CN113599526A - 细胞自噬通路激活剂作为egfr tki类药物增敏剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种细胞自噬通路激活剂作为EGFR TKI类药物增敏剂的应用。将细胞自噬通路激活剂和EGFR TKI类药物联用可以实现对EGFR TKI类药物耐药的非小细胞肺癌细胞的清除，降低药物剂量从而减少靶向药物的毒副作用。

Description

细胞自噬通路激活剂作为EGFR TKI类药物增敏剂的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种细胞自噬通路激活剂作为EGFR TKI类药物增敏剂的应用。
背景技术
肺癌是发病于支气管上皮粘膜或肺泡的恶性肿瘤，在中国乃至全球的癌症死亡病例中高居榜首。近年来随着吸烟人群的扩增，肺癌已成为男性中全球发病率和死亡率排名第一，女性中仅次于乳腺癌的排名第二的癌症类型。通过对肺癌组织的形态学与组织学分析，我们将肺癌初步划分为了小细胞肺癌(SCLC)与非小细胞肺癌(NSCLC)。其中NSCLC占据了75％-80％的肺癌病例，主要包括肺腺癌(AD)和肺鳞状细胞癌(SCC)。在现阶段的肺癌的临床治疗中，手术切除仍是首选的治疗手段，其次是根据不同病理组织情况进行化学治疗，放射治疗。外科手术切除适用于癌细胞无远处转移的患者，放疗与化疗对于早期的小细胞肺癌有缓解效果，但根据发病位置以及病人身体状况不同疗效差异显著，且对癌细胞的杀伤没有特异性，会对病人身体造成诸如肝肾损伤等诸多副作用。近年来，随着信息技术与生物技术的不断进步，结合大数据统计下临床治疗的样本与经验，对癌细胞基因层面的基础研究不断完善，肺癌的个性化治疗如靶向治疗与免疫治疗逐渐受到关注。
EGFR的高表达为细胞传递过分增殖的信号，促进癌细胞恶化，但也为NSCLC的治疗提供了新的思路，将EGFR作为NSCLC的生物标志物便是NSCLC治疗研究中的重要发现。基于EGFR的靶向药物与免疫治疗都是NSCLC个性化治疗的研究热点，其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的开发便是其中之一。人体内分泌的表皮细胞生长因子(EGF)是EGFR的主要配体，刺激EGFR的激活与下游信号转导。EGFR与EGF结合后的激活过程中，静息状态下的EGFR单体位于细胞膜表面，细胞膜外有EGF结合位点，膜内有酪氨酸激酶片段。当存在EGF与EGFR结合后，两个EGFR相互靠近形成二聚体，使得EGFR的胞内酪氨酸激酶(TK)相互磷酸化。
EGFR TKI旨在通过EGFR TKI与EGFR TK特异性的结合以抑制酪氨酸激酶活性，阻滞EGFR自身磷酸化，进而干扰EGFR下游相关信号通路的正常转导。2002年，名为吉非替尼(Gefitinib)的EGFR TKI第一个被FDA批准上市，之后的几年内，厄洛替尼，拉帕替尼等第一代EGFR TKI陆续上市，分别针对不同类型的具有EGFR突变的NSCLC或其他类型癌症。其中吉非替尼针对最常见的NSCLC中EGFR突变类型(外显子19的缺失或外显子21的Leu858Arg替换)，但吉非替尼可能引起肝损伤，腹泻，皮肤反应等诸多副作用，并且在治疗中存在原发性和获得性耐药现象。第二代EGFR TKI主要为了解决耐药问题，但却收效甚微。如达克替尼，同样是针对EGFR的外显子19的缺失或外显子21的Leu858Arg替换的EGFR TKI，但由于其不可逆的抑制未突变的野生型EGFR，在27％的NSCLC临床实验中发现具有更加严重的毒性作用，在其他癌型中的临床试验仍在进行中。第三代的EGFR TKI在近五年中陆续进入临床试验阶段，部分药物药效正在评估过程中，而部分也以失败告终。
现阶段的NSCLC的靶向治疗中，吉非替尼上市时间久，在临床治疗中作为一线药物效果显著，吉非替尼仍是使用最广泛的EGFR TKI，却也并不完美。首先，吉非替尼耐药现象始终存在，主要分为原发性耐药与获得性耐药。有20％-30％的病人即使经病理学的检测发现具有EGFR突变，但仍然对吉非替尼不敏感，这样在治疗初期便表现出的耐药被称为原发性耐药。而更多的患者会对吉非替尼产生获得性耐药，即在吉非替尼治疗后期(10-14个月后)发生耐药。EGFR TKI获得性耐药常常归结于靶向药物对肿瘤细胞产生的选择性压力。最初NSCLC细胞大多具有EGFR突变并高表达于细胞表面，细胞会在吉非替尼等EGFR TKI的处理下死亡。