CN113597316B - 脂性药物制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种脂性药物制剂及其应用。该脂性药物制剂包括局部麻醉药和脂类物质，局部麻醉药在脂性药物制剂中的质量百分比为2％‑50％，局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、布比卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因；脂类物质在脂性药物制剂中的质量百分比为30％‑98％；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。在许多镇痛应用中，该脂性药物制剂，能够获得12、24、36、48、72小时，甚至更长时间的连续安全镇痛效果。

Description

脂性药物制剂及其应用
本申请要求申请日为2019年4月15日的中国专利申请CN201910299949.9的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种脂性药物制剂及其应用。
背景技术
局部麻醉药制剂被用于预防或治疗皮肤或粘膜的疼痛，例如：2％盐酸利多卡因凝胶用于减轻与晒伤有关的疼痛；恩纳(英文名称EMLA)是一种含利多卡因和丙胺卡因低点共融油滴的乳剂，其用于伴有疼痛的手术前完整皮肤的麻醉；Lidoderm是一种含5％利多卡因的固化凝胶贴剂，其用于减轻带状疱疹后遗神经痛(皮肤本身是完整的)；Pliaglis是一种含7％利多卡因和7％丁卡因低点共融油滴形的乳剂，其用于伴有疼痛的手术前完整皮肤的麻醉。但是，上述各局部麻醉药制剂均各有严重的局限性。例如：盐酸利多卡因凝胶不能麻醉完整皮肤；EMLA中的丙胺卡因会引起高铁血红蛋白血症；Pliaglis中的丁卡因会引起与酯类局部麻醉药有关的过敏反应，且丁卡因会被水解，故Pliaglis必须冷藏储存，以降低水解速度；Lidoderm无法在120分钟内，甚至4小时内麻醉完整的皮肤，且Lidoderm每次使用时间不能超过12小时。然而，上述各局部麻醉药制剂共同的局限在于不能实现长时间连续安全镇痛效果。
在许多疾病的治疗中，理想的产品是能够有6、12、18、24、30，甚至48小时或更长的连续镇痛效果。因此，寻求一种安全的，具有长期连续安全镇痛效果的药物制剂是目前亟须解决的问题。
没有皮肤或粘膜覆盖的人体组织表面，如手术切口，烧烫伤表面，创伤表面等这些开放性人体表面，常常有镇痛需求，开放性人体表面的特点是对外界物质的吸收，如局部麻醉药的吸收，没有像皮肤那样的障碍。(在本发明中，“开放性人体表面”或“开放性人体组织表面”是指没有皮肤或粘膜覆盖的人体组织表面或被不完整的皮肤或粘膜(如破损的皮肤或粘膜)覆盖的人体组织表面，包括缝合和未缝合的手术切口创面)所以，如果将一个没有缓释功能的局部麻醉药制剂放在开放性人体表面上，比如，把医院里常用的2％盐酸利多卡因施放在烧烫伤表面，该制剂所含局部麻醉药会很快被吸收进入全身血液循环，导致可能会引起严重副作用的高血药浓度和很短的镇痛效果持续时间，为此，寻求一种能够实现缓释效果的药物制剂也是目前亟须解决的问题。
手术后切口镇痛是一个普遍要求。现今普遍使用的方法是用镇痛泵将中枢神经作用的药物，如芬太尼和杜冷丁，输入病人的体内。这些药物经过血脑屏障以后进入脑组织，与有关疼痛受体结合，从而达到镇痛的目的。但是所有这些中枢神经作用的镇痛药均可能引起严重的副作用，如呼吸抑制和成瘾性。因此，用没有中枢神经作用的局部麻醉药来控制手术后切口疼痛会是重大的进步。但是，如上所述，手术切口镇痛的局部麻醉药制剂必须以缓释的方式释放所含局部麻醉药。按照这个思路，最近Pacira Pharmaceuticals，Inc推出的产品Exparel用特殊配方的局部麻醉药布比卡因取代中枢神经镇痛药或减少中枢神经镇痛药的用量，受到了医生和病人的欢迎。但是Exparel有许多弱点：(1)制剂中包裹布比卡因的脂质体不稳定，所以Exparel必须冷藏储存和运输；(2)Exparel必须沿着手术切口进行最多达20针的复杂注射操作，使用很不方便，很费时间；(3)手术后镇痛的需求一般是至少2-3天，但是Exparel的有效镇痛效果只有24小时。因此，寻求一种能够实现长时间手术后切口镇痛的、可以方便使用的、可以在室温下运输和储存的药物制剂同样是目前亟须解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中的局部麻醉药制剂不能实现长时间连续安全镇痛效果的缺陷，而提供一种新型的脂性药物制剂及其应用。
本发明的脂性药物制剂，主要应用于需要镇痛的开放性人体表面，能够在很短时间内起效，能够获得12、24、36、48、72小时，甚至更长时间的连续镇痛效果。将本发明的脂性药物制剂，用于开放性人体表面疼痛时，能够提供安全、长期和有效的镇痛。
本发明中，所述镇痛效果是指与不含镇痛药物成分的安慰剂相比有统计意义的镇痛效果。与安慰剂相比的镇痛效果可以用国际通用的Visual Analog Scale等疼痛测试方法测得。
本发明的脂性药物制剂还具有室温储存和使用方便等优点，在镇痛应用中，本发明的脂性药物制剂可以代替传统使用的中枢神经麻醉药，从而避免了中枢神经麻醉药会带来的严重副作用。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一如下：
