CN113580703A - 一种多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材及其制备方法，采用LLDPE和ULDPE为液体接触层，LDPE和LLDPE为防护层，尼龙/乙烯‑乙烯醇共聚物/尼龙或尼龙/乙烯‑乙烯醇共聚物的复合结构制备气体阻隔层，选用合适的粘合层，以及合适的厚度，制得的一次性生物工艺袋抗穿刺力强、气体阻隔性能、耐水性、强度、抗弯折性能、透明度俱佳，同时兼备优异的热封性能，并且具备良好的生物相容性，细胞培养密度高，具有优异的细胞培养效果，制备工艺简单、操作简便、效率高，可用于制备一次性生物反应器袋、储液袋、搅拌袋、称量袋以及投料袋等。

Description

一种多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材
本申请主张中国在先申请，申请号:202110644601.6，申请日2021年6月9日的优先权；其所有的内容作为本发明的一部分。
技术领域
本发明属于生物反应器用膜材领域，具体而言，涉及一种用于生物反应器的多层共挤出一次性生物工艺袋膜材及其制备方法。
背景技术
近年来，一次性技术因其污染风险少、清洁和使用便捷等特点在生物制药行业中得到了广泛应用，不仅为生物制药企业带来了创新设备，帮助制药企业大大缩短了建设和生产时间，更为其带来较大的灵活性。目前，一次性反应器可用于抗体、疫苗、重组蛋白、细胞治疗、重组血液制品多种药品类型，适用于研发、临床和大规模商业化生产。
一次性生物工艺袋不仅是一次性生物反应器中极为重要的部分，还可以做成储液袋、配液袋、取液袋等，其膜材是一种聚合物多层复合膜，基本组成结构为“液体接触层/粘合层/气体阻隔层/粘合层/防护层。其中，液体接触层要求较低的可提取物/浸出物，能满足细胞的正常生长和代谢，为细胞生长营造适宜的环境，有较好的生物相容性，适于细胞培养。同时，和防护层一样，液体接触层也需要具有一定的热封性，能为工艺袋的加工提供热合焊接功能，并提供足够的热封强度，避免在细胞培养一个周期内液体渗漏。此外，还要具有一定的耐穿刺、耐弯折能力，确保在使用过程中的可靠性。
国内外多选用超低密度聚乙烯(ULDPE)作为内层液体接触层，包括已经商品化的Renolit 9101，Millipore-PureFlex，Pall-Allegro TK8，GE-Fortem等；也有小部分使用线性低密度聚乙烯(LLDPE)作为液体接触层的，如
Figure BDA0003170058180000011
film s80。ULDPE在柔韧性、耐穿刺等方面优于LLDPE，然而在本体强度上相对较弱。
防护层一方面要具有良好的热封性能，以提供搭接形式的热合焊接；另一方面还要具有一定的强度和透明度。综合之下，聚乙烯是最适合的材料。其中低密度聚乙烯(LDPE)的透明度相对较高但强度比较低；LLDPE的透明度相对较低但强度高。良好的透明性利于研究和工作人员随时随地观察细胞的生长。
阻隔层确保生物工艺袋具有良好的氧气、水蒸气、二氧化碳等气体隔绝功能，为细胞生长提供环境保障。国外商业化的生物袋膜材中普遍使用乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)作为阻隔层，如表1所示，包括Renolit 9101、
Figure BDA0003170058180000023
film s80、
Figure BDA0003170058180000022
films71、Millipore-PureFlex、PureFlex plus、PALL-Allegro TK8和GE-Fortem等。
国内CN201811633602.5、CN201821441762.5和申请号为201910303806.0的专利中也均采用了EVOH作为阻隔层(见表2)。EVOH的吸湿性大，对于水蒸气的阻隔效果极差，因此对于潮湿环境中的细胞培养EVOH作为阻隔层明显不能满足要求。
表1国外的一些工艺袋膜材的组成结构
Figure BDA0003170058180000021
表2国内的一些复合膜材的组成结构
专利 组成结构
CN201811633602.5 ULDPE/粘合层/EVOH/粘合层/LDPE