以吉非替尼为例，在吉非替尼的筛选作用下，有少数细胞由于本身EGFR TK区具有基因突变，区域结构发生变化，无法与吉非替尼结合，EGFR功能不受EGFR TKI影响，在长期的药物处理下被筛选出来，导致肿瘤对吉非替尼的耐受性不断升高。同时还有一些细胞虽然可以与吉非替尼结合，但一些与EGFR信号类似的旁路信号发生变化或EGFR下游信号通路中的蛋白调节失衡，也会导致吉非替尼的药效不断降低。其次，吉非替尼虽是具有特异性的靶向药，也仍存在毒副作用。吉非替尼与EGFR的结合位点位于TK区，对野生型与突变型的EGFR并没有选择性，虽然NSCLC中EGFR的表达量高于正常组织，吉非替尼对正常细胞的毒性作用仍不可避免。加之获得性耐药现象的存在，吉非替尼的使用剂量会在治疗后期不断加大，随之毒副作用也不容忽视。第二代与第三代的EGFR TKI致力于解决以上两个问题，却仍没有重大进展。因此，吉非替尼治疗NSCLC中的耐药以及与之相伴随的毒副作用问题仍亟待解决。
发明内容
为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明的目的在于提供一种细胞自噬通路激活剂作为EGFR TKI类药物增敏剂的应用。
为达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一方面，本发明提供了一种细胞自噬通路激活剂作为EGFR TKI类药物增敏剂的应用。
另一方面，本发明提供了一种细胞自噬通路激活剂在制备提高非小细胞肺癌对EGFR TKI类药物敏感性的药物中的应用。
另一方面，本发明提供了一种细胞自噬通路激活剂与EGFR TKI类药物联用在制备清除非小细胞肺癌的药物中的应用。
再一方面，本发明提供了一种EGFR TKI类药物增敏剂，包括细胞自噬通路激活剂。
再一方面，本发明提供了一种清除非小细胞肺癌的药物组合物，包含至少一种EGFR TKI类药物，以及至少一种细胞自噬通路激活剂。
再一方面，本发明提供了一种清除对EGFR TKI类药物耐药的非小细胞肺癌的药物组合物，包含至少一种EGFR TKI类药物，以及至少一种细胞自噬通路激活剂。该药物组合物可以增强EGFR TKI类药物对耐药细胞的杀伤性，简洁且易于操作，在对具有EGFR高表达的耐药肺癌细胞治疗方面具有巨大的应用价值。
进一步地，所述细胞自噬通路激活剂为有效显著激活细胞自噬靶向药。
进一步地，所述细胞自噬通路激活剂包括雷帕霉素、放线菌素D、伊马替尼。
进一步地，所述EGFR TKI类药物为针对EGFR TK区域几种突变类型(G719X、T790M、外显子19缺失、L858R)的抑制剂。
进一步地，所述EGFR TKI类药物包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼。
进一步地，所述细胞自噬通路激活剂和EGFR TKI类药物，采用已通过FDA批准上市应用与临床的药物。
进一步地，所述药物组合物中所用药物应为2种，不超过4种为宜。且两类药物应同时使用。
进一步地，所述药物组合物的给药方式灵活，可通过口服、注射给药，也可对给药顺序与时间进行调整。
本发明的有益效果是：
(1)本发明提供了一种对耐药的肺癌细胞进一步清除的联合用药方案，所述的方案能够在EGFR TKI持续治疗，细胞产生耐药后进一步清除肿瘤。
(2)本发明所述的联合用药方案可以降低化疗药物剂量，降低毒副作用。能够在医学与生物学领域得到广泛的应用，并产生巨大的社会与经济效益。
附图说明
图1为本发明实施例中药物对2D培养细胞的细胞毒性结果图。
图2为本发明实施例中药物对3D培养细胞的细胞毒性结果图。
图3为本发明实施例中药物对荷瘤裸鼠细胞毒性结果图，其中图(a)(b)为药物处理15天后荷瘤小鼠中的肿瘤组织，图(c)为药物处理下的肿瘤15天生长曲线图。
具体实施方式
为了更清楚地理解本发明，现参照下列实施例及附图进一步描述本发明。实施例仅用于解释而不以任何方式限制本发明。
实施例中，各原始试剂材料均可商购获得，未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照仪器制造商所建议的条件。
实施例1使用吉非替尼与雷帕霉素两种药物，测试其在具有T790M二次突变的非小细胞肺癌H1975中的药效
具体如下：
引入2D、3D培养细胞，裸鼠三个层面的研究模型，以吉非替尼与雷帕霉素为例进行细胞毒性检测：
1)2D、3D培养细胞的实验
2D培养细胞的细胞活力检测用到了CCK8细胞活力检测试剂盒，3D培养细胞的细胞活力检测使用了“3D培养细胞活力检测试剂盒”。大致步骤与试剂盒说明书一致，其中关于细胞接种密度，药物处理步骤，药物处理时间等具体操作稍有变动。