本发明提供一种脂性药物制剂，所述脂性药物制剂包括局部麻醉药和脂类物质，所述局部麻醉药在所述脂性药物制剂中的质量百分比为2％-50％，所述局部麻醉药为利多卡因、丁卡因、布比卡因、阿替卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、苯佐卡因或普鲁卡因；所述脂类物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比为30％-98％；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。
上述脂性药物制剂中，所述局部麻醉药在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为3％-50％、10％-50％、20％-50％、6％-50％、6％-40％、7％-35％、8％-30％、8％-24％、10％-24％或3％-8％，例如可为约18％、约25％、18％或25％。
上述脂性药物制剂中，所述局部麻醉药较佳地为利多卡因、布比卡因或丁卡因，更佳地为利多卡因。
上述脂性药物制剂中，所述脂类物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为50％-98％，更佳地为55％-84％。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂的熔化温度较佳地在37℃以上，更佳地在45℃以上，进一步更佳地为45-200℃，再进一步更佳地为45-80℃。上述熔化温度范围内的脂性药物制剂，在施放进人体组织后，不会变成可以自由流动的液体，从而更好地实现缓释的效果。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂的熔化温度也可以为25-36℃，也可以为15-33℃。上述熔化温度范围内的脂性药物制剂，在涂抹在人体组织表面后，可以变成粘滞但是可以流动的液体，从而更容易到达需要被镇痛的人体组织表面。这在某些镇痛应用中非常重要。例如，肛肠手术后的肛门和/或接近肛门的结肠的创口经常非常疼痛。将熔化温度为25-36℃或15-33℃的所述脂性药物制剂涂抹在肛门外或内后，所述脂性药物制剂的流动性可以使其接触到肛门内外的所有需要被镇痛的表面或切口。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有抑菌成分；所述抑菌成分较佳地为氯己定、抗菌素和磺胺类药物中的一种或多种，更佳地为氯己定。所述氯己定在所述脂性药物制剂中的质量比较佳地为0.1％-5％，更佳地为0.2％-2％。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有水溶性物质。所述水溶性物质例如可为甘油。所述水溶性物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为8％-12％。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有甲壳素和/或甲壳素的衍生物。所述甲壳素的衍生物较佳地为羧化壳聚糖。所述羧化壳聚糖在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为3％-5％。含有甲壳素和/或甲壳素的衍生物的上述脂性药物制剂，具有更高的硬度和一定的抑菌能力。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有质酸或质酸钠。所述质酸或质酸钠在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为4％-8％。所述质酸可以是未交联的质酸或交联的质酸。所述质酸钠可以是未交联的质酸钠或交联的质酸钠。含有质酸或质酸钠的上述脂性药物制剂，可以在接触并吸收体液后形成凝胶。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有pH缓冲对。所述pH缓冲对在所述脂性药物制剂中的质量百分比较佳地为4-18％，例如为12％。所述pH缓冲对较佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾组成的pH缓冲对、四硼酸钠和氢氧化钠组成的pH缓冲对或三羟甲基氨基甲烷和HCl组成的pH缓冲对，更佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对或四硼酸钠和氢氧化钠组成的pH缓冲对，进一步更佳地为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的pH缓冲对。
上述脂性药物制剂中，所述脂类物质可为本领域常规使用的脂类物质，通常指的是动物脂肪、植物脂肪和其他脂肪类物质中的一种或多种，所述其他脂肪类物质指的是中国，美国，或其他国家食药监局批准的除动物脂肪和植物脂肪之外的药用或食用脂肪类物质。
所述动物脂肪较佳地为卵磷脂和/或胆固醇。所述植物脂肪较佳地为大豆磷脂、葵花籽磷脂或植物油；所述植物油较佳地为熔点在35℃以下的植物油，更佳地为熔点在20℃以下的植物油。所述植物油更佳地为大豆油。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂类物质为磷脂和植物油的组合，更佳地为卵磷脂和植物油的组合或者卵磷脂和大豆油的组合。更佳地，所述磷脂在所述脂性药物制剂中的质量百分比为40％-80％，且所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为8％-50％。