申请号：201910303806.0 聚乳酸/粘合层/EVOH/粘合层/聚醚醚酮
CN201821441762.5 PA/PE/EVOH/PE/EVA
因此，设计综合性的多层结构膜材，使其液体接触层具有更好的抗穿刺性能和热封性能，同时具备良好的生物相容性，使其气体阻隔层具备更好的耐水性、抗弯折性能、抗穿刺性能，从而对于获得高强度、抗穿刺、耐水、抗弯折、高阻隔，并具有更好的细胞培养效果的一次性生物袋用膜材具有重要意义。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种多层共挤出一次性生物袋膜材，采用线性低密度聚乙烯(LLDPE)与超低密度聚乙烯(ULDPE)的混合物作为液体接触层，以EVOH与尼龙(PA)的两层或三层复合结构作为阻隔层，LLDPE与低密度聚乙烯(LDPE)的混合物作为防护层，选用乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸共聚物(EAA)、乙烯-甲基丙烯酸共聚物(EMA)作为粘合层，制得的一次性生物工艺袋同时具有良好的气体阻隔性能、耐水性、强度、抗弯折性能、抗穿刺性能，以及优异的热封性能，并且具备良好的生物相容性，细胞培养密度高，适于大部分种类细胞的培养，制备工艺简单、操作简便、效率高，可用于制备一次性生物反应器袋、储液袋、搅拌袋、称量袋以及投料袋等。
一方面，本发明提供了一种多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材，所述膜材由外到内依次为防护层/粘合层/气体阻隔层/粘合层/液体接触层，优选的，所述液体接触层为LLDPE与ULDPE的混合物。
液体接触层的首要功能是保护和促进细胞生长，同时在使用过程中不能有小分子析出，影响细胞的正常生长和代谢，实践证明LLDPE和ULDPE均具有良好的细胞相容性。
LLDPE具有更高的强度，ULDPE具有更佳的抗穿刺、耐弯折性能，将LLDPE与ULDPE混合物作为液体接触层，能更好地兼顾焊接强度、抗穿刺与抗弯折性能。
在一些方式中，对于强度要求不严格的应用场景，ULDPE的量可以适量增多，因此优选的，LLDPE的含量为10～100％。
进一步地，液体接触层的厚度为50～250μm。若液体接触层太薄，在对接热合时，可能会出现焊接强度不够而导致生物袋发生漏液现象，从而无法使用；若液体接触层太厚，则会影响生物袋的柔韧性。
一种多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材，优选的，所述阻隔层为EVOH与尼龙(PA)的多层复合结构，包括PA/EVOH，PA/EVOH/PA两种结构。
进一步地，所述阻隔层厚度为30～80μm，生物工艺袋需要低氧气透过量和低水蒸气透过量，阻隔层太薄则不能满足；太厚对于阻隔性能的进一步提升意义并不大，反而会影响整体的加工性能，因此，优选为30～80μm。其中选用PA/EVOH两层复合结构时，PA层的厚度为20～70μm，EVOH的厚度为10～60μm；若选用PA/EVOH/PA三层结构时，PA的厚度为10～30μm，EVOH的厚度为10～20μm。
EVOH是阻隔性极好的材料，但是其吸湿性大，在湿度较大的环境中，阻隔性能会发生急剧下降；同时，其抗穿刺性及柔韧性差。
PA作为气体阻隔性较好的聚合物，对氧气、二氧化碳的阻隔性能虽然比EVOH低一个数量级，但PA具有抗穿刺、柔韧性好、强度高等特性，同时其吸湿性相比于EVOH较差一些，阻隔性能受湿度的影响相对较小。
本发明采用PA/EVOH和PA/EVOH/PA两层或三层复合膜作为一次性生物工艺袋膜材的气体阻隔层，可大幅提高了膜材的拉伸强度、气体阻隔性、抗穿刺、柔韧性、抗弯折等综合性能。同时，PA与EVOH间具有良好的相容性，不需要引入粘合层。
优选的，所述PA为芳香族PA。相比于脂肪族和脂肪-芳香族PA，对于部分改性后的芳香族PA而言，几乎不受水汽的影响，因此兼具有优异的水蒸气、氧气、二氧化碳阻隔性。芳香族PA更适合用于制备一次性生物工艺袋膜材，使制得的一次性生物工艺袋具备更高强度和阻隔性，具备更好的耐水性、抗弯折性能、抗穿刺性能。
