别性能有较大影响。
综合以上数据可以发现，空腔具二级胺的大环分子对以上所列出的客体的识别在50mM pH 7.4和12磷酸缓冲液中的均有较大的差异；对客体G1-G4，在 pH 7.4缓冲液中的键合比在在pH 12缓冲液中更强，其比值可达上百倍；而对于客体G5-G7，则与之相反。这些特征说明空腔具二级胺的大环分子C和D具有双功能识别的性质。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种大环分子，其特征在于，其结构如通式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：
其中，R每次出现，独立地选自：被至少一个X取代或未取代的具有2至10个C原子的直链烷基，或被至少一个X取代或未取代的具有2至10个C原子的支链或环状的烷基；X每次出现，独立地选自炔基、酯基、羧基、吡啶盐、铵盐或羧酸盐基团。
2.根据权利要求1所述的大环分子，其特征在于，所述羧酸盐基团为羧酸钠基团、羧酸钾基团或羧酸锂基团。
3.根据权利要求1所述的大环分子，其特征在于，R每次出现，独立地选自如下基团中的任一种：-CH2CH2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2C≡CH与-CH2CO2Na。
4.一种权利要求1～3任一项所述的大环分子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物A与化合物B进行醛胺缩合反应，将醛胺缩合反应后的产物再进行还原反应，制备中间产物C；
将所述中间产物C进行缩合环化反应；
所述化合物A具有式Ⅴ-1所示结构：
所述化合物B具有式Ⅴ-2所示结构：
所述中间产物C具有式Ⅴ-3所示结构：
其中，R1每次出现，独立地选自：被至少一个X1取代或未取代的具有2至10个C原子的直链烷基，或被至少一个X1取代或未取代的具有2至10个C原子的支链或环状的烷基；X1每次出现，独立地选自炔基或酯基。
5.根据权利要求4所述的大环分子的制备方法，其特征在于，还原反应中采用的还原剂为硼氢化钠、硼烷、三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
6.根据权利要求4所述的大环分子的制备方法，其特征在于，醛胺缩合反应的时间为12h～48h。
7.根据权利要求4所述的大环分子的制备方法，其特征在于，所述化合物A的制备包括如下步骤：将化合物D进行氧化反应；及/或
所述化合物B的制备包括如下步骤：将化合物D与叔丁基氨基甲酸酯依次进行醛胺缩合反应、还原反应和脱Boc保护反应；
其中，所述化合物D具有如式Ⅵ-1所示结构：
8.根据权利要求7所述的大环分子的制备方法，其特征在于，所述化合物D的制备包括如下步骤：
将化合物
与化合物
进行缩合反应，制备中间产物E，所述中间产物E具有如式Ⅵ-2所示结构：
将所述中间产物E与化合物
依次进行甲酰化反应与氧化反应。
9.根据权利要求4～8任一项所述的大环分子的制备方法，其特征在于，X1为酯基，将所述中间产物C进行缩合环化反应后还包括如下步骤：
将缩合环化反应的产物与碱在20℃～30℃下进行水解反应，将酯基转化为羧酸盐。
10.权利要求1～3任一项所述的大环分子或由权利要求4～9任一项的制备方法制得的大环分子，其在双功能分子识别中的应用。
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