本发明中，所述磷脂是指从任何原料中提取的磷脂，包括卵磷脂，大豆磷脂，葵花籽磷脂，和其他来源的磷脂。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂性药物制剂包括如下质量百分比的各组分(或由如下质量百分比的各组分组成)：3％-50％的利多卡因、30％-90％的磷脂(例如为卵磷脂)和3％-20％的植物油。所述植物油较佳地为熔点在35℃以下的植物油，更佳地为熔点在20℃以下的植物油。所述植物油更佳地为大豆油。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂性药物制剂包括如下质量百分比的各组分(或由如下质量百分比的各组分组成)：5％-50％的利多卡因、40％-85％的磷脂(例如为卵磷脂)和3％-20％的植物油。所述植物油较佳地为熔点在35℃以下的植物油，更佳地为熔点在20℃以下的植物油。所述植物油更佳地为大豆油。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂性药物制剂包括如下质量百分比的各组分(或由如下质量百分比的各组分组成)：15％-25％的利多卡因、65％-85％的磷脂和6％-15％的植物油。所述植物油较佳地为熔点在35℃以下的植物油，更佳地为熔点在20℃以下的植物油。所述植物油更佳地为大豆油。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂性药物制剂包括如下质量百分比的各组分(或由如下质量百分比的各组分组成)：3％-8％的利多卡因、40％-70％的磷脂(例如为卵磷脂)和25％-55％的植物油。所述植物油较佳地为熔点在35℃以下的植物油，更佳地为熔点在20℃以下的植物油。所述植物油更佳地为大豆油。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有质量百分比为8％-12％的甘油。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有质量百分比为3％-5％(例如可为4％)的羧化壳聚糖。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有质量百分比为4％-8％的质酸钠。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂性药物制剂包括如下质量百分比的各组分(或由如下质量百分比的各组分组成)：5％-30％(例如可为20％)的利多卡因、55％-85％(例如可为72％)的磷脂(例如为卵磷脂)和8％-15％(例如可为8％)的质酸钠。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二如下：
本发明还提供一种脂性药物制剂，所述脂性药物制剂包括利多卡因和辅料，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-50％，较佳地为14％-50％，更佳地为15％-50％，所述辅料为能够被人体安全吸收的辅料，且所述辅料还含有脂类物质，所述脂类物质在所述脂性药物制剂中的质量百分比为30％以上，且不为100％；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％；
所述脂性药物制剂埋入人体组织后，在体液的侵蚀下，所述脂性药物制剂中的利多卡因能够以缓释的方式从所述脂性药物制剂中被释放到所述脂性药物制剂所接触的所述人体组织的表面，且能够使得病人在最大剂量时的平均血药浓度峰值不高于5000ng/mL，较佳地不高于2500ng/mL，(例如也可不高于2000ng/mL)，有效镇痛时间不短于24小时；其中，所述最大剂量为0.5克所述脂性药物制剂/公斤体重。
本发明的发明人在研究过程中发现，基于医学和配方稳定性的需要，满足上述理想条件的配方即可实现长时间连续安全镇痛效果。
上述脂性药物制剂中，所述辅料较佳地均为已经被中国，美国，或其他国家食药监局批准销售的药物制剂中的辅料。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述有效镇痛时间不短于48小时。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂类物质为动物脂肪、植物脂肪和其他脂肪类物质中的一种或多种，所述其他脂肪类物质指的是中国，美国，或其他国家食药监局批准的除动物脂肪和植物脂肪之外的药用或食用的脂肪类物质。
其中，所述动物脂肪较佳地为卵磷脂和/或胆固醇。
其中，所述植物脂肪较佳地为大豆磷脂、葵花籽磷脂或植物油；所述植物油较佳地为熔点在35℃以下的植物油，更佳地为熔点在20℃以下的植物油；所述植物油更佳地为大豆油。