在一些方式中，本发明也可采用PA/EVOH两层复合膜作为一次性生物工艺袋膜材的气体阻隔层，这是因为本发明提供的液体接触层为LLDPE与ULDPE的混合物，具备一定的抗穿刺能力，可以弥补一部分气体阻隔层的功效，可用于制备一些体积较小的生物工艺袋。
一种多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材，优选的，所述防护层为LLDPE与LDPE的混合物。
优选的，LDPE的含量为5～30％。LLDPE能保证防护层具有一定的焊接强度，加入适量的LDPE可以有效提高膜材的透明度，更有利于研究或使用人员观察细胞的生长情况。
优选的，防护层的厚度为50～100μm。防护层一方面用于提供搭接热合的强度，另一方面用于保护其内的阻隔层免受磨损与破坏，因此，其厚度无需太厚。
本发明提供了一种一次性生物工艺袋用膜材，所述的粘合层为乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸共聚物(EAA)、乙烯-甲基丙烯酸共聚物(EMA)中的一种或其中的多种混合物。
优选的，粘合层的厚度为5～20μm，只需要提供各层之间的良好粘合即可。
再一方面，本发明提供了一种如上所述的膜材的制备方法，主要采用多层共挤出流延方法。共挤出流延机组应具有合适数量的螺杆和分配器插块，通过将各层原料分别加入至对应的挤出机中，在机头温度160～220℃的条件下，分别熔融挤出液体接触层LLDPE和ULDPE共混物、粘合层树脂、阻隔层PA/EVOH/PA、粘合层树脂、防护层LDPE与LLDPE共混物，通过T型结构成型模具挤出成型。
共挤出流延薄膜与共挤出吹塑薄膜相比，薄膜透明度好，厚度均匀性好，更适合生产厚度较大的一次性生物工艺袋用膜材。
本发明提供的一次性生物工艺袋用膜材的拉伸强度可达到20MPa，氧气渗透率小于0.1mL/m2·d·atm，水蒸气透过率小于0.5mL/m2·d·atm，膜材整体透明度高，柔韧性好，抗穿刺能力好，结实耐用，适用于直热式或高频焊接实现膜材的搭接或对接焊接。
基于自身的技术条件和优势，这种高分子多层复合膜制造者可以提供不同组成结构设计的膜材。由于生物医用膜材特殊功能性要求和膜材制造环境要求等级高等因素，对膜材的各组成功能层有较严格的限制。尤其的，该种膜材用于细胞培养，特别是超大容量的细胞培养，对其膜材的要求特别严格，对于某些细胞的培养，当膜材经过长时间培养和运输过程中，需要严格控制膜材内与外界的气体交换，如果存在不符规定的气体交换，则会严重影响膜材内的细胞培养的质量和产量。另外，当细胞培养中，也要严格控制这些多层膜材中的有机物质被培养细胞的培养基所溶解，这些有机物大多数对细胞具有毒性的物质。
再者，工艺袋在使用前需要经历γ射线辐照、电子束辐照或环氧乙烷等方式进行灭菌处理，在这一过程中，膜材不能出现物理和化学的性能变化。如果发生化学变化，或者有化学物质的渗出，则会对培养中的培养基造成污染，从而影响细胞培养的质量；在细胞培养一个周期内(比如5天、7天、10天，或者30天内等)，膜材不能有任何影响细胞培养效果的低分子物析出或溶出。此外，对膜材的细胞培养功能性、拉伸强度、气体阻隔性能、热封性能需要进行整体考虑，使膜材更具有实用性。
本发明提供的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材具有以下有益效果：
(1)具备良好的气体阻隔性能、耐水性、强度、抗弯折性能、抗穿刺性能，拉伸强度可达到20MPa，氧气渗透率小于0.1mL/m2·d·atm，水蒸气透过率小于0.5mL/m2·d·atm；
(2)优异的热封性能，通过焊接强度测试发现，热封强度可达40N/15mm以上；
(3)透明度高，达到95％以上；抗穿刺能力强，穿刺力值可达4.5N以上；
(4)具备良好的生物相容性，细胞培养密度高，尤其适合于SF9昆虫细胞等细胞的培养，培养密度高达197*105/ml，具有更好的细胞培养效果；
(5)灭菌处理及细胞培养过程中，析出物或溶出物含量极低；
(6)制备工艺简单、操作简便、效率高，可用于制备一次性生物反应器袋、储液袋、搅拌袋、秤量袋以及投料袋等。
附图说明
图1、实施例1中的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材各层结构示意图