2D培养细胞活力检测具体步骤如下：
(1)贴壁细胞消化后以5000个/孔的密度接种在96孔板中。
(2)待24小时细胞贴壁后移除培养基，改换为100μL由RPMI 1640培养基稀释溶解的不同浓度的雷帕霉素(0μM、5μM、10μM、20μM、40μM)以及雷帕霉素(0μM、5μM、10μM、20μM、40μM)+吉非替尼(5μM)，并置于培养箱中。
(3)连续培养48小时后每孔添加10μL CCK8溶液，培养箱中孵育一小时后用酶标仪检测450nm处的吸光度值，并通过吸光度计算不同处理下细胞相对于对照组(雷帕霉素与吉非替尼两者药物浓度同时为0)细胞活力。
药物对2D培养细胞的细胞毒性结果如图1所示，从图1可以看出，当雷帕霉素与吉非替尼(浓度为5μM)联合使用时，细胞活力相比于单独使用雷帕霉素或吉非替尼(浓度为5μM)进一步降低，表明两种药物具有协同作用。
3D培养细胞活力检测具体步骤如下：
(1)将3D培养细胞以1个/孔的密度接种于96孔板中。
(2)添加100μL由RPMI 1640培养基稀释溶解的不同浓度的雷帕霉素(0μM、5μM、10μM、20μM、40μM)以及雷帕霉素(0μM、5μM、10μM、20μM、40μM)+吉非替尼(5μM)并置于培养箱中。
(3)连续培养48小时后添加3D培养细胞活力检测试剂100μL，室温静置30分钟后用酶标仪检测化学发光强度，并通过光强计算不同处理下细胞相对于对照组(雷帕霉素与吉非替尼两者药物浓度同时为0)细胞活力。
药物对3D培养细胞的细胞毒性结果如图2所示，从图2可以看出，当雷帕霉素与吉非替尼(浓度为5μM)联合使用时，细胞活力相比于单独使用雷帕霉素或吉非替尼(浓度为5μM)进一步降低，表明两种药物具有协同作用。
2)动物的实验
实验动物为4-6周的雌性裸鼠。将培养在培养皿中的H1975细胞用胰蛋白酶消化为分散细胞后，计数5×106个细胞并离心收集于200μL PBS中。收集的细胞在一小时内于小鼠后臀部皮下注射种瘤。待7天后将动物根据肿瘤大小随机分为四组：对照组(PBS)，吉非替尼(150mg/kg口服)，雷帕霉素(2mg/kg腹腔注射)，吉非替尼(150mg/kg口服)+雷帕霉素(2mg/kg腹腔注射)处理组，动物给药频率为每两天一次，测量肿瘤大小(肿瘤体积＝0.5×长×宽2)，从给药第一天算起第十五天后将肿瘤剥离，拍照。
药物处理15天后荷瘤小鼠中的肿瘤组织如图3(a)、3(b)所示，药物处理下的肿瘤15天生长曲线图如图3(c)所示，从图3(a)、3(b)中可以看出，联合用药处理下的肿瘤体积小于其他药物处理方式；从图3(c)中可以看出，联合用药处理下的肿瘤生长速度明显降低。

Claims (10)

1.细胞自噬通路激活剂作为EGFR TKI类药物增敏剂的应用。
2.细胞自噬通路激活剂在制备提高非小细胞肺癌对EGFR TKI类药物敏感性的药物中的应用。
3.细胞自噬通路激活剂与EGFR TKI类药物联用在制备清除非小细胞肺癌的药物中的应用。
4.一种EGFR TKI类药物增敏剂，其特征在于，包括细胞自噬通路激活剂。
5.一种清除非小细胞肺癌的药物组合物，其特征在于，包含至少一种EGFR TKI类药物，以及至少一种细胞自噬通路激活剂。
6.一种清除对EGFR TKI类药物耐药的非小细胞肺癌的药物组合物，其特征在于，包含至少一种EGFR TKI类药物，以及至少一种细胞自噬通路激活剂。
7.根据权利要求1-3任一项所述的应用、权利要求4所述的EGFR TKI类药物增敏剂或权利要求5-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述细胞自噬通路激活剂为有效显著激活细胞自噬靶向药。
8.根据权利要求7所述的应用、增敏剂或药物组合物，其特征在于，所述细胞自噬通路激活剂包括雷帕霉素、放线菌素D、伊马替尼。
9.根据权利要求1-3任一项所述的应用、权利要求4所述的EGFR TKI类药物增敏剂或权利要求5-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述EGFR TKI类药物为针对EGFR TK区域几种突变类型(G719X、T790M、外显子19缺失、L858R)的抑制剂。
10.根据权利要求9所述的应用、增敏剂或药物组合物，其特征在于，所述EGFR TKI类药物包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼。
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