其中，所述脂类物质较佳地为磷脂和植物油的组合，更佳地为卵磷脂和植物油的组合或者卵磷脂和大豆油的组合。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂性药物制剂在高温灭菌条件下不分层，所述高温灭菌条件的温度为121℃以上，例如可为121℃，所述高温灭菌条件的时间为15分钟以上；例如可为15分钟。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂性药物制剂包括如下组分(或由如下组分组成)：利多卡因、磷脂(例如为卵磷脂)和大豆油，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-25％，所述磷脂(例如为卵磷脂)在所述脂性药物制剂中的质量百分比为50％-85％或者50％-77％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为6％-50％、6％-45％、7％-25％或4％-25％。更佳地，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为15％-21％、17％-21％或17％-20％，所述磷脂为卵磷脂，并且在所述脂性药物制剂中的质量百分比为65％-82％或者70％-75％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为6％-12％或者8％-10％。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂性药物制剂包括如下组分(或由如下组分组成)：利多卡因、磷脂(例如为卵磷脂)和大豆油，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-12％，所述磷脂(例如为卵磷脂)在所述脂性药物制剂中的质量百分比为40％-75％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为20％-50％。
上述脂性药物制剂中，较佳地，所述脂性药物制剂包括如下组分(或由如下组分组成)：利多卡因、磷脂(例如为卵磷脂)和大豆油，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-15％，所述磷脂(例如为卵磷脂)在所述脂性药物制剂中的质量百分比为40％-80％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为8％-50％或8％-40％。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有抑菌成分。所述抑菌成分较佳地为氯己定、抗菌素和磺胺类药物中的一种或多种，更佳地为氯己定。其中，所述氯己定在所述脂性药物制剂中的质量比较佳地为0.1％-5％，更佳地为0.2％-2％。如此，可降低感染的风险。
上述脂性药物制剂，在埋入人体组织后，由于利多卡因的浓度梯度的驱使及人体体液的侵蚀下，利多卡因以缓释的方式从所述脂性药物制剂中被释放到所述脂性药物制剂所接触的所述人体组织的表面；在最大剂量(0.5克所述脂性药物制剂/公斤体重)时，平均血药浓度峰值不高于5000ng/mL，更佳地不高于2500ng/mL(文献一致认为血药浓度峰值小于5000ng/ml是安全的)；有效镇痛时间不短于24小时，甚至不短于48小时。此处，还需要说明的是，现在的主流手术后镇痛方法是用镇痛泵将中枢神经作用的镇痛药输入体内，典型的镇痛泵使用时间是手术后48小时，因此，可以提供48小时有效镇痛时间的所述脂性药物制剂可以在很大程度上取代镇痛泵。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之三如下：
本发明还提供一种脂性药物制剂，所述脂性药物制剂包括利多卡因和辅料，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-50％，所述辅料为能够被人体安全吸收的脂类物质或者含能够被人体安全吸收的脂类物质；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。
上述脂性药物制剂中，所述脂类物质较佳地为动物脂肪、植物脂肪和其他脂肪类物质中的一种或多种。
其中，所述动物脂肪较佳地为卵磷脂和/或胆固醇。
其中，所述植物脂肪较佳地为大豆磷脂、葵花籽磷脂或植物油；所述植物油较佳地为熔点在35℃以下的植物油，更佳地为熔点在20℃以下的植物油；所述植物油更佳地为大豆油。
其中，所述脂类物质较佳地为磷脂和植物油的组合，所述脂类物质更佳地为卵磷脂和植物油的组合或者卵磷脂和大豆油的组合。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂较佳地包括如下组分(或由如下组分组成)：利多卡因、磷脂(例如为卵磷脂)和大豆油，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-25％，所述磷脂(例如为卵磷脂)在所述脂性药物制剂中的质量百分比为50％-85％或者50％-77％所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为6％-50％、6％-45％、7％-25％或4％-25％。更佳地，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为15％-21％或者17％-20％，所述磷脂为卵磷脂，并且在所述脂性药物制剂中的质量百分比为65％-82％或者70％-75％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为6％-12％或者8％-10％。该脂性药物制剂更适合埋入手术切口内。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂较佳地包括如下组分(或由如下组分组成)：利多卡因、磷脂(例如为卵磷脂)和大豆油，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-12％，所述磷脂(例如为卵磷脂)在所述脂性药物制剂中的质量百分比为40％-75％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为20％-50％。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂较佳地包括如下组分(或由如下组分组成)：利多卡因、磷脂(例如为卵磷脂)和大豆油，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-15％，所述磷脂(例如为卵磷脂)在所述脂性药物制剂中的质量百分比为40％-80％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为8％-50％或8％-40％。