其中：1-防护层；2-粘合层；3-尼龙层；4-乙烯-乙烯醇共聚物层；5-尼龙层；6-粘合层；7-液体接触层。
图2、实施例2中的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材各层结构示意图
其中：8-防护层；9-粘合层；10-尼龙层；11-乙烯-乙烯醇共聚物层；12-粘合层；13-液体接触层。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述，需要指出的是，以下所述实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。
实施例1采用共挤出流延法制备的多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材
本实施例采用共挤出流延法制备厚度为325μm的一次性生物工艺袋用膜材，该膜材的组成结构包括如图1所示，包括防护层1、粘合层2、气体阻隔层3/4/5、粘合层6和液体接触层7。
其中防护层采用LDPE和LLDPE混合物，LDPE占比为30％，LLDPE占比为70％。LDPE采用陶氏的DOW系列，LLDPE采用美国陶氏DOW，该层的厚度为50μm。
其中粘合层2和6采用EVA，EVA采用Celanese公司的EVA，该层的厚度为10μm。
气体阻隔层3和5为芳香族PA，采用美国杜邦相关牌号，该层的厚度为20μm。
气体阻隔层4为EVOH采用可乐丽EVAL树脂，该层的厚度为15μm。
液体接触层7采用LLDPE与ULDPE的混合物，LLDPE占比10％，ULDPE占比90％，LLDPE采用美国陶氏DOW，ULDPE采用美国陶氏公司的Engage 8480K，该层的厚度为200μm。
多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的制备方法如下：
1)将所述各层原料分别加入至对应的挤出机中，防护层对应的螺杆温度设置在180～210℃；粘合层对应的螺杆温度设置在160～200℃；气体阻隔层尼龙对应的螺杆温度设置在200～240℃；气体阻隔层EVOH对应的螺杆温度设置在190～220℃；液体接触层对应的螺杆温度设置在180～200℃；模头温度设置为220℃。
2)熔融后的各层原料，通过T型结构成型模具挤出，熔体呈片状流延至平稳旋转的冷却辊筒表面上，膜片在冷却辊筒上经冷却降温定型，再经牵引、切边后收卷，得到一次性生物工艺袋用膜材。
膜材的厚度由在线测厚装置精确控制，各层厚度由螺杆转速调节控制。
考察制得的多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、焊接强度、耐穿刺、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。
其中，一种多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的氧气和水蒸气渗透率采用压差法进行测试，将样品裁至直径不小于100mm的圆片，依据GB/T-1038标准于室温下进行测试，测试膜材的氧气和水蒸气渗透率。每组试样为3个，求取平均值。
一种多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的拉伸强度及焊接强度采用Instron万能试验机进行测试，将样品分别裁成哑铃状样条和制备成相应的焊接样条，以200mm/min的速率进行测试，每个样品至少测试5个样条，并求取平均值。
一种多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的透明度采用雾度计法，依据GB/T-2410-2008进行测试，每组测试3个样品，并求取平均值。
依据YBB 00322004-2015对制得的一次性生物工艺袋用膜材进行耐穿刺性能测试，在200mm/min±20mm/min的速度进行穿刺。记录穿刺样品所施加的最大力值，每次测试10个样品，并求取平均值。