上述脂性药物制剂中，所述脂性药物制剂还可含有抑菌成分。所述抑菌成分较佳地为氯己定、抗菌素和磺胺类药物中的一种或多种，更佳地为氯己定。其中，所述氯己定在所述脂性药物制剂中的质量比较佳地为0.1％-5％，更佳地为0.2％-2％。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之四如下：
本发明还提供一种脂性药物制剂，所述脂性药物制剂包括利多卡因、磷脂(例如为卵磷脂)、植物油和氯己定；所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为2％-25％，所述磷脂(例如为卵磷脂)在所述脂性药物制剂中的质量百分比为40％-82％或者40％-80％，所述植物油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为15％-40％，所述氯己定在所述脂性药物制剂中的质量比为0.1％-5％；所述植物油较佳地为大豆油；所述氯己定在所述脂性药物制剂中的质量比较佳地为0.2％-2％；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。
其中，较佳地，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为2％-21％或者2％-20％，所述磷脂为卵磷脂，并且在所述脂性药物制剂中的质量百分比为40％-82％或者50-70％，所述植物油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为6％-40％、15％-50％或15％-40％，所述氯己定在所述脂性药物制剂中的质量比为0.2％-2％；所述脂性药物制剂中各组分的质量百分比之和为100％。该脂性药物制剂更适合涂抹于烧伤疼痛处、烧伤去痂时的疼痛处或肛肠手术后的切口和创面的疼痛处。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之五如下：
本发明还提供一种脂性药物制剂在制备治疗开放性人体表面疼痛或者开放性人体组织表面疼痛的药物中的应用，所述脂性药物制剂为前述的脂性药物制剂。
上述应用中，所述开放性人体表面疼痛或者开放性人体组织表面疼痛例如可为烧伤疼痛、烧伤去痂时的疼痛、肛肠手术后的切口和创面的疼痛或非肛肠手术(如胸腹部手术和骨科手术)后的手术后切口疼痛。
上述应用中，将所述脂性药物制剂以小于或等于0.5克所述脂性药物制剂/公斤体重的剂量应用于所述开放性人体表面疼痛或者开放性人体组织表面疼痛处后能够使得血药浓度峰值小于5000ng/mL，甚至能够使得平均血药浓度峰值不高于2500ng/mL(例如也可不高于2000ng/mL)。在利多卡因血药浓度不超过上述峰值的条件下，使用剂量可以超过0.5克/公斤体重。
当所述开放性人体表面疼痛或者开放性人体组织表面疼痛为烧伤疼痛、烧伤去痂时的疼痛或肛肠手术后的切口和创面的疼痛时，较佳地，所述应用于所述开放性人体表面疼痛处或者开放性人体组织表面疼痛处指的是将所述脂性药物制剂涂抹在所述开放性人体表面疼痛处或者开放性人体组织表面疼痛处。
当所述开放性人体表面疼痛或者开放性人体组织表面疼痛为非肛肠手术后的手术后切口疼痛时，较佳地，所述应用于所述开放性人体表面疼痛处或者开放性人体组织表面疼痛处指的是将所述脂性药物制剂埋入所述手术后切口。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之六如下：
本发明还提供一种采用如前所述的脂性药物制剂的治疗方法，所述治疗方法用于治疗开放性人体组织表面疼痛。
上述治疗方法中，所述开放性人体组织表面疼痛例如可为烧伤疼痛、烧伤去痂时的疼痛、肛肠手术后的切口和创面的疼痛或非肛肠手术(如胸腹部手术和骨科手术)后的手术后切口疼痛。
上述治疗方法中，将所述脂性药物制剂以小于或等于0.5克所述脂性药物制剂/公斤体重的剂量应用于所述开放性人体组织表面疼痛处后能够使得血药浓度峰值小于5000ng/mL，甚至能够使得平均血药浓度峰值不高于2500ng/mL(例如也可不高于2000ng/mL)。在利多卡因血药浓度不超过上述峰值的条件下，使用剂量可以超过0.5克/公斤体重。
当所述开放性人体组织表面疼痛为烧伤疼痛、烧伤去痂时的疼痛或肛肠手术后的切口和创面的疼痛时，较佳地，所述应用于所述开放性人体组织表面疼痛处的方法指的是将所述脂性药物制剂涂抹在所述开放性人体组织表面疼痛处。
当所述开放性人体组织表面疼痛为非肛肠手术后的手术后切口疼痛时，较佳地，所述应用于所述开放性人体组织表面疼痛处的方法指的是将所述脂性药物制剂埋入所述手术后切口。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之七如下：