多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的生物相容性通过统计细胞密度进行表征，将制备好的膜材通过直热式搭接形式进行焊接后，制备成一定规格的一次性生物培养袋，并经过γ射线辐照灭菌。培养细胞分别使用人胚肾细胞293(以下简称293细胞)和SF9昆虫细胞，初始浓度为1×105/ml。一次性生物培养袋装在生物反应器内，293细胞和SF9昆虫细胞在一次性生物工艺袋中培养5天，培养条件为37℃，搅拌速度为200rpm，培养结束后检测细胞密度。
制得的多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的物理性能及细胞密度结果如表1所示。
表1、共挤出流延法制备的膜材的物理性能及细胞培养密度结果
Figure BDA0003170058180000071
实施例2采用共挤出流延法制备的多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材
本实施例采用共挤出流延法制备厚度为305μm的一次性生物工艺袋用膜材，该膜材的组成结构包括如图2所示，包括防护层8、粘合层9、气体阻隔层10/11、粘合层12和液体接触层13。
其中防护层8采用LDPE和LLDPE混合物，LDPE占比为30％，LLDPE占比为70％。LDPE采用陶氏的Dow系列，LLDPE采用美国陶氏DOW，该层的厚度为50μm。
其中粘合层9和12采用EVA，EVA采用Celanese公司的EVA，该层的厚度为10μm。
气体阻隔层10为芳香族PA，采用美国杜邦相关牌号，该层的厚度为20μm。
气体阻隔层11为EVOH采用可乐丽EVAL树脂，该层的厚度为15μm。
液体接触层13采用LLDPE与ULDPE的混合物，LLDPE占比10％，ULDPE占比90％，LLDPE采用美国陶氏DOW，ULDPE采用美国陶氏公司的Engage 8480K，该层的厚度为200μm。
多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的制备方法如下：
1)将所述各层原料分别加入至对应的挤出机中，防护层对应的螺杆温度设置在180～210℃；粘合层对应的螺杆温度设置在160～200℃；气体阻隔层尼龙对应的螺杆温度设置在200～240℃；气体阻隔层EVOH对应的螺杆温度设置在190～220℃；液体接触层对应的螺杆温度设置在180～200℃；模头温度设置为220℃。
2)熔融后的各层原料，通过T型结构成型模具挤出，熔体呈片状流延至平稳旋转的冷却辊筒表面上，膜片在冷却辊筒上经冷却降温定型，再经牵引、切边后收卷，一次性生物工艺袋用膜材。
膜材的厚度由在线测厚装置精确控制，各层厚度由螺杆转速调节控制。
考察制得的多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、焊接强度、耐穿刺、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。检测方法如实施例1所示。培养细胞分别使用293细胞和SF9昆虫细胞，初始浓度为1×105/ml。一次性生物培养袋装在生物反应器内，293细胞和SF9昆虫细胞在一次性生物工艺袋中培养5天，培养条件为37℃，搅拌速度为200rpm，培养结束后检测细胞密度。
制得的多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的物理性能及细胞密度结果如表2所示。
表2、共挤出流延法制备的膜材的物理性能及细胞培养密度结果
Figure BDA0003170058180000081
实施例3不同液体接触层对一次性生物工艺袋性能的影响
本实施例按照实施例1的方法制备一次性生物工艺袋膜材，即以PA/EVOH/PA作为气体阻隔层，LDPE：LLDPE为3:7的混合物制备防护层，按照实施例1提供的方法制备一次性生物工艺袋用膜材，并分别采用如表3所示的液体接触层，其中的厚度为液体接触层的厚度，考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的小分子物质溶出、氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、抗穿刺性能、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。
LDPE和LLDPE均采用美国陶氏DOW；ULDPE采用陶氏化学的Engage 8480K系列的ULDPE。
其中，氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例1所示，培养细胞分别使用SF9昆虫细胞和人胚肾细胞293(以下简称293细胞)，初始浓度为1×105/ml；小分子物质溶出通过气相色谱/液相色谱-质谱联用的方法检测；考察结果如表3所示。
表3、不同液体接触层对一次性生物工艺袋性能的影响
Figure BDA0003170058180000091
由表3可见，采用不同类型的聚乙烯作为液体接触层及不同厚度的液体接触层，对一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度、热封焊接性能和细胞培养效果都存在一定的影响。
对比表3中的序号1-4可以看出，相比于单独采用LDPE、或LLDPE作为液体接触层时，采用ULDPE与LLDPE的混合物作为液体接触层制备的一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度都较合适，而且对SF9昆虫细胞的培养效果明显更好，证明采用ULDPE与LLDPE的混合物作为液体接触层能明显提升细胞相容性；细胞培养效果与单独使用ULDPE作为液体接触层时的效果差别虽不明显，但抗穿刺能力更优于ULDPE。
对比表3中的序号4-8可见，采用ULDPE和LLDPE混合物作为液体接触层时，ULDPE和LLDPE的不同配比，对抗穿刺能力和细胞培养效果都有一定的影响。优选的ULDPE与LLDPE的配比为2:8，此时抗穿刺能力和细胞培养效果都较好。
对比表3中的序号8-13可见，采用ULDPE和LLDPE混合物作为液体接触层时，不同的液体接触层厚度对焊接强度会有明显的影响，当液体接触层厚度小于50μm时，焊接强度明显下降，也会影响细胞培养效果，厚度大于250μm时，培养效果明显下降，因此液体接触层优选的厚度为50～250μm。
实施例4不同阻隔层结构的一次性生物工艺袋用膜材
本实施例采用实施例1提供的方法制备总厚度为325μm的一次性生物工艺袋用膜材，结构为防护层/粘合层/阻隔层1/阻隔层2/阻隔层3/粘合层/液体接触层，并分别采用如表4所示的不同的气体阻隔层，其中PA指芳香族PA，厚度为气体阻隔层的厚度。
EVOH采用可乐丽EVAL系列，PA采用美国杜邦相关牌号的芳香族PA。
制得的膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、焊接强度、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例1所示，培养细胞使用SF9昆虫细胞，考察结果如表4所示。
表4、不同阻隔层结构对一次性生物工艺袋性能的影响
Figure BDA0003170058180000101
由表4可见，当防护层、粘合层、液体接触层及厚度都一样时，采用不同的气体阻隔结构对一次性生物工艺袋膜材的拉伸强度、氧气渗透率、水蒸气透过量、透明度和细胞培养密度都存在较大的区别。相比不同种类的PA，芳香族PA的强度和气体阻隔性能明显更优，生物相容性也较好，因此优先选用芳香族PA制备一次性生物工艺袋；相比单独采用EVOH或单独采用芳香族PA作为气体阻隔层时，PA和EVOH组合可以明显提升强度、气体阻隔性能和细胞培养功能，PA/EVOH或EVOH/PA结构获得的生物袋膜的各性能差别不大；采用PA/EVOH/PA，则可进一步提升一次性生物工艺袋膜材的性能；同样为三层复合膜气体阻隔层形式的EVOH/PA/EVOH，其强度、气体阻隔性能和细胞培养功能则远不如PA/EVOH/PA的组合，这主要是因为EVOH的耐水性差导致，因此将其作为外层阻隔层时，如遇水，阻隔性能会发生急剧下降，导致一次性生物工艺袋膜材的拉伸强度、氧气渗透率、水蒸气透过量、透明度和细胞培养密度都出现下降；最优选为PA/EVOH/PA的三层复合膜气体阻隔层，可使拉伸强度、气体阻隔性能和细胞培养功能都达到最佳。