本发明还提供一种采用脂性药物制剂的镇痛方法，所述脂性药物制剂为前述的脂性药物制剂。所述镇痛方法包括如下步骤：将所述脂性药物制剂施用并维持在开放性人体表面即可；
或者，将所述脂性药物制剂维持在开放性人体组织表面即可。
上述镇痛方法中，所述开放性人体表面疼痛或者开放性人体组织表面疼痛例如可为烧伤疼痛、烧伤去痂时的疼痛、肛肠手术后的切口和创面的疼痛或非肛肠手术后的手术后切口疼痛。
上述镇痛方法中，当治疗的疼痛为非肛肠手术后的手术后切口疼痛时，所述镇痛方法较佳地包括如下步骤：将所述脂性药物制剂施放在未缝合或部分未缝合的手术切口中。或者，当治疗的疼痛为非肛肠手术后的手术后切口疼痛时，所述治疗方法较佳地包括如下步骤：将所述脂性药物制剂注射进入或放入手术切口或手术切口附近的组织中。所述脂性药物制剂被施放在上述手术切口中或手术切口附近的组织里后，会被所接触的体液慢慢地侵蚀，从而慢慢地释放出其所含的局部麻醉药。由于所述的侵蚀和释放过程是一个缓慢的过程，所述脂性药物制剂所含的局部麻醉药不会引起过高的血药浓度，也可以提供长时间的镇痛效果。
上述镇痛方法中，当治疗的疼痛为烧伤疼痛、烧伤去痂时的疼痛或肛肠手术后的切口和创面的疼痛时，所述镇痛方法较佳地包括如下步骤：将所述脂性药物制剂涂抹并维持在所述开放性人体表面或开放性人体组织表面上。接触所述开放性人体表面或开放性人体组织表面后，所述脂性药物制剂会被所述开放性人体表面或开放性人体组织表面接触，其所含的局部麻醉药会因为浓度梯度驱使而扩散进入所述开放性人体表面或开放性人体组织表面。由于所述扩散过程是一个缓慢的过程，所述脂性药物制剂所含的局部麻醉药不会引起过高的血药浓度，也可以提供长时间的镇痛效果。
本发明中，所述脂性药物制剂中的各组分混合均匀。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的脂性药物制剂，主要应用于需要镇痛的开放性人体表面或开放性人体组织表面，能够在很短时间内起效，能够获得12、24、36、48、72小时，甚至更长时间的连续镇痛效果。将本发明的脂性药物制剂用于开放性人体表面或开放性人体组织表面疼痛时，能够提供安全、长期和有效的镇痛。
本发明的脂性药物制剂还具有室温储存和使用方便等优点，在镇痛应用中，本发明的脂性药物制剂可以代替传统使用的中枢神经麻醉药，从而避免了中枢神经麻醉药会带来的严重副作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
一种脂性药物制剂。其组分为：
成分 质量百分比
卵磷脂 55％
磷酸二氢钠 0.07％
磷酸氢二钠 11.93％
利多卡因 24％
甘油 9％
所述脂性药物制剂的制备方法如下：
将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、甘油、利多卡因、卵磷脂放入一个容器中。加入与卵磷脂等重的量的水。搅拌，得到一种糊状物。将此糊状物在80℃的烤箱里烤24小时，以蒸发完所含的水，即得一种膏状的脂性药物制剂，记为脂性药物制剂M。
实施例2
一种脂性药物制剂。其组分为：
成分 质量百分比
卵磷脂 58％
羧化壳聚糖 4％
利多卡因 26％
甘油 12％
所述脂性药物制剂的制备方法如下：
将羧化壳聚糖先溶解在其10倍重量的水中。加入甘油、利多卡因、卵磷脂。搅拌，得到一种糊状物。将此糊状物在80℃的烤箱里烤24小时，以蒸发完所含的水，即得一种固体的脂性药物制剂，记为脂性药物制剂N。
实施例3
一种脂性药物制剂。其组分为：
所述脂性药物制剂的制备方法如下：
将质酸钠先溶解在其20倍重量的水中。加入甘油、利多卡因、卵磷脂。搅拌，得到一种糊状物。将此糊状物在80℃的烤箱里烤24小时，以蒸发完所含的水，即得一种固体的脂性药物制剂，记为脂性药物制剂P。
实施例4
一种脂性药物制剂。其组分为：
成分 质量百分比
卵磷脂 73％
利多卡因 18％
大豆油 9％
所述脂性药物制剂的制备方法如下：
将利多卡因、大豆油和卵磷脂放入一个容器中。加热至125℃并搅拌。冷却到室温。即得一种膏状的脂性药物制剂，记为脂性药物制剂Q。脂性药物制剂Q在45摄氏度时是柔软的固体。
实施例5
一种脂性药物制剂。其组分为：
成分 质量百分比
卵磷脂 59％
利多卡因 25％
大豆油 8％
甘油 8％
所述脂性药物制剂的制备方法如下：
将利多卡因、大豆油，卵磷脂、甘油放入一个容器中。加热至125℃并搅拌。冷却到室温。即得一种膏状的脂性药物制剂，记为脂性药物制剂R。
实施例6
一种脂性药物制剂。其组分为：
所述脂性药物制剂的制备方法如下：
将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、甘油、利多卡因、卵磷脂放入一个容器中。加入与卵磷脂等重的量的水。搅拌，得到一种糊状物。将此糊状物在80℃的烤箱里烤24小时，以蒸发完所含的水，即得一种膏状的脂性药物制剂，记为脂性药物制剂S。
实施例7
一种脂性药物制剂。其组分为：
成分 质量百分比
卵磷脂 66％
利多卡因 17％
大豆油 17％
所述脂性药物制剂的制备方法如下：
将利多卡因、大豆油，卵磷脂放入一个容器中。加热至125℃并搅拌。冷却到室温。即得一种膏状的脂性药物制剂，记为脂性药物制剂T。脂性药物制剂T的熔化温度在25-36℃的范围内。
实施例8-14
将实施例1-7中的利多卡因置换为布比卡因。
实施例15-21
将实施例1-7中的利多卡因置换为丁卡因。
实施例22
一种脂性药物制剂。其组分为：
成分 质量百分比
卵磷脂 63.5％
利多卡因 15％
大豆油 20％
氯己定(抑菌成分) 1.5％
所述脂性药物制剂的制备方法如下：
将利多卡因、大豆油、卵磷脂和氯己定放入一个容器中。加热至125℃并搅拌。冷却到室温。即得一种膏状的脂性药物制剂，记为脂性药物制剂U。脂性药物制剂U的熔化温度在25-36℃的范围内，且有抑菌作用。跟脂性药物制剂Q相比，脂性药物制剂U熔化温度更低，质地更软，所以更容易涂抹在开放性的人体表面上，比如大面积的烧伤表面。
实施例23
一种脂性药物制剂。其组分为：
成分 质量百分比
卵磷脂 56.5％
利多卡因 5％
大豆油 38％
氯己定(抑菌成分) 0.5％
所述脂性药物制剂的制备方法如下：
将利多卡因、大豆油、卵磷脂和氯己定放入一个容器中。加热至125℃并搅拌。冷却到室温。即得一种粘滞油状的脂性药物制剂，记为脂性药物制剂V。脂性药物制剂V的熔化温度在15-33℃范围内，并同时具有镇痛和抑菌作用。跟脂性药物制剂Q相比，甚至跟脂性药物制剂U相比，脂性药物制剂V的熔化温度更低，质地更软，所以更容易涂抹在开放性的人体表面上，比如大面积的烧伤表面。
实施例24-30
一种脂性药物制剂。其组分为：
实施例 利多卡因 卵磷脂 大豆油 氯己定 羧化壳聚糖 质酸钠 总计
24 2wt％ 90wt％ 7.9wt％ 0.1wt％ / / 100wt％
25 3wt％ 85wt％ 9wt％ 0.2wt％ / 2.8wt％ 100wt％
26 5wt％ 80wt％ 13wt％ 2wt％ / / 100wt％
27 7wt％ 75wt％ 10wt％ / 4wt％ 4wt％ 100wt％
28 15wt％ 54wt％ 30wt％ 1wt％ / / 100wt％
29 25wt％ 55wt％ 19wt％ 1wt％ / / 100wt％
30 30wt％ 50wt％ 20wt％ / / / 100wt％
所述脂性药物制剂的制备方法如下：
将各组分放入一个容器中。加热至125℃并搅拌。冷却到室温。即得一种粘滞油状的脂性药物制剂。
实施例1-30的脂性药物制剂均具备如下性质：上述脂性药物制剂中，辅料(除局部麻醉药和/或氯己定之外的其余组分)为能够被人体安全吸收的辅料；上述脂性药物制剂埋入人体组织后或施用在开放性人体表面后，在体液的侵蚀下，其中的利多卡因能够以缓释的方式从上述脂性药物制剂中被释放到上述脂性药物制剂所接触的所述人体组织的表面，且能够使得病人在最大剂量时的平均血药浓度峰值不高于5000ng/mL，更佳地不高于2500ng/mL；有效镇痛时间不短于24小时；其中，所述最大剂量为0.5克上述脂性药物制剂/公斤体重。
效果实施例1
一个病人的腹部手术结束时，手术医生先把筋膜和肌肉层缝合，然后将存放在一个注射器中的脂性药物制剂M挤出来放入到手术切口内(10厘米切口长度，挤出的脂性药物制剂M长条也是10厘米长，沿着切口长度放入10厘米长的脂性药物制剂M重4克)，然后缝合皮层。
被放入手术切口的脂性药物制剂M中的利多卡因被缓慢地释放到切口组织中去，从而长时间地麻醉切口组织。该病人在手术后的72小时基本上没有感觉到疼痛。而同样的手术病人，如果不用任何镇痛药物，手术后的至少3天内会有剧烈的疼痛。此病人的经历显示脂性药物制剂M，按照上述使用方法使用，可以提供至少72小时的有效镇痛。
效果实施例2
一个病人的腹部手术结束时，手术医生先把筋膜和肌肉层缝合，然后将存放在一个注射器中的脂性药物制剂Q挤出来放入到手术切口内(10厘米切口长度，沿着切口长度均匀放入3克脂性药物制剂Q)，然后缝合皮层。
被放入手术切口的脂性药物制剂Q中的利多卡因被缓慢地释放到切口组织中去。该病人在手术后的72小时基本上没有感觉到疼痛。而同样的手术病人，如果不用任何镇痛药物，手术后至少3天内会有剧烈的疼痛。此病人的经历显示脂性药物制剂Q，按照所述方法使用，可以提供至少72小时的有效镇痛。
效果实施例3
一个病人的腹部手术结束时，手术医生先把筋膜和肌肉层缝合，然后将存放在一个注射器中的脂性药物制剂S挤出来放入到手术切口内(12厘米切口长度，沿着切口长度均匀放入8克脂性药物制剂S)，然后缝合皮层。
被放入手术切口的脂性药物制剂S中的利多卡因被缓慢地释放到切口组织中去。该病人在手术后的72小时基本上没有感觉到疼痛。而同样的手术病人，如果不用任何镇痛药物，手术后至少3天内会有剧烈的疼痛。此病人的经历显示脂性药物制剂S可以提供至少72小时的有效镇痛。
效果实施例4
一个病人的二度烧伤创面非常疼痛，并且有感染的风险。医生把脂性药物制剂U涂抹在所述创面上，然后用纱布盖住制剂层。
被涂抹在所述创面上的脂性药物制剂U中的利多卡因和氯己定(抑菌成分)被缓慢地释放到所述创面组织中去，从而达到了长期镇痛的目的。该病人在手术后的24小时基本上没有感觉到疼痛，而且感染的风险也大大降低。
效果实施例5
一个病人肛瘘手术后的创面非常疼痛，并且有感染的风险。医生把脂性药物制剂U涂抹在所述创面上。病人的疼痛，尤其是排便时的疼痛，大大减轻。
被涂抹在所述创面上的脂性药物制剂U中的利多卡因和氯己定(抑菌成分)被缓慢地释放到所述创面组织中去，从而达到了长期镇痛和防止感染的目的。
效果实施例6
一个病人的二度烧伤创面非常疼痛，并且有感染的风险。医生把脂性药物制剂V涂抹在所述创面上，然后用纱布盖住制剂层。
被涂抹在所述创面上的脂性药物制剂V中的利多卡因和氯己定(抑菌成分)被缓慢地释放到所述创面组织中去，从而达到了长期镇痛的目的。该病人在手术后的24小时基本上没有感觉到疼痛，而且感染的风险也大大降低。
脂性药物制剂V比脂性药物制剂U粘度更低，所以更容易被涂抹在所述烧伤创面。
效果实施例7
脂性药物制剂N、P、Q和R、实施例8-21及实施例24-30的脂性药物制剂，用于病人的手术切口，也可以提供至少72小时的有效镇痛。