实施例5气体阻隔层的不同厚度对一次性生物工艺袋性能的影响
本实施例采用实施例4的序号为8的气体阻隔层制备的一次性生物工艺袋用膜材，即以PA/EVOH/PA作为气体阻隔层，按照实施例1提供的方法制备一次性生物工艺袋用膜材，并分别采用如表5所示的不同厚度的气体阻隔层，其中的厚度为气体阻隔层的厚度，考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、抗穿刺性能、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。
LDPE和LLDPE采用美国陶氏DOW；EVA采用Celanese公司的EVA；PA采用美国杜邦相关牌号的芳香族PA。
其中，氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、抗穿刺性能、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例1所示，培养细胞使用SF9昆虫细胞，考察结果如表5所示。
表5、不同气体阻隔层厚度对一次性生物工艺袋性能的影响
Figure BDA0003170058180000111
由表3可见，气体阻隔层的不同厚度，对制备的一次性生物工艺袋膜材的性能存在较大影响，选用合适的厚度，可进一步提升一次性生物工艺袋膜材的强度、气体阻隔性能和细胞培养功能，研究证明，采用气体阻隔层的厚度为30～80μm，其中中间的气体阻隔层厚度为10～20μm，两侧的气体阻隔层厚度为10～30μm时，制备的一次性生物工艺袋膜材的强度、气体阻隔性能和细胞培养功能明显提高，气体阻隔层PA/EVOH/PA的最佳厚度选择为30/20/30μm。
实施例6不同防护层对一次性生物工艺袋性能的影响
本实施例按照实施例1提供的方法制备一次性生物工艺袋用膜材，并分别采用如表6所示的不同防护层，其中的厚度为防护层的厚度，考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、抗穿刺性能、透明度、热封焊接性能和细胞培养效果(生物相容性)。
LDPE和LLDPE采用美国陶氏DOW。
其中，氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、抗穿刺性能、焊接强度、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例1所示，培养细胞分别使用SF9昆虫细胞和人胚肾细胞293(以下简称293细胞)，初始浓度为1×105/ml；小分子物质溶出通过气相色谱/液相色谱-质谱联用的方法检测；考察结果如表6所示。
表6、不同防护层对一次性生物工艺袋性能的影响
Figure BDA0003170058180000121
Figure BDA0003170058180000131
由表6可见，采用不同的防护层及不同厚度的防护层，对一次性生物工艺袋用膜材的拉伸强度、透明度、热封焊接性能和细胞培养效果都存在一定的影响，尤其是对透明度和热封焊接性能，并且由于焊接性能不佳也影响了细胞培养效果。
对比表6中的序号1和2可以看出，采用LDPE作为防护层时，制备的一次性生物工艺袋用膜材的透明度最高，但是拉伸强度和热封焊接性能比较差；采用LLDPE作为防护层时，虽然透明度不及LDPE作为防护层的生物工艺袋，但是拉伸强度、焊接强度和细胞培养效果均远高于以LDPE为防护层的生物工艺袋膜。由此可见，LLDPE比LDPE更适合作为生物工艺袋膜材的外层防护层。
对比表6中的序号3-7可以看出，采用LDPE、LLDPE、或是LDPE和LLDPE的混合物作为防护层时，LDPE和LLDPE的混合物可明显提高一次性生物工艺袋膜材的透明度，同时热封焊接性能也非常好，强度、氧气、水蒸气渗透率和细胞培养效果都能符合一次性生物工艺袋膜材的制备需求。其中，LDPE和LLDPE的混合物的不同比例关系会明显影响制备的一次性生物工艺袋膜材的透明度，优选LDPE和LLDPE的混合物的比例关系为1：9～3:7。
对比表6中的序号4和10以及3、8、9可见，防护层的不同厚度，会明显影响制备的一次性生物工艺袋膜材的热封焊接性能，从而也会对细胞培养效果产生影响，防护层的优选厚度为50～150μm。