效果实施例8
将3克本发明的脂性药物制剂Q放入到1只约10公斤重的小猪的腹部的还没有进行皮层缝合的5厘米长的手术切口(此时t＝0)中，然后，进行皮层缝合。这样，脂性药物制剂Q被封闭在已缝合的筋膜层和皮层之间。其中，脂性药物制剂Q含有18wt％利多卡因(3克共含540毫克利多卡因)，所以小猪得到的利多卡因剂量是54mg/kg。
在接下来的72小时中的事先设定的时间点上，抽取小猪的静脉血并用LC-MS方法测量血样中的利多卡因浓度。
用另外两个小猪重复上述实验。
下表列出在这些时间点上三只小猪的平均血药浓度(ng/mL)。
下表中，最右栏列出的是Ikeda等人在参考文献(Pharmacokinetics ofLidocaine，Bupivacaine，and Levobupivacaine in Plasma and Brain in Awake Rats；Yuko Ikeda等；Anesthesiology 2010；112：1396-1403)中所报告的将60mg/kg剂量的利多卡因用2小时匀速肌肉滴注的方法给药后的血药浓度随时间的变化。此外，由于Ikeda等只报告了前4个小时的数据，4小时以后的数据根据业内公认的利多卡因消除半衰期＝2小时的理论计算，其中，消除半衰期的英文为elimination half-life。
由上表中数据可知，虽然剂量相似，但是脂性药物制剂Q所引起的利多卡因血药浓度峰值远低于参考文献所采用的制剂所引起的利多卡因血药浓度峰值(业内公认当利多卡因血药浓度大于等于5000ng/mL会引起心率加快等副作用)，且前者的持续时间远长于后者。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式作出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种脂性药物制剂，其特征在于，所述脂性药物制剂由利多卡因、卵磷脂和大豆油组成，其中，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为3％-25％，所述卵磷脂在所述脂性药物制剂中的质量百分比为50％-85％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为4％-25％；
所述脂性药物制剂埋入人体组织后，在体液的侵蚀下，所述脂性药物制剂中的利多卡因能够以缓释的方式从所述脂性药物制剂中被释放到所述脂性药物制剂所接触的所述人体组织的表面，且能够使得病人在最大剂量时的平均血药浓度峰值不高于5000ng/mL，有效镇痛时间不短于24小时；其中，所述最大剂量为0.5克所述脂性药物制剂/公斤体重。
2.如权利要求1所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为15％-21％，所述卵磷脂在所述脂性药物制剂中的质量百分比为62％-82％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为6％-12％。
3.如权利要求1所述的脂性药物制剂，其特征在于，能够使得病人在最大剂量时的平均血药浓度峰值不高于2500ng/mL。
4.如权利要求1所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为18％，所述卵磷脂在所述脂性药物制剂中的质量百分比为73％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为9％。
5.如权利要求1所述的脂性药物制剂，其特征在于，所述利多卡因在所述脂性药物制剂中的质量百分比为17％，所述卵磷脂在所述脂性药物制剂中的质量百分比为66％，所述大豆油在所述脂性药物制剂中的质量百分比为17％。
6.如权利要求1-5之任一所述的脂性药物制剂的制备方法，其包括，将利多卡因、大豆油和卵磷脂放入一个容器中，加热至125℃并搅拌，冷却到室温。
7.如权利要求1-5之任一所述的脂性药物制剂在制备治疗开放性人体表面疼痛或者开放性人体组织表面疼痛的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述开放性人体表面疼痛或者所述开放性人体组织表面疼痛为烧伤疼痛、烧伤去痂时的疼痛、肛肠手术后的切口和创面的疼痛或非肛肠手术后的手术后切口疼痛。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述开放性人体表面疼痛为烧伤疼痛、烧伤去痂时的疼痛或肛肠手术后的切口和创面的疼痛，应用于所述开放性人体表面疼痛处指的是将所述脂性药物制剂涂抹在所述开放性人体表面疼痛处。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述开放性人体表面疼痛为非肛肠手术后的手术后切口疼痛，应用于所述开放性人体表面疼痛处指的是将所述脂性药物制剂埋入所述手术后切口。
11.如权利要求7所述的应用，其特征在于，将所述脂性药物制剂以小于或等于0.5克所述脂性药物制剂/公斤体重的剂量应用于所述开放性人体表面疼痛处后能够使得血药浓度峰值小于5000ng/mL。
12.如权利要求7所述的应用，其特征在于，将所述脂性药物制剂以小于或等于0.5克所述脂性药物制剂/公斤体重的剂量应用于所述开放性人体表面疼痛处后能够使得血药浓度峰值不高于2500ng/mL。
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