实施例7采用不同粘合层对一次性生物工艺袋性能的影响
本实施例按照实施例1提供的方法制备一次性生物工艺袋用膜材，并分别采用如表7所示的不同粘合层，其中的厚度为粘合层的厚度，考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、焊接强度、抗穿刺性能、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。
EVA采用Celanese公司的EVA；EAA和EMA分别采用美国杜邦公司和陶氏化学的相关牌号产品。
其中，氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、焊接强度、抗穿刺性能、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例1所示；培养细胞使用SF9昆虫细胞，考察结果如表7所示，因粘合层包含2和6两层，因此采用粘合层2/阻隔层/粘合层6来表示，厚度为两层分别的厚度。
表7、不同粘合层对一次性生物工艺袋性能的影响
Figure BDA0003170058180000141
由表7可见，采用不同的粘合层及不同厚度的粘合层，对一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度、热封焊接性能和细胞培养效果都存在一定的影响。
对比表7中的序号1-5可以看出，采用EVA、EMA、EAA作为粘合层时，制备的一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度、穿刺最大力，细胞培养效果都较合适。
对比表7中的序号1、6、7、8、9可见，粘合层的不同厚度，会明显影响制备的一次性生物工艺袋用膜材的细胞培养效果，过厚或过薄都会使细胞培养密度降低，粘合层的优选厚度为5～20μm；采用EVA制备粘合层时，粘合层的优选厚度为10μm。
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。

Claims (10)

1.一种一次性生物工艺袋膜材，其特征在于，由外到内依次为防护层/粘合层/气体阻隔层/粘合层/液体接触层，所述液体接触层为线性低密度聚乙烯和超低密度聚乙烯的混合物。
2.如权利要求1所述的膜材，其特征在于，所述线性低密度聚乙烯和超低密度聚乙烯的混合物中，线性低密度聚乙烯占比为10～100％。
3.如权利要求1所述的膜材，其特征在于，所述气体阻隔层为尼龙层/乙烯-乙烯醇共聚物层/尼龙层，或尼龙层/乙烯-乙烯醇共聚物层。
4.如权利要求3所述的膜材，其特征在于，所述气体阻隔层厚度为30～80μm；其中选用尼龙层/乙烯-乙烯醇共聚物层两层复合结构时，尼龙层的厚度为20～70μm，乙烯-乙烯醇共聚物层的厚度为10～60μm；若选用尼龙层/乙烯-乙烯醇共聚物层/尼龙层三层结构时，尼龙的厚度为10～30μm，乙烯-乙烯醇共聚物层的厚度为10～20μm。
5.如权利要求4所述的膜材，其特征在于，所述尼龙为芳香族尼龙。
6.如权利要求1所述的膜材，其特征在于，所述防护层为线性低密度聚乙烯和低密度聚乙烯的混合物，按质量分数计，所述线性低密度聚乙烯占比为5～30％。
7.如权利要求1所述的膜材，其特征在于，所述的液体接触层的厚度为50～250μm，防护层的厚度为50～100μm。
8.如权利要求1所述的膜材，其特征在于，所述的粘合层为乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-甲基丙烯酸共聚物中的一种或其中的多种混合物。
9.如权利要求8所述的膜材，其特征在于，所述的粘合层厚度为5～20μm。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的膜材的制备方法，其特征在于，采用多层共挤出流延法制备，具体步骤为：1)各层原料分别加入至对应的挤出机中；2)在机头温度160～220℃条件下，经熔融、共挤出流延制得。
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